Клиническая биохимия / Кленова Н.А. Биохимия патологических состояний

рый оказывает меланоцит-стимулирующее действие. Повышение концентрации АКТГ возникает из-за отсутствия обратной отрицательной регуляции кортизолом. Надпочечниковая недостаточность обычно развивается постепенно, реже может возникнуть остро и требовать неотложной медицинской помощи. Надпочечниковый криз провоцируется стрессом, тяжелой инфекцией, травмой или операцией.

Кровоизлияние в надпочечники развивается как осложнение антикоагуляционной терапии и при менингококковой септицемии и может привести к острой надпочечниковой недостаточности.

Гиперфункция коры надпочечников, синдром Кушинга, является гипофизарнозависимой. Клинические проявления обусловлены в основном избытком кортизола, но и сам кортизол и его предшественники обладают некоторой минералокортикоидной активностью. Поэтому наблюдаются задержка натрия, гипертензия, гипокалеимический алкалоз. Следует подчеркнуть, что синтетические аналоги глюкокортикоидов не являются агонистами минералокортикоидов. В случае лекарственной формы синдрома Кушинга симптомы, связанные с избыточной минералокортикоидной активностью, не наблюдаются. Псевдосиндром Кушинга может возникать у алкоголиков и при тяжелой депрессии.

Синдром Конна – избыточная секреция альдостерона (альдостеронизм) обычно обусловлен аденомой надпочечников, диффузной гипертрофией клеток клубочковой зоны, вырабатывающих альдостерон. В редких случаях заболевание является наследственным (доминантно-аутосомный тип), при котором синтез альдостерона регулируется АКТГ. Основное клиническое проявление – гипокалиемия – следствие повышенного выведения калия почками и гипертензия, обусловленная задержкой натрия. Высокие концентрации альдостерона наблюдаются также у пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензиновой системы. Это вторичный альдостеронизм, который встречается гораздо чаще, чем первичный (синдром Конна). Он связан с застойной сердечной недостаточностью, циррозом печени, нефротическим синдромом, опухолями, секретирующими ре-

нин и др. Врожденная гиперплазия надпочечников (ВГН) охватывает це-

лую группу наследственных метаболических нарушений процессов биосинтеза стероидных гормонов коры надпочечников. Примерно 95% всех случаев ВГН обусловлены дефицитом 21-гидроксилазы. Большая часть из оставшихся 5% приходится на дефицит 11β-гидроксилазы. Недостаточность 21-гидроксилазы обычно неполная, и нормальный синтез кортизола поддерживается за счет увеличения секреции АКТГ. Это вызывает гиперплазию надпочечников, накапливающийся из-за недостатка фермента его субстрат - 17α-гидроксипрогестерон – превращается в андрогены, что у девочек сопровождается аменореей и бесплодием, а у мальчиков более ранним половым созреванием. При полном отсутствии фермента вскоре после рождения развивается угрожающее жизни состояние потери солей, так как

151

невозможно поддержание нормального гомеостаза при недостатке кортизола и альдостерона. Частичный дефицит 11β-гидроксилазы также более распространен, чем его полное отсутствие. Он характеризуется гипертензией, обусловленной накоплением 11-дезоксикортикостерона, субстрата 11β-гидроксилазы, обладающего достаточно выраженным альдостероновым эффектом (задержка солей). Наблюдаются также избыточная выработка андрогенов и с вышеописанными последствиями. Другие формы ВГН, например дефицит 17-гидроксилазы, 18-гидроксилазы (нарушение секреции только альдостерона) и стероидной 3β-гидроксидегидрогеназы, ∆5-изомеразы, встречаются очень редко. Последствия подобных дефицитов можно предположить из схемы синтеза стероидных гормонов в коре надпочечников (рис. 2.4).

Рис.2.4. Биосинтез надпочечниковых стероидных гормонов. Кортизол и андрогены синтезируются в ретикулярной (сетчатой)

и фасцикулярной (пучковой) зонах коры, альдостерон – в гломерулярной зоне (клубочковой) [10]

Заболевания мозгового слоя надпочечников. Основной патологией мозгового вещества надпочечников являются опухоли – феохромоцитомы. Опухоли секретируют катехоламины, становятся причиной гипертензии, приливов, потливости, тремора. При постановке диагноза важно исключить все другие болезни, при которых развиваются те же симптомы. Диагноз основывается на определении катехоламинов в плазме и моче. Заболевание встречается редко. В настоящее время не описаны симптомы, которые возникали бы при понижении функции мозговой ткани надпочечников.

