22.Классификация изменчивости. Ненаследственная изменчивость.

Изменчивость — разнообразие признаков среди представителей данного вида, а также свойство потомков приобретать отличия от родительских форм.

Различают несколько типов изменчивости:

• Наследственную (генотипическую) и ненаследственную (фенотипическую, паратипическую).

• Индивидуальную (различие между отдельными особями)

• Качественную и количественную.

• Направленную и ненаправленную.

Изменчивость бывает ненаследственная и наследственная.

К ненаследственной относятся онтогенетическая и модификационная изменчивости. Суть онтогенетической изменчивости заключается в том, что фенотип организма меняется на протяжении всей жизни, в то время как генотип не меняется, а происходит лишь переключение генов.

Модификационная изменчивость возникает под влиянием средовых факторов, однако ее размах определяется генотипом, т.е. генетически обусловленной нормой реакции.

Модификационная (фенотипическая, ненаследственная) изменчивость — изменения в организме, связанные с изменением фенотипавследствие влияния окружающей среды и носящие, в большинстве случаев, адаптивный характер. Генотип при этом не изменяется. В целом современное понятие «адаптивные модификации» соответствует понятию «определенной изменчивости», которое ввел в науку Чарльз Дарвин.

23.классификация изменчивости. наследственная изменчивость.

Изменчивость — разнообразие признаков среди представителей данного вида, а также свойство потомков приобретать отличия от родительских форм.

Различают несколько типов изменчивости:

• Наследственную (генотипическую) и ненаследственную (фенотипическую, паратипическую).

• Индивидуальную (различие между отдельными особями) и групповую (между группами особей, например, различнымипопуляциями данного вида). Групповая изменчивость является производной от индивидуальной.

• Качественную и количественную.

• Направленную и ненаправленную.

Изменчивость бывает ненаследственная и наследственная.

Наследственная изменчивость обусловлена возникновением разных типов мутаций и их комбинаций в последующих скрещиваниях.[1]

Изменчивость, обусловленную возникновением мутаций, называют мутационной, а обусловленную дальнейшей рекомбинацией генов в результате скрещивания комбинативной.

Комбинативная изменчивость — изменчивость, которая возникает вследствие рекомбинации генов во время слияния гамет.

Мутационная изменчивость — изменчивость, вызванная действием на организм мутагенов, вследствие чего возникают мутации.

24.МУТАГЕНЫ И МУТАГЕНЕЗ

Мутагены (от мутация и др.-греч. γεννάω — рождаю) — химические и физические факторы, вызывающие наследственные изменения — мутации.

Физические мутагены

• ионизирующее излучение;

• радиоактивный распад;

• ультрафиолетовое излучение;

• чрезмерно высокая или низкая температура.

Химические мутагены

• некоторые алкалоиды: колхицин - один из самых распространённых в селекции мутагенов, винкамин, подофиллотоксин;

• окислители и восстановители (нитраты, нитриты, активные формы кислорода);

• алкилирующие агенты (например, иодацетамид);

• нитропроизводные мочевины: нитрозометилмочевина, нитрозоэтилмочевина, нитрозодиметилмочевина - часто применяются в сельском хозяйстве;

• этиленимин, этилметансульфонат, диметилсульфат, 1,4-бисдиазоацетилбутан (известный как ДАБ);

• некоторые пестициды;

• некоторые пищевые добавки

• продукты переработки нефти;

• органические растворители;

• лекарственные препараты (например, цитостатики, препараты ртути, иммунодепрессанты).

Биологические мутагены

• специфические последовательности ДНК — транспозоны;

• некоторые вирусы (вирус кори, краснухи, гриппа);

• продукты обмена веществ (продукты окисления липидов);

• антигены некоторых микроорганизмов.

Мутагенез — внесение изменений в нуклеотидную последовательность ДНК (мутаций). Различают естественный (спонтанный) и искусственный (индуцированный) мутагенез.

Естественный, или спонтанный, мутагенез происходит вследствие воздействия на генетический материал живых организмов мутагенных факторов окружающей среды, таких как ультрафиолет, радиация, химические мутагены.

Искусственный мутагенез широко используют для изучения белков и улучшения их свойств .

