Клиническая биохимия / Кленова Н.А. Биохимия патологических состояний

явлением недостатка тиамина является нехватка восстановленного НАДФ, служащего источником протонов и электронов для процессов синтеза стероидных гормонов и жирных кислот, восстановления метгемоглобина. В крови наблюдается повышение концентрации пировиноградной кислоты, которая не утилизируется в цикле Кребса.

Клинические проявления получили название заболевания бери-бери, характеризующееся атрофией мышц, периферическими полиневритами, потерей веса, нарушениями интеллекта. На фоне хронического алкоголизма заболевание может развиваться и при нормальном поступлении тиамина в организм за счет нарушения процессов его всасывания. Потребность в тиамине составляет 0,5 мг/1000 ккал, при избытке углеводов в пище она повышается.

Рибофлавин (В2) необходим для образования флавинадениндинуклеотида и флавинмононуклеотида, являющихся коферментами флавинзависимых дегидрогеназ. Достаточное количество рибофлавина содержится в зеленых растениях, молоке, злаках, яйцах птиц. Основные коферментные функции – транспорт электронов и протонов от НАД-зависимых дегидрогеназ на убихинон в дыхательной цепи ферментов; участие в цикле Кребса (сукцинатдегидрогеназа) и окислении жирных кислот (ФАДзависимая дегидрогеназа бета-окисления жирных кислот); миелопероксидазной системе нейтрофилов. Недостаточность в чистом виде практически не встречается, обычно проявляется в комбинированном дефиците тиамина, рибофлавина, никотиновой кислоты и белкового голодания. Только недостаток рибофлавина характеризуется появлением следующих признаков: фуксиноподобный язык, трещины в углах рта и на губах, себорейный дерматит, васкуляризация роговицы. Может быть обнаружено по снижению содержания рибофлавина в эритроцитах. Суточная потребность такая же, как и у тиамина.

Пантотеновая кислота (В3) служит предшественником коэнзима А (КоА), осуществляющего перенос ацетильных и ацильных групп в составе ацетил-КоА, сукцинил-КоА, малонил-КоА, ацил-КоА и т.п. Участвует в бетаокислении жирных кислот, пировиноградной кислоты, синтезе жирных кислот и других процессах. Пантотеновая кислота содержится во многих продуктах животного происхождения: молоке, мясе, яйцах; синтезируется микрофлорой кишечника человека, поэтому недостаточность у человека в чистом виде не выявлена. В экспериментах на крысах наблюдаются поседение шерсти, задержка роста и размножения. Суточная потребность 5-10мг.

Никотиновая кислота (В5, РР) содержится в мясе, печени, растительных продуктах. В отличие от других витаминов может синтезироваться в организме человека из триптофана. В молоке и яйцах почти не содержится, но потребности покрываются при употреблении преимущественно этих продуктов за счет высокого содержания триптофана в них. Коферментные формы – НАД и НАДФ – входящие в состав НАД- и НАДФ-

131

зависимых дегидрогеназ. В клетках встречается множество подобных дегидрогеназ, участвующих в процессах окисления-восстановления различных органических соединений. НАД-зависимые дегидрогеназы в основном представлены в процессах катаболизма: гликолизе, молочнокислом

испиртовом брожениях, цикле Кребса и дыхательной цепи, а НАДФзависимые – как в катаболизме (пентозофосфатное окисление глюкозы), так и в анаболизме (синтез жирных кислот, стероидов). Недостаточность проявляется только в комплексе с другими витаминами группы В при скудном и однообразном питании в основном растительной пищей или голодании симптомами, получившими название пеллагры. Наиболее существенные признаки пеллагры: дерматит при повышенной чувствительности кожи к ультрафиолетовым лучам; диарея, слабость, слабоумие в тяжелых случаях. Пеллагра была распространена среди негритянского населения в США, работающего на кукурузных плантациях и питающегося преимущественно кукурузой, практически не содержащей в своих белках триптофана и в зернах – других витаминов группы В. Потребность 15-25 мг в сутки, частично может покрываться за счет микрофлоры кишечника.

