МОНОГРАФИЯ Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. Выпуск 2 под редакцией Кулакова В.И

Женское бесплодие

■бесплодие;

■гирсутизм;

■нарушение жирового обмена.

Специальные методы исследования

Обязательно проводят гормональное исследование на 3–5-й день менструальноподобной реакции: в крови определяют уровень ЛГ, ФСГ, пролактина, тестостерона, надпочечниковых андрогенов — ДГЭАС, 17оксипрогестерона. Для СПКЯ характерны высокий индекс ЛГ/ФСГ —

>2,5–3 (за счет повышения уровня ЛГ) и гиперандрогения.

Сцелью уточнения источника гиперандрогении проводят пробу с АКТГ для дифференциальной диагностики с гиперандрогенией, вызванной мутацией гена, кодирующего фермент 21-гидроксилазу в надпочечниках (диагностика стертых и латентных форм адреногенитального синдрома). Техника проведения: в 9 ч утра производят забор крови из локтевой вены, затем внутримышечно вводят 1 мг препарата синак- тен-депо, через 9 ч — повторный забор крови. В обеих порциях крови определяют концентрацию кортизола и 17-оксипрогестерона, далее по специальной формуле вычисляют коэффициент, значения которого не должны превышать 0,069. В этих случаях проба отрицательная и женщина (или мужчина) не является носителем мутации гена 21-гидроксилазы.

Пробу с дифенином проводят для выявления центральных форм поликистоза яичников и возможности лечения с помощью препаратов нейромедиаторного действия. Техника пробы: в крови определяется исходная концентрация ЛГ и тестостерона, затем принимается дифенин по 1 таблетке 3 раза в день в течение 3 дней, после чего в крови повторно определяется концентрация этих же гормонов. Проба считается положительной, если уровень ЛГ и тестостерона снижается.

■ При УЗИ половых органов определяют увеличенные в объеме яич-

ники (10 см3 и более), множество фолликулов диаметром до 9 мм, уплотнение стромы яичников, утолщение капсулы.

■Дополнительно при подозрении на инсулинорезистентность проводят тест на толерантность к глюкозе с определением уровня инсулина и глюкозы до и после нагрузки.

■При подозрении на надпочечниковый генез СПКЯ рекомендуют генетическую консультацию и HLA-генотипирование.

■Гистеросальпингография.

■Лапароскопия.

■Оценка фертильности спермы супруга.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальную диагностику проводят с другими заболеваниями, при которых также наблюдают нарушение менструального цикла, гиперандрогению и бесплодие: адреногенитальный синдром, опухоли надпочечников и яичников, синдром Иценко–Кушинга.

Лечение

Лечение бесплодия при СПКЯ проводят в 2 этапа:

1-й этап — подготовительный;

2-й этап — стимуляция овуляции.

Терапия на подготовительном этапе зависит от клинико-патогенети-

ческой формы СПКЯ.

При СПКЯ и ожирении показано назначение лекарственных средств, способствующих снижению инсулинорезистентностиA [7, 14, 30]: препарат выбора метформин применяют внутрь по 500 мг 3 раза в сутки в течение 3–6 мес.

При яичниковой форме СПКЯ и высоком уровне ЛГ применяют препараты, способствующие снижению чувствительности гипоталамо-гипо- физарной системы до полного подавления функции яичников (уровень

эстрадиола в сыворотке крови < 70 пмоль/л)B [16, 17, 20, 29]:

бусерелин спрей, по 150 мкг в каждую ноздрю 3 раза в сутки с 21-го или 2-го дня менструального цикла, курс 1–3 мес, или

бусерелин депо в/м 3,75 мг 1 раз в 28 сут с 21-го или 2-го дня менструального цикла, курс 1–3 мес, или

лейпрорелин п/к 3,75 мг 1 раз в 28 сут с 21-го или 2-го дня менструального цикла, курс 1–3 мес, или

трипторелин п/к 3,75 мг 1 раз в 28 сут или 0,1 мг 1 раз в сутки с 21-го или 2-го дня менструального цикла, курс 1–3 мес.

Не имеет принципиального значения, с какого (21-го или 2-го) дня менструального цикла назначить агонисты ГнРГ, однако назначение с 21-го дня предпочтительнее, так как в этом случае не образуются кисты яичников. При назначении со 2-го дня цикла фаза активации, предшествующая фазе подавления, в механизме действия агониста ГнРГ совпадает с фолликулиновой фазой цикла и может вызвать образование кист яичников.

Альтернативные препараты:

этинилэстрадиол/диеногест внутрь 30 мкг/2 мг 1 раз в сутки с 5-го по 25-й день менструального цикла, курс 3–6 мес или

этинилэстрадиол/ципротерона ацетат внутрь 35 мкг/2 мг 1 раз в сутки с 5-го по 25-й день менструального цикла, курс 3–6 мес.

При надпочечниковой форме СПКЯ показано назначение глюкокортикоидных препаратовB [15]:

дексаметазон внутрь 0,25–1 мг 1 раз в сутки, курс 3–6 мес, илиметилпреднизолон внутрь 2–8 мг 1 раз в сутки, курс 3–6 мес, илипреднизолон внутрь 2,5–10 мг 1 раз в сутки, курс 3–6 мес.

При центральной форме СПКЯ применяют противосудорожные

средства:

дифенин по 1 таблетке внутрь 1–2 раза в сутки;

карбамазепин внутрь по 100 мг 2 раза в сутки, курс 3–6 мес. На 2-м этапе проводят стимуляцию овуляции.

Выбор препаратов и схемы их введения определяют с учетом клинико-

лабораторных данных. Во время индукции овуляции проводят тщательный ультразвуковой и гормональный мониторинг стимулированного цикла.

Женское бесплодие

Женское бесплодие

Недопустимо проведение индукции овуляции любыми лекарственными средствами без ультразвукового мониторинга. Нецелесообразно начинать индукцию овуляции при наличии кистозных образований в яичниках диаметром > 15 мм и толщине эндометрия > 5 мм.

Индукция овуляции кломифеном показана при недлительном анамнезе заболевания у молодых женщин с достаточным уровнем эстрогенов (эстрадиол сыворотки крови < 150 пмоль/л) и невысоким уровнем ЛГ (> 15 МЕ/л)A [1, 2, 29].

Кломифен назначают внутрь 100 мг 1 раз в сутки с 5-го по 9-й день менструального цикла в одно и то же время суток.

Контрольное УЗИ проводят на 10-й день цикла, оценивают диаметр доминантного фолликула и толщину эндометрия. Осмотры проводят через день, в периовуляторном периоде — ежедневно. Имеет значение не день цикла, а размер лидирующего фолликула: если его диаметр более 16 мм, то надо проводить УЗИ ежедневно до достижения размера в 20 мм.

Альтернативные схемы лечения (при выраженном антиэстрогенном эффекте):

Схема 1:

■кломифен внутрь 100 мг 1 раз в сутки с 5-го по 9-й день менструального цикла в одно и то же время суток

+

■этинилэстрадиол (ЭЭ) внутрь по 50 мкг 2 раза в сутки с 10-го по 15-й день менструального цикла или

■эстрадиол внутрь по 2 мг 2 раза в сутки с 10-го по 15-й день менструального цикла.

Схема 2:

■кломифен внутрь 100 мг 1 раз в сутки с 3-го по 7-й день менструального цикла в одно и то же время суток

+

■менотропины в/м 75–150 МЕ 1 раз в сутки в одно и то же время с 7–8-го дня менструального цикла или

■фоллитропин альфа в/м 75–150 МЕ 1 раз в сутки в одно и то же время

с 7–8-го дня менструального цикла.

Индукция овуляции кломифена цитратом не показана в следующих ситуациях:

■при гипоэстрогении (уровень эстрадиола в сыворотке крови < 150 пмоль/л);

■после предварительной подготовки агонистами ГнРГ (в результате снижения чувствительности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы развивается гипоэстрогения);

■у женщин старшего репродуктивного возраста, при длительном анамнезе заболевания и высоком уровне ЛГ в сыворотке крови (> 15 МЕ/л).

Нецелесообразно увеличивать дозу кломифена до 150 мг/сут при повторных курсах стимуляции, так как усиливается негативный периферический антиэстрогенный эффект.

Женское бесплодие

Индукция овуляции у пациенток позднего репродуктивного возраста (при слабом ответе яичников на гонадотропные препараты)A [18, 28, 29].

Препараты выбора:

■менотропины в/м 225 МЕ 1 раз в сутки с 3–5-го дня менструального цикла в одно и то же время

+

■трипторелин п/к 0,1 мг 1 раз в сутки со 2-го дня менструального цикла.

Альтернативные препараты:

■трипторелин п/к 0,1 мг 1 раз в сутки со 2-го дня менструального цикла

+

■фоллитропин альфа в/м 200–225 МЕ 1 раз в сутки с 3–5-го дня менс-

труального цикла в одно и то же время.

Во всех схемах с применением гонадотропинов адекватность дозы последних оценивается по динамике роста фолликулов (в норме 2 мм/сут). При медленном росте фолликулов доза увеличивается на 75 МЕ, при слишком быстром росте снижается на 75 МЕ.

Во всех схемах при наличии зрелого фолликула размером 18–20 мм, толщине эндометрия не менее 8 мм терапию прекращают и назначают гонадотропин хорионический в/м 10 000 ЕД однократно.