Виды мутагенеза:

Ненаправленный мутагенез

Направленный мутагенез

25.ИЗМЕНЕНИЕ ЧИСЛА ХРОМОСОМ (ГЕНОМНАЯ МУТАЦИЯ)

Мутация (лат. mutatio — изменение) — стойкое преобразование генотипа, происходящее под влиянием внешней или внутренней среды.

Геномные мутации - это мутации, которые приводят к добавлению либо утрате одной, нескольких или полного гаплоидного набора хромосом. Разные виды геномных мутаций называют гетероплоидией и полиплоидией.

Полиплоидия – кратные изменения (в несколько раз, например, 12 → 24). У животных не встречается, у растений приводит к увеличению размера.

Анеуплоидия – изменения на одну-две хромосомы. Например, одна лишняя двадцать первая хромосома приводит к синдрому Дауна (при этом общее количество хромосом – 47)

26.ИЗМЕНЕНИЕ ЧИСЛА И ПОРЯДКА РАСПОЛОЖЕНИЯ ГЕНОВ (ХРОМОСОМНЫЕ ПЕРЕСТРОЙКИ)

Хромосомные перестройки (их также называют аберрациями) возникают в случае двух или более хромосомных разрывов.

· Делеция, или нехватка. Утрачен участок хромосомы.

· Дупликация, или удвоение. Один из участков хромосомы представлен в хромосомном наборе более одного раза.

· Инверсия возникает в результате двух разрывов в одной хромосоме, но при условии, что внутренний фрагмент хромосомы совершит поворот на 180 градусов, т.е. его полярность измениться на обратную.

Инвертированный участок хромосомы может включать или не включать центромеру. В первом случае инверсия называется перицентрической (т.е. охватывающей центромеру), а во втором –парацентрической (околоцентромерной).

Транслокации. Если разрывы оказываются в двух хромосомах, то при воссоединении возможен обмен фрагментами. При симметричном воссоединении образуются новые хромосомы, в которых произошел обмен дистальными участками негомологичных хромосом. Такие транслокации называются реципрокными.

Участок хромосомы может также изменять свое положение и без реципрокного обмена, оставаясь в той же хромосоме, или включаясь в какую-нибудь другую. Такие нереципрокные транслокации иногда называют транспозициями.

В случае соединения двух акроцентрических хромосом в районе их центромер с потерей коротких плеч наблюдается центрическое слияние –робертсоновская транслокация.

27.ИЗМЕНЕНИЕ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ГЕНОВ (ГЕННАЯ МУТАЦИЯ)

Мутации (от лат. mutatio — перемена) — это изменение генов и хромосом, фенотипически проявляющиеся в изменении свойств и признаков организмов.

Генные (точковые) мутации - это изменения числа и/или последовательности нуклеотидов в структуре ДНК (вставки, выпадения, перемещения, замещения нуклеотидов) в пределах отдельных генов, приводящие к изменению количества или качества соответствующих белковых продуктов.

Передача генной мутации.

Она происходит по обычным законам наследственности. Риск для потомства более или менее велик в зависимости от того, доминантным или рецессивным является «больной» ген и где он находится — в обычной хромосоме или в половой. Имейте только в виду, что в случае, если ген оказывается рецессивным, человек может передать его своему потомству.

Типичным примером является гемофилия — болезнь крови (нарушение ее свертываемости). Эта болезнь отличается тем, что она передается только женщинами, но вызывает нарушения только у мужчин; другими словами, женщина, внешне здоровая, может перечить эту болезнь одному из своих сыновей.

32. ХБ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ СТРУКТУРНЫМИ ПЕРЕСТРОЙКАМИ ХРОМОСОМ (СИНДРОМ КОШАЧЬЕГО КРИКА)

Хромосомные болезни — наследственные заболевания, обусловленные изменением числа или структуры хромосом. К хромосомным относятся болезни, обусловленные геномными мутациями или структурными изменениями отдельных хромосом. ХБ возникают в результате мутаций в половых клетках одного из родителей. Из поколения в поколение передаются не более 3—5 % из них.

ХБ появляются вследствие повреждений генома, возникающих при созревании гамет, в процессе оплодотворения или на ранних стадиях дробления зиготы.

Все ХБ могут быть разделены на 3 большие группы:

1) связанные с нарушением плоидности;

2) обусловленные нарушением числа хромосом;

3) связанные сизменением структуры хромосом.