152

Гормоны щитовидной железы. Щитовидная железа секретирует три гормона: тироксин, трийодтиронин (тиреоидные гормоны) и кальцитонин. Первые два являются йодированными производными тирозина, а кальцитонин – полипептид. Тироксин и трийодтиронин вырабатывается фолликулярными клетками, а кальцитонин С-клетками. Нарушения секреции йодированных производных тирозина встречаются довольно часто, тогда как кальцитонина – весьма редко. Тиреоидные гормоны действуют через ядерный тип рецепции и стимулируют экспрессию митохондриальных белков. Поэтому их основное влияние – усиление процессов дыхания, сильный катаболический эффект. Синтез и высвобождение тироксина ускоряются под воздействием тиреотропного гормона гипофиза. Тироксин действует на секрецию тиреотропного гормона по механизму обратной отрицательной связи, а также модулирует ответ гипофиза на тиреотропинрилизингфактор. Глюкокортикоиды, дофамин и соматотропин также подавляют секрецию ТТГ. Физиологическое значение этого явления неизвестно, но оно может стать причиной расстройства секреции гормонов щитовидной железы. Основным гормоном щитовидной железы является тироксин (тетрайодтиронин) (Т4). Трийодтиронина (Т3) вырабатывается в 10 раз меньше, хотя соотношение может возрастать при некоторых заболеваниях щитовидной железы. Активность же Т3 в 3-4 раза превышает активность Т4. Большая часть Т3 образуется в периферических тканях путем дейодирования Т4, процесс особенно активно протекает в клетках печени и почек. При дейодировании Т4 в другом положении йода образуется так называемый обратный Т3 (rT3), который не обладает физиологической активностью. Метаболизм Т4, таким образом, позволяет эффективно регулировать скорость катаболических процессов, то превращая его в более активную форму, то нейтрализуя в неактивную.

Кроме стимуляции процессов дыхания, гормоны щитовидной железы увеличивают чувствительность сердечно-сосудистой и нервной системы к катехоламинам. В норме концентрации Т4 и Т3 в плазме крови составляют 60-150 нмоль/л и 1-3 нмоль/л соответственно. Оба гормона связаны с белками плазмы преимущественно (примерно на 99%) с тироксинсвязывающим глобулином. Общепринятым является мнение, что физиологической активностью обладают только свободные формы гормонов. Интенсивное связывание гормонов со специфическим белком создает буфер, который поддерживает на постоянном уровне концентрацию свободных гормонов, если возникает тенденция к ее изменению за счет клубочковой фильтрации и экскреции с мочой. Основной путь разрушения гормонов щитовидной железы – это дейодирование и метаболизм в тканях, но они также могут подвергаться конъюгации в печени и выводиться с желчью.

Определение концентрации общего Т4 (оТ4) в плазме используется как тест функции щитовидной железы, но недостатком этого метода является зависимость результатов не только от активности щитовидной железы, но и от

153

концентрации тироксинсвязывающего белка, так как его увеличение способствует более длительной высокой концентрации гормона в плазме. Поэтому в настоящее время для оценки функциональной активности щитовидной железы используют определение содержания только свободных тироксина и трийодтиронина. Поскольку высвобождение ТТГ из гипофиза контролируется посредством механизма отрицательной обратной связи, определение его концентрации в плазме может применяться как показатель функции щитовидной железы. При клинически выраженном гипотиреозе содержание ТТГ возрастает значительно, нередко в десять и более раз превышая нормальные показатели. Однако концентрация ТТГ может увеличиваться и в случаях, не связанных с заболеваниями щитовидной железы (опухоль гипофиза), рекомендуется использование комбинированного теста с определением как содержания ТТГ, так и количества Т4.