После констатации овуляции проводят поддержку лютеиновой фазы циклаA [12, 13, 22].

Препараты выбора:

■дидрогестерон внутрь по 10 мг 1–3 раза в сутки, курс 10–12 сут или

■прогестерон внутрь по 100 мг 2–3 раза в сутки, или во влагалище по 100 мг 2–3 раза в сутки, или в/м 250 мг 1 раз в сутки, курс 10–12 сут. Альтернативный препарат (при отсутствии симптомов гиперстиму-

ляции яичников):

■гонадотропин хорионический в/м 1500–2500 ЕД 1 раз в сутки на 3, 5 и 7-й дни лютеиновой фазы.

Побочные эффекты лечения

При применении кломифена у большинства пациенток развивается периферический антиэстрогенный эффект, который заключается в отставании роста эндометрия от роста фолликула и снижении количества цервикальной слизи. При употреблении гонадотропинов, особенно человеческого менопаузального гонадотропина (менотропины), возможно развитие синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), при применении рекомбинантного ФСГ (фоллитропин альфа) риск СГЯ меньше. При использовании схем, включающих агонисты ГнРГ (трипторелин, бусерелин, лейпрорелин), риск развития СГЯ увеличивается, а применение агонистов ГнРГ может вызвать симптомы дефицита эстрогенов — приливы, сухость кожи и слизистых оболочек.

Более подробно см. источники под № 18, 19, 27.

ЯИЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ (ГИПЕРГОНАДОТРОПНАЯ АМЕНОРЕЯ)

Яичниковая недостаточность — форма эндокринного бесплодия, характеризующаяся первичным повреждением яичников, заключающимся в отсутствии фолликулярного аппарата или нарушении его способности адекватно реагировать на стимуляцию гонадотропинами.

Эпидемиология

Синдром преждевременного истощения яичников и синдром резистентности яичников встречается у 10% женщин с аменореей. Дисгенезия гонад встречается в 1 случае на 10–12 тыс. новорожденных.

Классификация

Выделяют следующие формы яичниковой недостаточности:

■синдром истощения яичников;

■синдром резистентных яичников;

■дисгенезия гонад.

Диагностика

Анамнез и физикальное обследование

Для пациенток с дисгенезией гонад характерны низкий рост, наличие стигм — аркообразное небо, крыловидные складки на шее, широкая грудная клетка.

Женское бесплодие

Женское бесплодие

Характерны жалобы на приливы, нарушения менструальной функции по типу олиго- и аменореи. Аменорея может быть как первичной (при дисгенезии гонад), так и вторичной.

Cпециальные методы исследования

Диагноз яичниковой недостаточности устанавливают на основании результатов гормонального исследования. Характерен высокий уровень гонадотропных гормонов, особенно ФСГ (> 20 МЕ/л), гипоэстрогении (< 100 пмоль/л).

При яичниковой недостаточности проба с гестагенами отрицательная, циклическая гормональная проба положительная.

Прогестероновая проба: применяют дидрогестерон внутрь по 20 мг/сут в течение 14 дней. Проба считается положительной, если после отмены ЛС возникает менструальноподобное кровотечение.

Проба с эстрогенами-гестагенами в циклическом режиме: назначают эстрадиола валерат внутрь 2 мг 2 раз в сутки (до достижения толщины эндометрия по данным УЗИ 8–10 мм), затем добавляют дидрогестерон внутрь 20 мг/сут в течение 14 дней. При положительной пробе возникает менструальноподобное кровотечение после отмены препарата.

■УЗИ органов малого таза (отмечается гипоплазия матки, тонкий эндометрий, при дисгенезии гонад яичники в виде тяжей, при истощении яичников — гипоплазия яичников, отсутствие фолликулярного аппарата, при резистентных яичниках фолликулярный аппарат сохранен).

■Цитогенетическое исследование (при подозрении на дисгенезию гонад).

■Липидограмма.

■Исследование минеральной плотности костей (для своевременной профилактики системных нарушений, связанных с дефицитом эстрогенов).

Лечение

При наличии Y-хромосомы в кариотипе необходимо лапароскопическое удаление гонад.

Стимуляция овуляции с целью лечения бесплодия не показана. Единственным методом достижения беременности является перенос оплодотворенной донорской яйцеклетки в полость матки (донация).

Донация состоит из 2 этапов:

■подготовительного этапа, целью которого являются увеличение размеров матки, рост эндометрия, формирование рецепторного аппарата в матке;

■цикла донации.