ХБ, связанные с нарушением структуры хромосом, представляют большую группу синдромов частичных моно- или трисомии. Они возникают в результате структурных перестроек хромосом, имеющихся вполовых клетках родителей, которые вследствие нарушения процессов рекомбинации в мейозе приводят к утрате или избытку фрагментов хромосом, вовлеченных в перестройку. Частичные моно- или трисомии известны практически по всем хромосомам, но лишь некоторые из них формируют четко диагностируемые клинические синдромы. Фенотипические проявления этих синдромов более полиморфны, чем синдромов целых моно- и трисомии. Это связано с тем, что размеры фрагментов хромосом и, следовательно, их генный состав, могут варьировать в каждом отдельном случае, а также тем, что при наличии хромосомной транслокации у одного из родителей частичная трисомия по одной хромосоме у ребенка может сочетаться с частичной моносомией по другой.

СИНДРОМ КОШАЧЬЕГО КРИКА. Описан в 1963 году. Популяционная частота 1 на 50000. Цитогенетические варианты варьируют от частичной до полной делеции короткого плеча хромосомы 5. Для развития основных признаков синдрома большое значение имеет сегмент - 5р15. Кроме простой делеции отмечены кольцевые хромосомы 5, мозаичные формы, а также транслокации между коротким плечом хромосомы 5 и другой аутосомой. Диагностическими признаками заболевания являются: микроцефалия, необычный крик или плач, напоминающий мяуканье кошки (особенно в первые недели после рождения); антимонголоидный разрез глаз, косоглазие, лунообразное лицо, гипертелоризм, широкая переносица. Ушные раковины низко посажены и деформированы. Имеет сяпоперечная ладонная складка, клинодактилия, синдактилия. Умственная отсталость в стадии имбецильности. Иногдавстречаются крипторхизм и аномалии почек. Нужно отметить, что такие признаки как лунообразное лицо и кошачий крик с возрастом сглаживаются, а микроцефалия и косоглазие выявляются более отчетливо. Продолжительность жизни зависит от тяжести врожденных пороков развития внутренних органов. Большинство больных погибают в первые годы жизни.

28. Классификация наследственных болезней

В основе наследственных заболеваний лежат мутации — преимущественно хромосомные и генные, соответственно чему условно говорят о хромосомных болезнях и собственно наследственных (генных) болезнях. Мутация ведёт к нарушению синтеза определенного полипептида (структурного белка или фермента). В зависимости от того, какова роль этого полипептида в жизнедеятельности организма, у больного возникают нарушения (изменения фенотипа) локального или системного порядка.

Наиболее рациональна классификация наследственных заболеваний по характеру метаболических расстройств:

– нарушения обмена аминокислот (примеры: фенилпировиноградная олигофрения, тирозиноз, алкаптонурия);

– нарушения обмена липидов (болезнь Нимана — Пика, болезнь Гоше); нарушения обмена углеводов (галактоземия, фруктозурия);

– нарушения минерального обмена (гепатоцеребральная дистрофия);

нарушения билирубинового обмена (синдром Криглер — Нацжара, синдром Дубинина — Джонсона).

Однако поскольку биохимические механизмы большинства наследственных заболеваний пока неизвестны, и, следовательно, патогенетическая классификация ещё не может быть полной, её дополняют классификацией по органно-системному принципу:

– наследственные заболевания крови (гемолитическая болезнь новорождённых, гемоглобинопатии);

– эндокринной системы (адреногенитальный синдром, диабет сахарный);

– наследственные заболевания с преимущественным поражением почек (фосфат-диабет, цистиноз); соединительной ткани (болезнь Марфана, мукополисахаридозы);

– наследственные заболевания с преимущественным поражением нервно-мышечной системы (прогрессирующие мышечные дистрофии) и т.д.

В зависимости от того, где локализован патологический (мутантный) ген — в аутосоме или в половой хромосоме — и каковы его взаимоотношения с нормальным аллелем, т. е. является ли мутация доминантной (нормальный ген подавляется патологическим) или рецессивной (патологический ген подавляется нормальным), различают следующие основные типы наследования:

– аутосомно-доминантный,

– аутосомно-рецессивный,

– сцепленный с полом (или ограниченный полом).

29.КЛАССИФИКАЦИЯ ХРОМОСОМНