Клиническая биохимия / Кленова Н.А. Биохимия патологических состояний

являются сиаловые кислоты, что обусловливает молекулярное разнообразие их форм.

При эндотелиально-лейкоцитарном взаимодействии отдельные молекулярные системы действуют комплексно, в определенной комбинационной последовательности. Коэкспрессия ФАТ и Р-селектина необходима для начального этапа адгезии нейтрофилов к стимулированному гистамином или тромбином эндотелию. Такая коэкспрессия обеспечивает специфичность данного взаимодействия, так как тромбоциты, например, имеют рецепторы для ФАТ, но не имеют их для Р-селектинов. Участие β2-интегринов повышает плотность адгезии, что очень важно, поскольку экспрессия Р-селектина осуществляется транзиторно. Комбинация молекулярных систем взаимодействия используется и для других гранулоцитов: эозинофилов и базофилов. Эозинофилы связываются с рецептором, относящимся к иммуноглобулинам (VCAM-1), который присутствует только на цитокинактивированном эпителии с помощью β1-интегрина (VLA-4), которого нет на нейтрофилах. Юстакринная роль ФАТ, вероятно, не ограничивается только начальными этапами адгезии. Поляризация нейтрофилов, стимулированных ФАТ, усиление функциональной активности β2-интегринов и повышенная чувствительность к действию хемотаксических факторов могут играть важную роль в процессе клеточной миграции

[Gasic A.C. et al.,1991, цит. 18].

Воспаление является очень динамичным процессом. Уже спустя 4 часа в воспалительном инфильтрате и сосудистом русле начинаются изменения: уменьшается число нейтрофилов и возрастает число мононуклеарных лейкоцитов. Изменения коррелируют со сменой адгезивных молекул, экспрессируемых эндотелиальными клетками. Если в начале воспаления экспрессируются адгезивные молекулы, участвующие во взаимодействии активного эпителия с нейтрофилами, то через 6-8 часов появляются рецепторы и адгезивные молекулы, относящиеся к суперсемейству иммуноглобулинов (ICAM-1; ICAM-2: VCAM). Это сопровождается взаимодействием с эпителием Т-лимфоцитов, мигрирующих в очаг воспаления. Они появляются в ответ на действие ИЛ-8 (как и нейтрофилы). Моноциты появляются в очаге воспаления еще позднее, так как не чувствительны к действию ИЛ-8, но реагируют на моноцитарный хемотаксический белок (МСР-1). ИЛ-1 и ФНОα стимулируют эндотелиальные клетки к синтезу данного белка. Активированные моноциты экспрессируют на поверхности β1-интегриновые молекулы, связывающиеся с иммуноглобулиновыми рецепторами. Кроме интерлейкинов и фактора некроза опухоли в очаге воспаления выделяется интерферон γ (ИФНγ), он усиливает экспрессию ICAM-1, особенно в поздние сроки воспаления (24-72 часа).

В процессе миграции, как и в процессе адгезии, также наблюдается взаимодействие лейкоцитов с эндотелием. Цитокины: ИЛ-1; ФНОα, ИФНγ; трансформирующий фактор роста β (ТФРβ) изменяют протеазно-

181

антипротеазный баланс в сторону увеличения активности протеаз, что приводит к повреждению белков базальной мембраны в очаге воспаления.

Межклеточные взаимодействия в процессах репарации

За повреждением экстрацеллюларного матрикса в ходе развития воспалительного процесса следует стадия репарации (восстановления). Данная стадия имеет некоторые особенности в различных тканях, но в общих чертах сходна с репарацией соединительнотканного экстрацеллюларного матрикса. Центральную роль в процессах репарации играют мононуклеарные клетки, поскольку они продуцируют медиаторы, вызывающие пролиферацию фибробластов и усиление ими продукции компонентов экстрацеллюларного матрикса (ЭЦМ). В зоне репарации также наблюдается скопление тромбоцитов, которые служат источником ТФРβ – ведущего цитокина репарации. Дегрануляция тромбоцитов и высвобождение ТФРβ сопровождаются развитием сложного процесса, включающего усиление хемотаксиса нейтрофилов, моноцитов и фибробластов, индукцию ангиогенеза, контроль продукции других цитокинов и различных медиаторов воспа-