Пиридоксин (В6) содержится в зародышевой части и оболочках семян злаков, дрожжах, мясе, особенно в печени и почках. Пиридоксин фосфорилируется в гепатоцитах и окисляется до пиридоксальфосфата, который является коферментной формой, осуществляющей реакции переаминирования и декарбоксилирования аминокислот. Входит в состав ферментов трансаминаз, моно-

идиаминоксидаз, синтетазы δ-аминолевулиновой кислоты, гликогенфосфорилазы. Соответственно участвует в процессах переаминирования, окислительного дезаминирования аминокислот и биогенных аминов (адреналина, норадреналина, серотонина, гистамина и др.); синтезе гема; гликогенолизе. Признаки недостатка пиридоксина могут появляться у младенцев при несбалансированном искусственном вскармливании в виде повышенной возбудимости с периодическими судорогами. У взрослых недостаток пиридоксина наблюдали на фоне лечения изониазидом (лечение туберкулеза): тошнота, рвота, утрата аппетита, трещины в углах рта и на губах, полиневрит и пелларгоподобный

комплекс. Все нарушения устраняются введением В6. Ориентировочная потребность в пиридоксине 2-3 мг/сутки, которая, вероятно, увеличивается при обогащенномбелковомпитанииисвозрастом.

Биотин (Н) обычно в достаточном количестве производится микрофлорой кишечника, недостаточность в некоторой степени может возникать только при значительной гибели микрофлоры кишечника. Содержится в печени, дрожжах. Авидин яичного желтка тормозит всасывание биотина в кишечнике, его потребление в значительном количестве может спровоцировать нехватку биотина. Сульфаниламиды, стерилизующие кишечный тракт, также могут стать причиной гиповитаминоза по биотину. Биотин служит простетической группой ферментов, осуществляющих реакции карбоксилирования: ацетил-КоА-карбоксилазы, пропионил-КоА-карбоксилазы, метил-

132

малонил-транскарбоксилазы, пируваткарбоксилазы, ацетальдегидкарбоксилазы. При дефиците биотина способность включать СО2 в органические кислоты падает, соответственно снижается возможность образования оксалоацетата из пирувата, пирувата из ацетальдегида, что сопровождается снижением скорости окисления ацетил-КоА в цикле Кребса, утилизации этилового спирта и уксусного альдегида (синдром похмелья), синтеза жирных кислот за счет уменьшения образования малонил-КоА. Суточная потребность примерно 10 мкг.

Фолиевая кислота (В9) содержится в продуктах растительного происхождения: салаты, капуста, томаты, шпинат. В энтероцитах образуется производное – тетрагидрофолиевая кислота и продукт ее N-метилирования

– N-метилтетрагидрофолиевая кислота, которые служат коферментными формами переноса формильных и метильных групп. Ферменты, содержащие данные коферментные формы, катализируют реакции синтеза пуринов, пиримидинов, глицина, метионина. Недостаточность фолиевой кислоты часто является не столько следствием ограниченного поступления с пищей, сколько результатом нарушения всасывания. Характеризуется развитием фолиеводефицитной (мегалобластической) анемии, обусловленной нарушением синтеза ДНК и образования клеток крови. Истинная потребность – 25 мкг/сутки, но из-за плохого всасывания желательно – 50 мкг/сутки.

