Прирост содержания кальция и истощение запасов атф

Уже через несколько секунд после начала глу­бокой ишемии содержание макроэргических фосфа­тов (аденозинтрифосфата и креатинфосфата) на­чинает уменьшаться. Приблизительно через 1 мин содер­жание креатинфосфата может снизиться более чем на 80% [18]; через 15 мин исчезает 65% общего содержания АТФ в ткани и 55% всех адениннуклеотидов [19]. Через 40 мин ишемии запасы макроэргических фосфатов практически пол­ностью истощаются [18], и ткань необратимо повреждается в та­кой степени, что уже не способна восстановиться при реперфузии [19, 20]. Согласно результатам работы [21], восстановление подачи кислорода не приведет к развитию клеточных аномалий, если уровень АТФ при ишемии не снижался ниже 5 мкмоль на 1 г сухой массы. И наоборот, если уровень АТФ в ткани падает приблизительно до 2 мкмоль/г сухой массы, реоксигенация или реперфузия ускоряют начавшийся процесс разрушения мембран. По-видимому, истощение запасов макроэргических фосфатов и перегрузка кардиомиоцитов ионами Са²⁺ взаимосвязаны, однако такое истощение запасов предшествует началу увеличения тка­невого содержания Са²⁺. Например, как показано в работах [1, 20, 21], реперфузия после относительно коротких периодов ише­мии не сопровождается суммарным приростом содержания каль­ция, несмотря на истощение запасов АТФ и КФ. Однако после длительных периодов ишемии (более 40 мин) реперфузия прак­тически всегда приводит к повышению тканевого содержания кальция, если не предпринять специальных защитных мер. В таком случае развитие процесса перегрузки клеток кальцием может быть представлено последовательностью событий, пока­занной на схеме 18.1. Таким образом, вскоре после начала эпи­зода гипоксии или ишемии тканевые запасы АТФ и КФ снижа­ются настолько, что концентрация ионов Са²⁺ в цитозоле может возрасти без какого бы то ни было увеличения тканевого содер­жания кальция или же он будет очень небольшим. Такое повы­шение цитоплазматической концентрации ионов Са²⁺ может быть связано с ингибированием Са²⁺-АТФазы саркоплазматического ретикулума, Са²⁺-АТФазы сарколеммы и (Na⁺, К⁺-АТФазы в результате истощения запасов АТФ. Угнетение Nа⁺/К⁺-насоса объясняет раннее повышение тканевого содержания ионов Na⁺ в этих условиях [1], что в свою очередь может ускорить вход ионов Са²⁺ в обмен на ионы Na+. Повышение концентрации ио­нов Na+ способствует также освобождению ионов Са²⁺ из митохондрий [17]. Все эти события приводят к повышению цитоплаз­матической концентрации ионов Са²⁺, после чего может развить­ся вторая фаза ишемической реакции, включающая активацию Са²⁺-чувствительных протеаз и фосфолипаз [22, 23] и вызываю­щая, по-видимому, необратимые изменения структуры и целост­ности сарколеммного комплекса. При достижении этой стадии можно ожидать быстрого массированного входа ионов Са²⁺, по­хожего на описанный первоначально в работе [1], а также поте­рю внутриклеточных компонентов, включая адениновые основа­ния, являющиеся предшественниками синтеза АТФ [24].

Схема 18.1. Возможная последовательность событий, запускаемых гипоксией или ишемией

Следовательно, перегрузка ишемического миокарда ионами Са²⁺ представляет собой сложное явление, обусловленное исто­щением запасов макроэргических фосфатов на ранней стадии ишемии. Первоначально повышение концентрации Са²⁺ в цито­плазме может сопровождаться увеличением общего содержания их в ткани. Некоторая часть Са²⁺ может поступать в миоплазму в обмен на ионы Na⁺; кроме того, Са²⁺ может выходить из митохондрий, а также освобождаться из саркоплазматического ретикулума в ответ на быстрое поглощение Н⁺ [25]. Поступающий Са²⁺ будет оставаться в цитозоле, так как вследствие истощения клеточных запасов субстратов нарушается работа различных АТФаз, ответственных за поддержание низкой миоплазматической концентрации Са²⁺. При достижении некоторого критиче­ского уровня концентрации Са²⁺ в цитозоле можно ожидать практически мгновенного разрушения сарколеммы и других липидобелковых мембран в результате активации эндогенных Са²⁺-активируемых фосфолипаз и протеаз. При достижении этой стадии уже невозможно предотвратить поступление Са²⁺ из вне­клеточного пространства внутрь клеток. Поэтому при реперфузии раствором, содержащим ионы Ca²⁺, мы можем ожидать даль­нейшего развития повреждений, вызванных ишемией.