ления [Wahl S. M. Et al., 1987; Barnard J.A., et al., 1990, цит.18]. Важная роль в процессах репарации принадлежит также Т-лимфоцитам, причем увеличение числа Т-клеток приводит к сдвигу соотношения супрессоры/хелперы в сторону Т-хелперов. Моноциты, активированные цитокинами Т-хелперов, выделяют фибриногенные цитокины, усиливающие пролиферацию фибробластов и синтез коллагенов.

Показано, что на пролиферацию фибробластов непосредственно оказывают влияние тромбоцитарный фактор роста (ТцФР) и ТФРβ, опосредованно, через стимуляцию продукции вторичных цитокинов и метаболитов арахидоновой кислоты, – ИЛ-1α и ИЛ-1β. ФНОα может вызывать как стимулирующий, так и ингибирующий эффект: низкие его концентрации активируют пролиферацию фибробластов, высокие – блокируют рост клеток

[Thorton S.C. et al., 1990, цит.18].

Для индукции синтеза элементов ЭЦМ, и, в частности коллагенов, в большей степени, чем межклеточные взаимодействия, необходимы медиаторы, выделяемые эффекторными клетками: макрофагами, тромбоцитами, лимфоцитами. ТФРβ является наиболее изученным фиброгенным агентом, стимулирующим экспрессию генов и синтез белков внеклеточно-

го матрикса [Sporn M.D., Roberts A.B., 1990, цит. 18]. Сообщения некото-

рых авторов свидетельствуют об усиливающем действии ФНОα на синтез коллагена, других – о противоположном действии.

Индукция ТФРβ синтеза компонентов внеклеточного матрикса приводит к появлению в зоне повреждения значительных количеств фибронектина и протеогликанов. В процессе иммунологического или механического повреждения в результате дегрануляции тромбоцитов и моноцитов/макрофагов происходит местное выделение ТФРβ и ТцФР. Тромбоци-

182

тарный фактор роста вызывает усиление экспрессии гена ТФРβ в клеткахмишенях и влияет на продукцию ими других цитокинов, таких как ИЛ-1, ФНОα, фактор роста фибробластов (ФРФ) и эпидермальный фактор роста (ЭФР). ТФРβ является мощным хемоаттрактантом для моноцитов/макрофагов. Инфильтрация зоны повреждения этими клетками приводит к дополнительной продукции ТФРβ и выраженному накоплению элементов внеклеточного матрикса. Одновременно ТФРβ блокирует процесс деградации ЭЦМ путем снижения синтеза протеолитических ферментов и увеличения уровня ингибиторов протеаз. ТФРβ усиливает также плотность интегринов и изменяет их качественное соотношение на поверхности клеток в сторону усиления адгезии к ЭЦМ [Ignotz R.A., Messague J., 1987, цит.18]. Все вышеперечисленные процессы способствуют репарации поврежденной ткани. Однако существует опасность чрезмерной активации продукции ЭЦМ и перерастания адаптивной реакции в патологическую, приводя к развитию фиброза или рубца. Спустя определенный период времени экспрессия гена ТФРβ в клетках зоны повреждения исчезает, уменьшается производство компонентов внеклеточного матрикса, и начинается процесс их деградации.

В обеспечении процесса репаративной регенерации важная роль принадлежит плазминоген/плазминовой системе, поддерживающей нормальную деградацию ЭЦМ. Разрушение ЭЦМ является двухэтапным процессом и начинается с ферментативного или химического повреждения (например, радикалами кислорода) с последующим эндоцитозом компонентов

иперевариванием их лизосомными протеазами, такими как катепсины. Серино- и металлопротеиназы играют важную роль на первом этапе, поскольку они активны при нейтральном значении рН и вовлекаются в плазминоген/плазминовый каскад. Металлопротеиназы (коллагеназы, желатиназы, стромолизин) способны катаболизировать все основные компоненты ЭЦМ и выполняют ведущую роль в его ремоделировании в норме и при заживлении ран.