Метаболические проявления заболеваний щитовидной железы связаны либо с избыточной, либо недостаточной выработкой тиреоидных гормонов (гипер- и гипотиреоз). Клинический синдром, развивающийся при избытке тиреоидов, называется тиреотоксикозом. Причиной этого расстройства может стать болезнь Грейвса – аутоиммунное заболевание, которое характеризуется присутствием в крови тиреоидстимулирующих антител. Данные аутоантитела становятся агонистами ТТГ и, связываясь в его рецепторами на клетках щитовидной железы, активируют секрецию тиреоидов. Другими причинами являются: токсический многоузловой зоб; одиночная токсическая аденома; избыточный прием йодсодержащих препаратов или гормонов щитовидной железы; эктопическая тиреоидная ткань (зоб яичника); функционально активный метастатический рак щитовидной железы; опухоль гипофиза (редко). Клиническими проявлениями гипертиреоза становятся: снижение массы тела; потливость и непереносимость жары; быстрая утомляемость; сердцебиения и мерцательная аритмия; повышенная возбудимость и тремор; генерализованная мышечная слабость; диарея; увеличение основного обмена др.

Лабораторная диагностика гипертиреоза основывается на обнаружении высокой концентрации сТ3 и сТ4 в плазме крови при низком содержании ТТГ. Эти же тесты используют для контроля лечения и наблюдения за пациентом. Транзиторный, обнаруживаемый биохимическими методами, но обычно бессимптомный гипертиреоз встречается почти у 5% женщин после беременности.

Гипотиреоз может возникнуть первично и вторично в ответ на снижение тропной стимуляции при гипофункции гипофиза или заболевании гипоталамуса. Наиболее частой причиной развития гипотериоза является атрофическая микседема – конечный этап аутоиммунного разрушения щитовидной железы. Клинические проявления разнообразны: сонливость, быстрая утомляемость, увеличение массы тела, более позднее половое созревание, умственная отсталость. Клинический диагноз подтверждается обна-

154

ружением в плазме крови высокой концентрации ТТГ (если заболевание не обусловлено недостаточностью гипофиза) и низкой – сТ4. Определение концентрации Т3 не имеет диагностического значения при гипотиреозе. Гипотиреоз может быть врожденным, вызванным нарушением гормонального статуса, дефицитом поступающего в организм йода.

Тиреоидит – воспаление щитовидной железы – может быть связано с инфекцией (обычно вирусной) или аутоиммунным заболеванием. При вирусном тиреоидите, вызванном вирусами Коксаки, эпидемического паротита и аденовирусом, воспаление приводит к высвобождению образованного ранее коллоида и повышению концентрации гормонов щитовидной железы в крови. Эта фаза продолжается 6 недель, за ней следует период примерно такой же продолжительности, во время которого выброс гормонов щитовидной железы может быть снижен. Затем восстанавливается нормальное содержание тиреоидных гормонов. Тиреоидит Хашимото – аутоиммунное заболевание, является причиной развития гипотиреоза. В крови присутствуют аутоантитела в высоком титре. Заболевание характеризуются аутоиммунным поражением многих органов.

Зоб и рак щитовидной железы. Зоб – увеличение щитовидной железы, может возникать у пациентов с гипертиреозом, например, при болезни Грейвса, токсическом многоузловом зобе или аденоме щитовидной железы; а также у больных с гипотиреозом – тиреоидите Хашимото или дефиците йода, при доброкачественных и злокачественных опухолях щитовидной железы. Физиологическое увеличение железы может возникать в подростковом возрасте, не сопровождаясь изменениями функции. При постановке диагноза рака щитовидной железы лабораторные тесты не играют никакой роли, за исключением кальцитонинсекретирующей медуллярной карциномы.

Кальцитонин – полипептидный гормон, синтезируемый С-клетками щитовидной железы, подавляющее действует на активность остеокластов, препятствуя вымыванию кальция из костной ткани. Кальцитонин может блокировать действие кальцитриола (гормональное производное кальциферола, образующееся в печени) на костную ткань, приводя к увеличению поступления кальция из кишечника без его потери из кости. Гомеостаз кальция существенно не нарушается при тотальной тиреоэктомии, а также у больных с карциномой щитовидной железы, секретирующей большие количества кальцитонина. Кальцитонин обнаружен во многих других тканях, в частности в кишечнике и ЦНС, где он, по-видимому, выполняет роль трансмиттера. В некоторых тканях мРНК кальцитонина транслируется в пептиды, отличные от данного гормона, функция которых еще до конца не выяснена.