Цианкобаламин (В12) содержится в дрожжах, молоке, печени, почках. Синтезируется микрофлорой кишечника. Всасывание цианкобламина обеспечивается белком, который синтезируется клетками слизистой желудка (гастромукопротеид). Комплекс гастромукопротеид-цианкобаламин всасывается энтероцитами тонкого кишечника, проникает в портальный кровоток и передает цианкобаламин другому белку – транскобаламину I (глобулин с М. 35 кДа). После выхода в общий кровоток цианкобаламин переходит на транскобаламин II (глобулин с М. 121 кДа). В клетках многих тканей цианкобаламин переходит в коферментные формы: метилкобаламин; дезоксиаденозилкобаламин. Первый служит коферментом гомоцистеинметилтрансферазы, катализирующей перенос метильной группы с N-метилтетрагидрофолиевой кислоты на гомоцистеин, что приводит к образованию метионина. Второй является коферментом метилмалонил- КоА-мутазы, которая ускоряет превращение метилмалонил-КоА в сукци- нил-КоА. Эта реакция обеспечивает окисление пропионил-КоА, остающегося при бета-окислении жирных кислот с нечетным числом атомов углерода. Известно также, что цианкобаламин участвует в образовании коферментных форм фолиевой кислоты и опосредованно в синтезе ДНК и пролиферации кроветворных клеток. Недостаточность цианкобаламина возникает при строго вегетарианском питании, при нарушениях всасывания (резекция желудка, гастрит, наследственный дефект гена, ответственного за

133

синтез гастромукопротеида), проявляется в виде пернициозной анемии (болезнь Адиссон-Бирмера).

Биофлавоноиды (Р) представляют собой производные хромона и флавана, отличающиеся между собой числом или положением гидроксильных групп в ароматических кольцах. Наибольшей активностью обладают представители флавононов: гесперитин, нарингин, эридиктол; и флавонов: хризин, лютеолин, кверцитин, рутин. Содержатся преимущественно в цитрусовых, в плодах шиповника, ягодах черноплодной рябины, красном перце, плодах облепихи, черной смородины и вишни. Биологический эффект связан с уменьшением проницаемости капилляров, сосудоукрепляющим действием. Биохимический механизм действия флавоноидов еще до конца невыяснен. Возможно, что он определяется тормозящим влиянием на активность гиалуронидазы, катализирующей отщепление гиалуроновой кислоты и повышающей проницаемость капилляров. Также известно, что дефицит биофлавоноидов сопровождается снижением прочности лизосом, выход протеолитических ферментов из которых ведет к росту проницаемости сосудов. Биофлавоноиды являются синергистами аскорбиновой кислоты в процессе созревания коллагена, что приводит к укреплению соединительнотканной оболочки сосудов. Потребность точно не установлена, и по разным данным колеблется от 10 до 100 мг/сутки.

Аскорбиновая кислота (С) содержится в свежих овощах и фруктах, наибольшее количество обнаруживается в шиповнике, черной смородине. В небольшом количестве содержится в молоке. Всасывается практически во всех отделах пищеварительного тракта, транспортируется с кровью частично в связанном, частично в свободном состоянии. В тканях окисляется до дегидроаскорбиновой, дикетогулоновой, щавелевой и других кислот. Может в неизменном виде выводиться с мочой.

Основной функцией является участие в окислительновосстановительных реакциях в качестве донора электронов. Отдавая 2 электрона и два протона, превращается в дегидроаскорбиновую кислоту. Процесс восстановления катализирует фермент дегидроаскорбатредуктаза, донором протонов и электронов служит восстановленный глутатион. В качестве кофермента участвует в реакциях гидроксилирования: триптофана (синтез серотонина); ДОФА (образование норадреналина); гидроксифенилпирувата (синтез гомогентизиновой кислоты); стероидов (биосинтез кортикостероидов); бета-бутиробетаина (синтез карнитина); остатков пролина и лизина (созревание коллагена). Кроме того, аскорбиновая кислота участвует в обмене железа: в кишечнике обеспечивает восстановление трехвалентного железа в двухвалентное, что является обязательным условием всасывания железа, высвобождает железо из комплекса с трансферрином, что ускоряет его поступление в ткани.

Недостаточность проявляется в виде рыхлости соединительной ткани, разшатывания зубов, анемии, снижении резистентности к инфекциям,

134

хрупкости сосудов. Общеукрепляющее действие аскорбиновой кислоты связано с ее антиоксидантным действием и участием в синтезе кортикостероидов, проявляющих противовоспалительную активность (иммунодепрессанты).

Дефицит аскорбиновой кислоты обычно сопровождается недостатком флавоноидов, что усугубляет нарушения проницаемости сосудов. Суточная потребность составляет 50-100 мг, но поступление может быть увеличено до 1 г в сутки при необходимости.

Ретинол (А) поступает в организм с продуктами животного происхождения – печень рыб, желток яиц, молоко. В виде предшественника – бетакаротина – содержится в оранжевых овощах и фруктах. В гепатоцитах происходит образование гормональных форм: ретинола, ретиналя и ретиноевой кислоты. В клетках других тканей ретинол превращается в эфиры: ретинилпальмитат, ретинилацетат и ретинилфосфат. Все производные находятся в трансконфигурации и лишь в сетчатке глаза образуются цисизомеры ретинола и ретиналя. Расщепление бета-каротина дает две молекулы ретиналя. Всасывание как ретинола, так и его предшественников требует присутствия жиров, так как они представляют собой водонерастворимые соединения. Ретиналь, ретинол и их эфиры регулируют процесс образования родопсина, рост и дифференцировку клеток у эмбрионов, превращение эпителия в слизистый. Ретиноевая кислота участвует в стимуляции роста костей и мягких тканей. Действие гормональных форм обусловлено ядерной рецепцией и стимуляцией процесса транскрипции и трансляции определенных белков.

Некоторое отличие в действии характерно для 11-цисретиналя на фотохимический акт зрения. Оба зрительных пигмента: родопсин и йодопсин имеют 11-цис-ретиналь в качестве простетической группы. Кванты света вызывают в родопсине и йодопсине изомеризацию 11-цисретиналя в трансретиналь, после чего происходит распад пигмента на свободные опсин и трансретиналь (при этом пигмент обесцвечивается). Так как пигменты встроены в мембраны светочувствительных клеток сетчатки, фотоизомеризация ретиналя вызывает местную деполяризацию мембраны. Это приводит к возникновению электрического импульса, который распространяется по зрительному нерву в зрительную зону коры больших полушарий. В зрительных рецепторах (палочках и колбочках) затем осуществляется медленная регенерация исходного пигмента (родопсина или йодопсина) при участии фермента ретиналь-изомеразы. В темноте регенерация родопсина происходит быстро через образование трансретинола, цисретинола и 11-цисретинола, который вновь вступает в комплекс с родопсином, и чувствительность к свету любой интенсивности восстанавливается.

Недостаточность ретинола и его предшественников – каротиноидов – проявляется в нарушении темновой адаптации (куриная слепота), в молодом возрасте – в задержке роста, избыточном ороговении и сухости кожи,

135

роговицы (ксерофтальмия) с последующим размягчением ее под действием микрофлоры (кератомаляция). Исходом кератомаляции может быть образование стойкого помутнения роговицы (бельма), ведущего к слепоте (амблиопсии). Недостаточность может приводить к задержке роста клеток мозгового слоя почек (метаплазия), что приводит к образованию почечных камней, снижение интенсивности роста и пролиферации сперматогенной ткани ведет к стерильности самцов. Суточная потребность в витамине А 0,5-2,0 мг, у беременных до 4 мг. Производные каротиноидов токсичны, плохо выводятся из организма, поэтому длительное превышение поступления их с пищей может вызвать симптомы отравления: головные боли, тошноту, дерматит.

Кальциферол (D) поступает с пищей животного происхождения: печень, молоко, сливочное масло, рыбий жир. Холекальциферол (D3) может синтезироваться в клетках кожи из 7-дегидрохолестерола, эргокальциферол (D2) – из эргостерина (содержится в растительной пище, компонент цитоплазматической мембраны растительных клеток). Холекальциферол транспортируется в гепатоциты, где гидроксилируется в 25 положении и превращается в 25-гидроксихолекальциферол, затем в почках происходит гидроксилирование в 1 положении с образованием активной гормональной формы – 1,25-гидроксихолекальциферола. Появление гормональной формы контролируется в почках паратгормоном околощитовидных желез. Поступая в энтероциты с током крови, 1,25-гидроксихолекальциферол обусловливает превращение белка предшественника в кальцийсвязывающий белок, по этому же механизму ускоряет реабсорбцию кальция в почках. Гормональные формы кальциферола действуют через ядерную рецепцию, обусловливая транскрипцию и трансляцию соответствующих ферментов, катализирующих превращение белков-предшественников в активные формы.

Недостаточность наблюдается при дефиците витамина D в пище или недостаточном пребывании на солнце («болезнь подвалов»), заболеваниях почек и уменьшении продукции паратгормона. Дефицит сопровождается снижением содержания кальция и фосфора в костной ткани и в раннем возрасте приводит к развитию рахита (Х-образные голени, килевидная грудная клетка), у взрослых наблюдаются остеомаляция и кариес в период беременности. Отсутствие эффекта при лечении витамином D указывает на связь рахита с нарушением функции паращитовидных желез или почек

– витамин-D-толерантный рахит. Потребность 12-25 мкг в сутки. Производные кальциферола токсичны, а также могут вызвать кальциноз сосудов, поэтому передозировка опасна. Особенно опасными в плане токсичности считаются производные витамина D3 – холекальциферола.

Токоферолы (Е) содержатся во многих продуктах: растительных маслах, семенах, рыбьем жире. Известны четыре формы токоферолов: α-, β-, γ-, δ-; наиболее активной считается α-токоферол. Всасывание осуществляется в тонком кишечнике в присутствии желчных кислот (эмульгаторы)

136

и жиров (растворители). Транспортируются токоферолы в составе липопротеидных мицелл, а в клетках включаются в плазматические мембраны.

Основной функцией токоферолов является регуляция свободнорадикальных процессов окисления в мембранах клеток. Это ограничивает развитие перекисного окисления жирнокислотных остатков бислоя фосфолипидов и препятствует быстрому старению мембран.

Недостаточность у людей выявляется очень редко в связи с достаточным содержанием во многих продуктах питания. Иногда наблюдается у недоношенных детей в виде гемолитической анемии за счет уменьшения стабильности эритроцитарных мембран и быстрого старения и разрушения эритроцитов. У животных в экспериментах гиповитаминоз по токоферолам сопровождается атрофией семенников, бесплодием, рассасыванием плода на ранних сроках беременности. Потребность в токоферолах составляет 20-25 мг в сутки.

Филлохиноны (К) поступают в основном с растительными продуктами: капуста, шпинат, фрукты, корнеплоды. Из животных продуктов богата филлохинонами ткань печени, кроме того, они синтезируются микрофлорой кишечника человека. Существует два ряда соединений, обладающих свойствами витамина К: менахиноны (растительного происхождения) и филлохиноны (животного и бактериального происхождения).

Всасываются филлохиноны в тонком кишечнике при участии желчных кислот и панкреатической липазы, транспортируются в составе хиломикронов, в плазме крови связываются с альбумином, могут накапливаться в клетках печени, селезенки, кардиомиоцитах. Основной активной формой служит менахинон-4, который функционирует в качестве кофактора карбоксилирования глутаминовых остатков в протромбине и других белках свертывающей системы крови.

Недостаток часто связан либо с нарушениями микрофлоры кишечника (дисбактериоз, вызванный сульфаниламидами и другими антибиотиками), либо нарушениями всасывания (недостаток поступления желчи). Основные признаки нехватки – кровоточивость при небольших повреждениях, удлинение времени свертывания.

Соединения, которые отвечают основным свойствам витаминов, но их дефицит не вызывает специфического симптомокомплекса нарушений и они необязательно должны поступать с пищей, называются витаминоподобными веществами. Рассмотрим некоторые из них.

Холин содержится в достаточном количестве в мясных продуктах, злаках, образуется микрофлорой кишечника. При всасывании в тонком кишечнике сразу фосфорилируется в фосфохолин. Биологическая роль заключается в участии в синтезе фосфатидов и ацетилхолина, может служить донором метильных групп в реакциях метилирования.