Существуют многочисленные механизмы, контролирующие активность металлопротеиназ и действующие на различных уровнях, включая синтез и секрецию, активацию во внеклеточном пространстве вблизи субстрата, ингибирование комплексом активированных ферментов с естественными ингибиторами. Синтез и секреция проформ металлопротеиназ

иих ингибиторов регулируются некоторыми факторами роста, гормонами. Наиболее сильными индукторами служат ИЛ-1β и ФНОα.

Второй путь, контролирующий разрушение ЭЦМ металлопротеазами, определяется степенью превращения проферментов в их активные формы, которое осуществляется с помощью ограниченного протеолиза. Для коллагеназы этот процесс наиболее изучен: профермент с М. 52 кДа превращается в активную форму с М. 42 кДа. Активация приводит к конформационным изменениям, затрагивающим вовлечение цинка в интрамолекуляр-

183

ный протеолитический процесс. Естественными ингибиторами металлопротеиназ являются α2-макроглобулин и комплекс тканевых ингибиторных белков (TIMP)(третий путь регуляции) [18].

Канцерогенез. Межклеточные взаимодействия при опухолевом росте

R.A.Willis [1967] определяет опухоль как «патологическую массу ткани с чрезмерным, некординированным ростом, который сохраняется даже после прекращения действия факторов, его вызывающих». J.A.Ewing, H.C. Pilot [1986] дают определение злокачественного роста как «наследственно поврежденного автономного роста тканей». По мнению А.И.Струкова и В.В.Серова [1985], это «патологический процесс, характеризующийся безудержным размножением клеток, не подчиняющихся регуляторным влияниям организма» [цит.18].

Автономный, или бесконтрольный, рост – первое из основных свойств опухолей. Но автономность опухоли не следует понимать как полную ее независимость от окружающей среды, от организма-опухоленосителя. Опухолевые клетки должны получать питательные соединения и кислород для осуществления роста, пролиферации и инвазии. Если кровоснабжение опухоли ухудшается, в ней возникают зоны некроза, что сопровождается распадом тканей. Кроме того, опухолевые клетки все время испытывают влияние нормальных клеток, элементов ЭЦМ, иммунной системы, различных цитокинов. Сами опухолевые клетки тоже постоянно продуцируют различные метаболиты, токсические вещества, онкобелки, факторы роста, гормоны, воздействующие на организм, носитель опухоли.

В основе автономности опухолевых клеток лежит нарушение межклеточных взаимодействий за счет ауто-, пара- и эндокринных воздействий онкобелков и цитокинов (факторов роста, некроза опухоли, интерферонов). Одна из главных причин нарушений межклеточных взаимодействий при опухолевом росте – это геномные и/или эпигеномные перестройки в опухолевой клетке, ведущие к изменениям структуры и функции данной клетки. Характер нарушений межклеточных взаимодействий в опухоли постоянно меняется в ходе опухолевой прогрессии. При этом автономность опухоли достигает максимума на стадии метастазирования.

Ключевым вариантом повреждения генома клетки при ее злокачественной трансформации являются активация протоонкогенов и превращения их в активные клеточные онкогены. Активация протоонкогенов может осуществляться под действием различных канцерогенных факторов: вирусных, химических, физических и физико-химических.

Известны четыре основных механизма активации протоонкогенов[18]:

1.Активация при участии ретровирусов и реже ДНК-содержащих вирусов (паповавирусы). Вирусы интегрируют свои гены в ДНК клетки-хозяина и модулируют активность близлежащих протоонкогенов хозяина.

184

2.Транслокация участков хромосом, несущих протоонкогены. Это может приводить к контакту протоонкогенов с сильными модуляторами генной экспрессии.

3.Амплификация генов. Умножение копий протоонкогенов приведет к увеличению вероятности их активации в онкогены.

4.Точечные мутации. Они могут сопровождаться активацией прото-

онкогенов.

После активации онкогенов усиливается или начинается синтез белков, которые получили название онкобелков. Все известные онкобелки участвуют в передаче митогенных сигналов клеток с той лишь разницей, что могут действовать на различных этапах передачи ростового сигнала.

По функциональной активности и сходству с элементами митотической цепи сигналов все онкобелки можно подразделить на: (1) онкобелки – гомологи факторов роста (c-sis; int-r; k-fgt; c-erbB; c-neu); (2) онкобелки – гомологи рецепторов для факторов роста (семейство ras); (3) онкобелки, связанные с работой рецепторов – аналоги G-белков (src; fps; fes; abl; met); (4) онкобелки, передающие ростовые сигналы на ДНК (семейства fos; jun; myc).

Онкобелки способны стимулировать пролиферацию опухолевых клеток, включаясь в митотический цикл. Переход G0 в G1 контролирует “немедленно реагирующие” онкогены – семейства fos, jun. С-myc также действует на этот переход, но позже, а с-ras – на переход G1 в S и требует дополнительного действия факторов роста или активации генов двух первых семейств. Переход же G2 в М контролируется фактором промоции митоза (ФПМ), который представлен несколькими белками, не являющимися онкобелками. Однако один из белков ФПМ – Са2+-зависимая протеинкиназа (eds 2), активируется через фосфорилирование с участием онкобелка c-src.

Входе опухолевого роста происходят различные изменения в системе: фактор роста – чувствительная опухолевая клетка. Нередко в опухолях регистрируется усиление продукции факторов роста и одновременно синтез соответствующих рецепторов, что приводит к стимуляции роста опухоли по аутокринному механизму. Продукция факторов роста опухолевыми клетками может вызвать также активацию протоонкогенов и пролиферацию неопухолевых близлежащих клеток по паракринному пути.

Вклетках имеются гены – супрессоры деления клеток (антионкогены). Это прежде всего ген, кодирующий белок (фосфопротеин) р53. При мутации гена р53 или химической модификации белка р53, его связывания

вклетке – происходит стимуляция клеточного роста. В клетках также обнаруживаются белки, имеющие высокую степень гомологии с р53 – р63 и р73, которые в отличии от р53 экспрессируются лишь в избранных тканях и в определенные периоды развития [17]. Другим антионкогеном является ген Rb-1, одним из его продуктов – белок р105 Rb, который формирует комплекс с Т-антигеном онкогенного вируса SV-40 и с онкобелком EIA. Следовательно, не только потеря антионкогена, но и его супрессия приво-

185

дят к трансформации клеток. Инактивация р105 Rb происходит под действием многих ДНК-содержащих вирусов: аденовирусов; вирусов полиомы и папилломы, SV-40.

Химические канцерогены в основном вызывают точечные мутации

испособствуют активации промоторов, что приводит к превращению протоонкогенов в активные онкогены. В качестве классических канцерогенов можно назвать N-ацетиламинофлюорен, нитрохинолин-1-оксид, полициклические углеводороды типа 3,4-бензапирена, винилхлорид. К проканцерогенам, превращающимся уже в организме в канцерогены, относятся диметилсульфат, β-пропиолактон, метилметансульфонат, азотистый иприт, диалкилнитрозамин, циказин, этионит, уретан и четыреххлористый углерод.

Активация химических проканцерогенов может протекать двумя путями [8]. Первый тип реакций – окислительные реакции, катализируемые монооксидазами (гидроксилазами). Ферменты локализованы в ЭПР гепатоцитов, в результате катализируемых реакций гидроксилирования возникают гидрооксидериваты и эпоксиды, которые под действием эпоксигидроксилаз превращаются в еще более опасные диолэпоксиды. Второй тип реакций осуществляют ферменты, катализирующие реакции превращения нерастворимых проканцерогенов в растворимые формы, что увеличивает их канцерогенную активность.

Канцерогены реагируют со структурами молекул ДНК, образуя с пиримидиновыми и пуриновыми основаниями ковалентные связи: алкилирующие – с N-7 и О-6 атомами остатков гуанина, с N-1, N-3, N-7 атомами остатков аденина и N-7 группой цитозина. Ароматические ариламины

иариламиды чаще связываются с С-8 атомами гуаниновых остатков. Полициклические углеводы могут внедряться в пространства между основаниями в молекулах ДНК или взаимодействовать с теми структурами ДНК, которые не принадлежат азотистым основаниям. Не исключена возможность реакции между канцерогенами и регуляторными белками или информационной РНК [8].

Процесс химической трансформации достаточно продолжителен, латентный период составляет до 50 дней. Это свидетельствует о том, что трансформация не возникает за счет одноразового воздействия на структуру ДНК. В пользу последнего утверждения следует рассматривать и способность клеток к восстановлению поврежденной ДНК.

Среди физических факторов, воздействие которых приводит к злокачественному перерождению клеток, наибольшее значение имеют ультрафиолетовое, рентгеновское и гамма-излучение, инородные тела, гипертермия. Первичной причиной трансформации при действии ультрафиолетового излучения и ионизирующей радиации является их мутагенное воздействие. Трансформация так же, как и в случае химического мутагенеза, происходит только при большом количестве результативных повреждающих

186

действий, направленных на одни и те же клетки, и характеризуется следующими закономерностями:

-появление опухоли зависит от вида и дозы облучения;

-длительная экспозиция малых доз опаснее, чем кратковременное воздействие больших доз или повторное прерывистое действие;

-опухоли преимущественно появляются в тканях, непосредственно подверженных облучению;

-радиация вызывает опухоли там, где под ее воздействием произошла гибель клеток или их повреждение.

Действие инородных тел (протеазы различного типа, внутриматочные контрацептивные средства и т.п.) сопровождается с небольшой частотой возникновением опухолей по типу саркомы. Инородные тела, контактирующие с тканями более 4-8 недель, окружаются соединительнотканными капсулами, основной компонент которых – коллаген. В капсуле присутствуют фибробласты, фиброциты, макрофаги и другие клетки. Среди них – перициты, клетки, способные превращаться в различные мезенхимные клетки. Ультраструктура этих клеток сходна с таковой в клетках саркомы, которые возникают из них.

Многообразие причин, приводящих к развитию опухолей, является одним из основных препятствий на пути создания эффективных методов лечения онкологических заболеваний. На молекулярном уровне это многообразие наблюдается даже среди опухолей, относящихся к одному и тому же гистологическому типу [A.A. Abott, 2002, цит.2]. Единственным изменением, общим для подавляющего большинства злокачественных новообразований, является активация фермента теломеразы [N.W. Kim et all., 1994, цит.2]. Стимуляция неконтролируемого деления за счет активации онкогенов непосредственно связана с фактором репликации Е2F. Действие Е2F контролируется белком Rb. Этот белок существует в двух формах: фосфорилированной и нефосфорилированной. В нефосфорилированной форме он способен связываться с Е2F и блокировать его активность. В свою очередь Rb находится под контролем циклинзависимых киназ (Cdk). Ингибиторами данных киназ являются белки INK4, Kip 1, WAF1. Онкобелок из семейства myc препятствует действию ингибиторов циклинзависимых киназ и способен активировать ген Е2F [U.Krug et all., 2002; D.Levens, 2002; R.A. Steinman, 2002, цит.2]. Ионизирующая радиация или химические канцерогены активируют белок р53, который при посредстве WAF1 задерживает инициацию репликации до тех пор, пока ферменты репарации не завершат удаление повреждений в ДНК. Препятствуя мутагенезу вообще, р53 уменьшает риск возникновения и таких мутаций, которые способствуют превращению нормальной клетки в раковую [D.Sidransky, 1996, цит.2]. Отсутствие функционирующего р53 наблюдается приблизительно в 50% случаев рака у человека. Естественной защитой организма от опухолевых клеток являются их распознавание и уничтоже-

187

ние с помощью апоптоза. Однако известно, что трансформированные клетки приобретают значительную устойчивость к апоптозной гибели,

вчастности, за счет высокого уровня экспрессии белка bcl-2, останавливающего апоптоз, или из-за утраты функциональной активности р53.

Известно, что в процессе репликации отстающая цепь ДНК первоначально образуется из дискретных отрезков (фрагментов Оказаки), каждый из которых является продуктом РНК-праймера. На следующем этапе синтеза запаздывающей цепи РНК-праймеры удаляются рибонуклеазой и пустующее пространство заполняется ДНК. ДНК-полимераза сама нуждается

впраймере, роль которого выполняет 3΄-конец соседнего фрагмента Оказаки. Рибонуклеаза разрушает также праймеры, находящиеся на краю хромосомы. Однако данные РНК-праймеры не могут быть замещены на ДНК по причине отсутствия фрагмента Оказаки – праймера для ДНКполимеразы. В результате на месте крайних РНК-праймеров остается пустота. Таким образом, каждый акт репликации сопровождается невосполнимой потерей небольшого участка на конце хромосомы. Это явление получило название «проблемы концевой недорепликации», оно приводит к прогрессирующему укорачиванию хромосом в ряду клеточных делений [А.М. Оловников,1971; J.Marx, 2002, цит.2]. Укорачивание хромосом влечет в конечном итоге гибель клетки. На концах хромосом человека находится многократно повторяющаяся последовательность 5΄-TTAGGG, эта область называется теломерой. С каждым клеточным делением теломера укорачивается на 50-200 нуклеотидов [J.W.Shay et all., 2001, цит.2]. Наличие теломеры позволяет клеткам пройти определенное количество делений без потери жизненно важных участков. Способность к неограниченному росту опухолевых клеток определяется наличием фермента теломеразы, препятствующей укорочению хромосомы. Теломераза удлиняет 3΄-конец хромосомы, добавляя к нему звенья TTAGGG. Вторая нить достраивается обычным образом с участием праймазы, ДНК-полимеразы и ДНК-лигазы. За редкими исключениями, здоровые соматические клетки человека не имеют теломеразной активности. Большинство опухолей (~90%) имеют активную теломеразу [N.W. Kim et all., 1994; J.Marx, 2002, цит.2]. Теломе-

раза выделяется из тканей в виде рибонуклеопротеида, состоящего из трех субъединиц: РНК (hTER), полипептида hTERT и полипептида ТЕР1. hTER содержит участок из 11 нуклеотидов комплементарный одной из цепей теломеры и выполняющий роль РНК-матрицы для удлинения этой цепи. Полипептид hTERT является обратной транскриптазой, синтезирующей цепь ДНК на матрице hTER [A.J. Davis, L.L. Siu, 2000, цит.2]. Белок ТЕР1, воз-

можно, выполняет регуляторную функцию, поскольку активный фермент можно сконструировать без него.

Активность теломеразы, по всей видимости, находится под контролем узловых компонентов системы клеточного деления – циклинзависимых киназ, белков Rb, E2F. Некоторые сигнальные молекулы: онкобелки myc,

188

эстрогены могут непосредственно действовать на промотор гена hTERT, а также опосредованно через действие на р53 или на ген ТЕР1.

Вероятно, существует несколько уровней регуляции активности теломеразы, которые могут быть реализованы в разных условиях и тканях. Однако несомненным является факт, что активация теломеразы составляет ключевой момент трансформации нормальной клетки в злокачественную опухолевую клетку [2].

Таким образом, канцерогенез многоступенчатый процесс накопления в клетке генетических дефектов, обусловливающих ее постоянную митогенную стимуляцию, нечувствительность к антиростовым и проапоптотическим сигналам, неограниченный пролиферативный потенциал, ангиогенез, инвазию и метастазирование [15].

После трансформации и стимуляции пролиферации опухолевых клеток начинается формирование стромы опухоли. Стромообразование в опухоли является результатом взаимодействий опухолевых клеток с клетками соединительной ткани гистогенного и гематогенного происхождения. Образование стромы в опухоли – сложный многостадийный процесс, который включает:

(1)секрецию опухолевыми клетками митогенных цитокинов, онкобелков, металлопротеаз, их активаторов и ингибиторов;

(2)синтез опухолевыми клетками компонентов ЭЦМ стромы;

(3)пролиферацию клеток соединительной ткани;

(4)синтез клетками соединительной ткани ЭЦМ;