Гормон паращитовидных желез – паратгормон – также участвует в обеспечении гомеостаза кальция. Первичный гиперпаратиреидоз может стать причиной гиперкальциемии (увеличения уровня кальция в плазме

155

крови). Причем 90% увеличения количества кальция в крови приходится на гиперпаратиреидоз и злокачественные опухоли с метастазами в кости и без них. Причиной гиперкальциемии при злокачественном росте становится продукция опухолевыми клетками пептидов, сходных по аминокислотной последовательности с паратиреоидным гормоном (паратгормоном). Распространенность первичного гиперпаратиреоза составляет один случай на тысячу человек. Он может развиваться в любом возрасте, поражает как женщин, так и мужчин, однако наиболее часто наблюдается у женщин в постменструальном периоде. Причиной заболевания обычно является аденома околощитовидной железы, реже – диффузная гиперплазия желез, еще реже – карцинома паращитовидной железы.

Половые железы. Андрогены. За синтез андрогенов отвечают яички, наиболее важным из них является тестостерон. Другими тестикулярны-

ми андрогенами служат андростендион и дегидроэпиандростерон

(ДГЭА). Тестостерон представляет собой мощный анаболический гормон, секретируется клетками Лейдига в яичках под влиянием лютеинизирующего гормона. Концентрации тестостерона в плазме крови очень низки до периода полового созревания, но затем быстро растут и достигают нормальных значений, характерных для взрослых мужчин. В пожилом возрасте наблюдается небольшое снижение. В кровяном русле примерно 97% тестостерона связаны с белками, главным образом со специфическим глобулином, и в меньшей степени с альбумином и другими белками. Тканям доступен только свободный тестостерон. Расчет отношения концентраций тестостерон/тестостеронсвязывающий глобулин дает возможность оценить уровень свободного гормона. Биологическая активность обусловлена в основном дигидротестостероном (ДГТ). Последний образуется из тестостерона в клетках-мишенях в редуктазной реакции (5α-редуктаза). Термин гипогонадизм означает нарушение или сперматогенеза, или продукции тестостерона, или обоих этих процессов. Гипогонадизм может быть первичным, обусловленным заболеванием яичек или вторичным, связанным с заболеванием гипофиза или гипоталамуса.

Первичный гипогонадизм иногда рассматривается как гипергонадотропный гипогонадизм (нарушение обратной связи, приводящее к увеличению секреции гонадотропина), а вторичный – как гипогонадотропный из-за дисфункции гипофиза или гипоталамуса. Первичный гипогонадизм может быть результатом нарушения функций клеток Лейдига или семенных канальцев, или обеих сразу. Нарушение функций семенных канальцев приводит к бесплодию из-за уменьшения выработки сперматозоидов, но вторичные половые признаки формируются нормально. При нарушениях функции клеток Лейдига страдают все процессы: и сперматогенез и развитие вторичных половых признаков. Секреция гонадотропинов и тестостерона происходит в пульсовом режиме, анализы должны проводиться на нескольких пробах крови, полученных в течение часа. Функцию семенных

156

канальцев можно оценить по анализу семенной жидкости, а у пациентов

снизким числом сперматозоидов, если причину не удается установить клинически, полезным методом является биопсия яичка.

Гинекомастия – рост молочных желез у мужчин связан с нарушением соотношения эстрогенов и андрогенов. В период полового созревания примерно у 50% мальчиков развивается гинемастия, обусловленная временным относительным увеличением секреции эстрогенов по сравнению

ссекрецией андрогенов. Легкая гинемастия может возникнуть также в пожилом возрасте в результате снижения секреции тестостерона. Все остальные случаи являются патологическими, их причинами могут стать: повышение концентрации эстрогенов при хронических заболеваниях печени; циррозах; понижение концентрации андрогенов, например, при синдроме Клайнфельтера; отсутствие чувствительности к андрогенам при тестикулярной феминизации; восстановительный период после голодания (повышение секреции ЛГ).