Недостаточность у человека не выявлена, у экспериментальных животных проявляется в виде жировой дегенерации печени. Потребность

137

в холине может возрастать при недостаточном поступлении метионина, который обычно является поставщиком метильных групп.

Липоевая кислота часто относится к витаминам, так как входит в состав кофермента липоиламида, не синтезируется некоторыми микроорганизмами и служит для них фактором роста. Липоиламид является коферментом дигидролипоилтрансацетилазы и дигидролипоилдегидрогеназы, обнаруживается в пируватдегидрогеназном и α-кетоглутарат-дегидрогеназном комплексах ферментов (метаболонах), осуществляющих окислительное декарбоксилирование пирувата и α-кетоглутарата. Липоевая кислота содержится во многих продуктах животного и растительного происхождения, и недостаток ее обычно не выявляется. Как сильный восстановитель липоевая кислота снижает потребность в токоферолах и аскорбиновой кислоте, так как она предотвращает их быстрое окисление.

Оротовая кислота в достаточном количестве содержится в молоке, способна образовываться в организме человека, необходима для образования уридинфосфата и синтеза РНК и гликогена. Отклонения, связанные с дефицитом оротовой кислоты не описаны. Используется в качестве лекарственного препарата при нарушениях производства белков.

Пангамовая кислота широко распространена и в достаточном количестве имеется в продуктах питания. Участвует в процессах переметилирования как донор метильных групп, активирует окислительновостановительные реакции, способствует производству макроэргических соединений, обезвреживанию токсинов, повышает устойчивость к гипоксии. Применяется в качестве лекарственного препарата при атеросклерозах, кислородном голодании.

Пара-аминобензойная кислота (ПАБК) содержится в дрожжах, пе-

чени, семенах растений. Для человека не является витамином, так как синтезируется в клетках. Однако для многих микроорганизмов служит фактором роста, необходимым для образования тетрагидрофолиевой кислоты. Применение сульфаниламидов связано с их способностью включаться вместо ПАБК в структуру фолиевой кислоты и блокировать синтез ДНК. Поэтому длительное применение сульфаниламидов ведет к анемии и малокровию за счет снижения скорости образования клеток крови.

Убихинон (Q) синтезируется в клетках на основе мевалоновой кислоты и продуктов метаболизма фенилаланина и тирозина. Недостаточность у человека не описана, но может возникать повышение потребности в убихиноне при мышечной дистрофии, некоторых заболеваниях миокарда и анемиях. Основная функция – акцептирование электронов и протонов в процессе дыхания.

Метилметионилсульфоний содержится в овощах, особенно в капусте. Разрушается при термической обработке. Активный донор метильных групп, близкий по свойствам к метионину, производным которого и явля-

138

ется. Отнесен к липотропным факторам, применяется в лечении жирового перерождения печени. Обладает антигистаминными свойствами и служит противоязвенным фактором (гистамин стимулирует желудочную секрецию).

Эссенциальные жирные кислоты (F) представляют собой незаме-

нимые ненасыщенные жирные кислоты, которые не синтезируются в клетках организма человека. Содержатся в растительных маслах, рыбьем жире. Всасываются так же, как и насыщенные, с участием желчных кислот и транспортируются в составе хиломикронов. Используются в основном для образования фосфолипидов биомембран и для производства биологически активных соединений: простагландинов, простациклинов, тромбоксанов и лейкотриенов. Недостаточность у человека не описана, в клинической практике применяются для профилактики отложений холестерина в стенках сосудов при атеросклерозе и кожных заболеваниях (местно).

Антивитамины. К антивитаминам относят вещества, которые затрудняют использование витаминов клеткой путем их разрушения, связывания в неактивные формы, конкуренции с ними. Согласно действию, антивитамины можно разделить на две группы: неспецифические (припятствующие проникновению в клетку, разрушающие, связывающие) и специфические (сходные по химической природе, структуре и конкурирующие с витамином).