(5)взаимодействие опухолевых клеток с клетками соединительной ткани и гематогенными клетками: макрофагами, NK-клетками, Т-лимфоцитами;

(6)взаимодействие опухолевых клеток с ЭЦМ опухолевой стромы. Участие опухолевых клеток в образовании стромы многообразно. Во-

первых, трансформированные клетки секретируют разнообразные факторы роста и онкобелки, способные стимулировать пролиферацию фибробластов, миоцитов, эндотелиальных клеток, а также усиливать синтез и секрецию зрелыми клетками элементов ЭЦМ. Во-вторых, опухолевые клетки сами секретируют в различных количествах компоненты ЭЦМ – коллагены. В-третьих, опухолевые клетки продуцируют вещества, участвующие в разрушении ЭЦМ – металлопротеазы, их активаторы и ингибиторы. Динамическое равновесие между металлопротеазами (коллагеназами I, II и III) и их ингибиторами обусловливает проявление инвазивных свойств опухоли.

Важную роль в стромообразовании, а также в разрушении ЭЦМ играют соединительнотканные и гематогенные клетки. Они продуцируют факторы, стимулирующие образование стромы: факторы роста, ИЛ-1, ФНОα, ТФР, фибронектин и др., а также протеолитические ферменты.

189

Строма влияет на опухолевые клетки через адгезивные молекулы и интегриновые рецепторы, передающие сигнал через цитоскелет в геном клетки.

Ангиогенез и опухоль. Рост солидных опухолей зависит от степени развитости в них сосудистой сети. Фолькман [цит.18] обнаружил, что клетки опухоли выделяют белковый фактор, потенциирующий врастание капилляров в опухолевую ткань. Этот фактор получил название ангиогенный фактор Фолькмана. Затем было обнаружено множество подобных факторов. Ангиогенез в опухоли происходит на фоне измененного ЭЦМ в условиях нарушенных межклеточных и паренхиматозно-стромальных взаимоотношений. Это приводит к развитию неполноценных сосудов преимущественно капиллярного типа, часто имеющих прерывистую базальную мембрану с нарушенной эндотелиальной выстилкой.

Взаимодействие организма-опухоленосителя и опухоли. На опухоле-

вые клетки влияет множество реакций организма-опухоленосителя: противоопухолевое действие иммунной системы, аллогенное торможение роста опухолевых клеток нормальными клетками, кейлонное ингибирование, канцеролизис, индуцированный липопротеидами крови, гормональные воздействия.

Иммунная система является основной в защите организма от опухоли. Защита достигается благодаря прямым межклеточным контактам клеток иммунной системы с опухолевыми клетками, а также она опосредована влиянием растворимых цитокинов и гормонов. Иммунная система может реагировать на возникновение трансформированных клеток в организме, поскольку они могут продуцировать уникальные опухолевые антигены. Противоопухолевой иммунитет реализуется Т-киллерами, NK-клетками (субпопуляция гранулярных больших лимфоцитов) и макрофагами.

Активность противоопухолевых Т-киллеров обусловливается присутствием на мембране опухолевой клетки антигенов I класса главного комплекса белков гистосовместимости (ГКГС). Она регулируется интерлейкинами, Т-супрессорами, Т-хелперами, макрофагами. Т-киллеры способны продуцировать ФНОβ (лимфотоксин), оказывающий прямое цитотоксическое действие на опухолевые клетки. NK-клетки оказывают деструктивное воздействие на опухоль без предварительной сенсибилизации. Для них не нужна экспрессия антигенов I класса ГКГС. Лизис осуществляется за счет непосредственно взаимодействия с опухолевыми клетками, через лектиновые рецепторы и лектинсвязывающие молекулы, а также через Fcфрагмент антиопухолевых антител.

Иммунные макрофаги оказывают более сильное воздействие на опухолевые клетки, чем Т-киллеры. Их цитотоксический эффект проявляется при соотношении с опухолевыми клетками 1:1, а у киллеров 100:1. Макрофаг оказывает цитотоксическое действие прямое, а также опосредованно путем активации Т-лимфоцитов и NK-клеток цитокинами.

190