Эстрогены. Основной овариальный гормон - 17β-эстрадиол, но яичники вырабатывают также некоторое количество эстрона. Эстрогены секретируются желтым телом и плацентой. Они отвечают за развитие многих женских вторичных половых признаков, стимулируют рост фолликулов и пролиферацию эндометрия матки в первой половине менструального цикла. Концентрации эстрогенов до полового созревания низки, в период полового созревания синтез эстрогенов увеличивается, и до менопаузы содержание их в плазме подвержено циклическим колебаниям (кроме периода беременности).

После менопаузы они образуются только при метаболизме надпочечников андрогенов, поэтому концентрация гормонов в плазме снова очень низка. В плазме эстрогены находятся в связанной с белками форме, в свободном состоянии лишь – 2-3%. Эстрогены стимулируют синтез связывающих их глобулинов, а также тироксинсвязывающего глобулина и транскортина, увеличивая концентрацию общего тироксина и кортизола в плазме крови. Эстрадиол в небольшом количестве присутствует в плазме здоровых мужчин, примерно одна треть его синтезируется яичками, остальная образуется при метаболизме андрогенов в печени и жировой ткани. Медленно увеличивающиеся или постоянно высокие концентрации эстрогенов совместно с прогестероном подавляют секрецию гонадотропина гипофизом по механизму обратной связи, но быстрый рост концентрации эстрогенов, наблюдающийся непосредственно перед овуляцией, стимулируетсекрециюЛГ.

Прогестерон является промежуточным продуктом синтеза стероидных гормонов надпочечников, но в значимых количествах секретируется только желтым телом и плацентой. Его концентрация в плазме повышается во второй половине менструального цикла, но затем снижается, если не происходит оплодотворения и желтое тело дегенерирует. В плазме прогестерон активно связывается с альбумином и транскортином, в свободной

157

форме находится 1-2% гормона. Уровень прогестерона в крови может быть измерен и применяется при выяснении причин бесплодия у женщин. Гормон играет важную роль в подготовке эндометрия матки к имплантации зародыша, тормозит развитие нового фолликула в период беременности. Оказывает пирогенный эффект при овуляции. Женский гипогонадизм проявляется у девочек задержкой начала пубертатного периода, отсутствием развития молочных желез и аменореей. Он может также быть первичным – недостаточность яичников – и вторичным – поражение гипофиза или гипоталамуса, заболевания кишечника, почечная недостаточность.

Аменорея и олигоменорея. Аменорея (полное отсутствие менструаций) может быть первичной (никогда не было) или вторичной. Олигоменорея представляет собой скудные или редкие менструации и обычно является менее тяжелой формой аменореи. Аменорея является физиологической во время беременности и в климактерический период. Аменорея у нормально феминизированных женщин часто обусловлена гормональными нарушениями, приводящими к недостаточности яичников. Их причинами служат дисфункция гипоталамо-гипофизарной системы, связанная со снижением массы тела, аутоиммунное заболевание, повышенная продукция андрогенов. Тяжелый стресс, интенсивные и высокие физические нагрузки также могут привести к аменорее. Аменорея, обусловленная гиперсекрецией андрогенов, часто связана с гирсутизмом и даже вирилизацией. Гирсутизм и вирилизация представляют собой увеличение роста волос на теле по мужскому (андрогензависимому) типу, увеличение клитора, появление других вторичных половых признаков мужского типа, облысение. Наиболее частая причина – поликистоз яичников. Заболевание передается по наследству, у мужчин проявляется более ранним облысением. Многие женщины, страдающие поликистозом яичников, имеют избыточный вес, и их состояние описывается как «метаболический синдром» гиперинсулинемии, инсулинорезистентности и гиперлипидемии.

Специфические гормональные изменения. Бесплодие. Хориониче-

ский гонадотропин. Бесплодие является распространенной клинической проблемой. Оно может быть первичным (зачатие никогда не происходило) или вторичным, обусловлено также может быть как заболеванием мужчины, так и женщины. Отсутствие овуляции, наиболее часто связанное с гиперпролактинемией или нарушением функции гипоталамо-гипофизарной системы, является причиной бесплодия примерно в 20% случаев. А нарушение продукции спермы – примерно в 25% случаев. Эндокринные причины бесплодия у мужчин встречаются редко. Для выяснения причин бесплодия требуются тщательные лабораторные обследования обоих партнеров. Достаточно надежным показателем (если нет анатомических нарушений фаллопиевых труб, а сперма содержит нормальное количество живых сперматозоидов) служит концентрация прогестерона в плазме, которая повышается после овуляции и должна в норме превышать 28 нмоль/л за

158

7 дней до начала менструации. Оплодотворение яйцеклетки препятствует развитию атрофических изменений в желтом теле. Наоборот, желтое тело увеличивается под воздействием гликопротеинового гормона человеческого хорионического гонадотропина (чХГ), вырабатываемого трофобластом развивающейся плаценты. Обнаружение этого гормона в моче является высокочувствительным и специфическим тестом для диагностики беременности. Этот гормон секретируется некоторыми опухолями и используется как маркер для их обнаружения. Количественное определение чХГ в плазме применяется также для диагностики при подозрении на внематочную беременность: если концентрация выше, чем 1000 Е/л, то вероятность эктопической беременности высока.

Гормоны желудочного тракта и поджелудочной железы. Органа-

ми пищеварительной системы секретируется весьма значительное количество гормонов: гастрин – вырабатывается антральным отделом желудка, стимулирует секрецию соляной кислоты и пролиферацию слизистой желудка; холецистокинин – выделяется двенадцатиперстной и тощей кишкой, активирует секрецию панкреатических ферментов и сокращение желчного пузыря; секретин – двенадцатиперстной и тощей кишкой, стимулирует выработку бикарбоната натрия поджелудочной железой; панкреатический полипептид – поджелудочной железой – ингибирует экзокринную секрецию поджелудочной железы; желудочный полипептид – двенадцатиперстной и тощей кишкой – высвобождает инсулин в ответ на повышение содержания глюкозы и ингибирует секрецию соляной кислоты слизистой желудка; вазоактивный интестинальный пептид – всем же-

лудочно-кишечным трактом (ЖКТ)– регулирует перистальтику и секреторную функцию ЖКТ; мотилин – двенадцатиперстной кишкой и тощей кишкой – стимулирует перистальтику ЖКТ.

Основным эндокринным заболеванием, связанным с нарушением гормональной функции поджелудочной железы, является сахарный диабет. Подробное описание особенностей данного заболевания см. в разделах: нарушение гомеостаза и нарушения обмена углеводов. При ворсинчатом аденоматозе прямой кишки, опухолях, которые выделяют большие количества богатой калием слизи, и при опухолях, секретирующих вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), развивается секреторная диарея.

159

ГЛАВА 3

МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЙ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В КЛЕТКАХ

В настоящее время раскрыты глубинные механизмы многих патологических состояний: повреждения мембран и межклеточных взаимодействий, старения и гибели клеток, их злокачественной трансформации, влияния ксенобиотиков, недостатка и избытка кислорода и других повреждающих факторов. В настоящей главе мы попытаемся рассмотреть некоторые биохимические аспекты данных патологий.

3.1. Гипоксия как причина нарушений метаболических процессов в клетках. Окислительный стресс [9,10,12,13,14,23]

Гипоксия выступает как один из мощных регуляторов метаболизма и в то же время лежит в основе развития многих патологических состояний. Особенности реакции организма на влияние гипоксического фактора различной этиологии характеризуют его резервные компенсаторные возможности противостоять действию факторов окружающей среды.

Классификация гипоксических состояний приведена в работе А.П. Симоненкова [23]. Выделены следующие виды гипоксии: экзогенная; респираторная; гипоксия, обусловленная дисфункцией сердечной мышцы; гипоксия, обусловленная дисфункцией гладкой мускулатуры сосудов; гемическая гипоксия; тканевая гипоксия; смешанная гипоксия. Независимо от вида гипоксии, в основе характерных для нее нарушений лежит невозможность основной энергопродуцирующей системы – процессов митохондриального окислительного фосфорилирования – к продукции АТФ. В условиях недостатка кислорода как акцептора электронов компоненты клетки становятся более восстановленными и могут передавать электроны либо непосредственно на кислород, либо на низкомолекулярные посредники, которые инициируют свободно-радикальные процессы. Мишенью свободных радикалов становятся нуклеиновые кислоты, структурные белки и белки-ферменты, липиды. Как оказалось, митохондриальная дыхательная цепь ферментов является не только источником макроэргических соединений, но и мощным регулятором кислородзависимых свободнора-

160