На подготовительном этапе показано проведение циклической заместительной гормональной терапииB [11, 18, 22, 27]:

■ эстрадиол внутрь по 2 мг 1–2 раза в сутки, курс 15 дней, или

■эстрадиола валерат внутрь по 2 мг 1–2 раза в сутки, курс 15 дней, или

■ЭЭ внутрь по 50 мкг 1–2 раза в сутки, курс 15 дней, затем

■дидрогестерон внутрь по 10 мг 1–2 раза в сутки, курс 10 дней, или

■прогестерон внутрь по 100 мг 2–3 раза в сутки, или во влагалище 100 мг 2–3 раза в сутки, или в/м 250 мг 1 раз в сутки, курс 10 дней, или

■норэтистерон внутрь по 5 мг 1–2 раза в сутки, курс 10 дней. Прием эстрогенов начинают с 3–5-го дня менструальноподобной

реакции.

Предпочтительно применение натуральных эстрогенов (эстрадиол, эстрадиола валерат) и гестагенов (дидрогестерон, прогестерон). Продолжительность подготовительной терапии зависит от выраженности гипогонадизма и составляет 3–6 мес.

Цикл донации:

■эстрадиол внутрь 2 мг 1 раз в сутки с 1-го по 5-й день менструального цикла или

■эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 раз в сутки с 1-го по 5-й день менструального цикла, затем

■эстрадиол внутрь по 2 мг 2 раза в сутки с 6-го по 10-й день менструального цикла или

■эстрадиола валерат внутрь 2 мг 2 раза в сутки с 6-го по 10-й день менструального цикла, затем

■эстрадиол внутрь по 2 мг 3 раза в сутки с 11-го по 15-й день менструального цикла (под контролем УЗИ) или

■эстрадиола валерат внутрь по 2 мг 3 раза в сутки с 11-го по 15-й день

менструального цикла (под контролем УЗИ).

При толщине эндометрия 10–12 мм со дня введения менотропинов донору:

■эстрадиол внутрь по 2 мг 3 раза в сутки;

■эстрадиола валерат внутрь по 2 мг 3 раза в сутки

+

■прогестерон внутрь 100 мг 1 раз в сутки. Со дня получения ооцитов донора:

■эстрадиол внутрь по 2 мг 3–4 раза в сутки;

■эстрадиол внутрь по 2 мг 3–4 раза в сутки

+

■прогестерон внутрь по 100 мг 2 раза в сутки. Со дня переноса эмбрионов в матку:

■эстрадиол внутрь по 2 мг 3–4 раза в сутки, курс 12–14 дней;

■эстрадиола валерат внутрь по 2 мг 3–4 раза в сутки, курс 12–14 дней

+

■прогестерон внутрь по 200 мг 2–3 раза в сутки и 250–500 мг в/м, курс

12–14 дней.

Схемы стимуляции суперовуляции у донора аналогичны тем, которые применяют в циклах индукции овуляции при СПКЯ — чистые схемы с менопаузальными и рекомбинантными гонадотропинами, схемы с анало-

Женское бесплодие

Женское бесплодие

гами гонадолиберина. Схемы лечения подбирают индивидуально. При положительном тесте на беременность заместительную терапию эстрогенами и гестагенами продолжают до 12–15 нед беременности. Дозы введения эстрогенов и гестагенов аналогичны тем, которые применяют после переноса эмбриона, под контролем уровней эстрадиола и прогестерона в крови.

Прогноз

Эффективность переноса донорских эмбрионов достигает 25–30% на одну попытку. Эффективность не зависит от причины возникновения яичниковой недостаточности, а определяется возрастом женщины, качеством донорских ооцитов и адекватностью подготовки эндометрия к имплантации.

ТРУБНО-ПЕРИТОНЕАЛЬНОЕ БЕСПЛОДИЕ

Трубное бесплодие у женщин — бесплодие, обусловленное анатомофункциональными нарушениями маточных труб.

Эпидемиология

Трубно-перитонеальное бесплодие у женщин занимает ведущее место в структуре бесплодного брака и является самой трудной патологией при восстановлении репродуктивной функции. Частота трубно-перито- неальных форм бесплодия колеблется от 35 до 60%. При этом преобладает трубный фактор (35–40%), а перитонеальная форма бесплодия встречается в 9,2–34% случаев.

Классификация

Принято выделять 2 основные формы трубно-перитонеального бесплодия:

■нарушение функции маточных труб — нарушение сократительной активности маточных труб: гипертонус, гипотонус, дискоординация;

■органические поражения маточных труб — непроходимость, спайки, стерилизация и др.

Диагностика

Анамнез и физикальное обследование

Основные жалобы у пациенток — отсутствие беременности при регулярной половой жизни без предохранения. При выраженном спаечном процессе в малом тазу, эндометриозе и хроническом воспалительном процессе могут быть жалобы на периодические боли внизу живота, дисменорею, нарушение функции кишечника, диспареунию.

Специальные методы исследования

■УЗИ органов малого таза позволяет обнаружить гидросальпинксы больших размеров.