К первой группе относятся ферменты, разрушающие витаминные соединения (тиаминаза, аскорбиназа и др.), и вещества, образующие с ними комплексы, препятствующие их всасыванию (например, авидин).

Антивитамины второй группы действуют в основном как антикоферменты, антиметаболиты. К ним относят следующие соединения.

Гидроокситиамин может включаться вместо тиаминдифосфата, снижая активность ТДФ-зависимых ферментов и имитируя недостаточность В1.

Дихлоррибофлавин включается в состав флавиновых коферментов, ингибируя флавинзависимые ферменты, нарушает процессы дыхания, активации нейтрофилов, цикл Кребса. Проявляется как гиповитаминоз по рибофлавину.

Оба соединения получены методом органического синтеза и используются для получения экспериментальных гиповитаминозов. Возможна угроза загрязнения ими окружающей среды и попадания в продукты питания человека.

Изониазид конкурирует с адениловой кислотой при включении в НАД, НАДФ, ФАД. Нарушает многие процессы биологического окисления. Используется при лечении туберкулеза. Опасно попадание соединения в окружающую среду, так как оно обладает выраженным цитолитическим действием.

139

Гомопантотеновая кислота заменяет пантотеновую кислоту при образовании коэнзима А. Приводит к нарушению всех процессов, идущих с участием КоА: синтез ацетил-КоА, окисление и образование жирных кислот, цикл Кребса. Используется для получения экспериментальных гиповитаминозов, возможно попадание гомопантотеновой кислоты в окружающую среду.

Птеридин образуется из гуанина, служит для синтеза пигментов окраски крыльев и глаз у насекомых и кожи у амфибий. Птеридины играют роль защитных светофильтров в глазах насекомых, некоторые из них могут функционировать в качестве рецепторов света. Включается в восстановленные формы фолиевой кислоты, в печени участвует в гидроксилировании ароматических аминокислот. На основе птеридина синтезированы противораковые препараты: аминоптерин и аметоптерин (метотрексат), оба ингибируют дигидрофолатредуктазу, фермент, восстанавливающий дигидрофолаты в тетрагидрофолаты, как конкурентные ингибиторы. Ингибирующее воздействие оказывают на все быстро размножающиеся клетки, обладают цитостатическим действием.

Сульфаниламиды могут включаться вместо ПАБК в фолаты, блокируя фолат-зависимые ферментативные реакции. Применяются при лечении инфекционных заболеваний, вызываемых ПАБК-зависимыми микроорганизмами. Блокируют реакции, катализируемые тетрагидрофолатзависимыми ферментами, ингибируют образование нуклеотидов и репликацию ДНК, приводят к развитию фолиеводефицитной анемии.

Нарушения гормонального статуса и рецепции. Одним из основных свойств живых систем является способность к саморегуляции. Для высших организмов существует единая нейроэндокринноиммунная регуляция поддержания гомеостаза и процессов жизнедеятельности, где нейрорегуляция играет ведущую роль, эндокринная и иммунная ей иерархично подчинены. К особенностям эндокринной регуляции относятся беспороговый принцип реагирования, большое разнообразие эффектов, вызываемых гормонами.

Согласно современной классификации биологически активных соединений, гормонами принято считать вещества, синтезируемые и секретируемые специальными клетками желез внутренней или смешанной секреции, некоторых органов (печень, почки и др.), поступающие в кровь и оказывающие генерализованное (эндокринное) действие на обмен веществ и физиологические функции организма. Биологически активные соединения, секретируемые многими неспециализированными клетками и поступающие преимущественно в межклеточную среду, действующие паракринно (на соседние клетки), относят к медиаторам. Вещества, регулирующие иммунные реакции, классифицируют как цитокины. Хотя подобная классификация весьма несовершенна, так как многие регуляторные соединения могут действовать и эндокринно, и паракринно, и даже аутокринно. На-

140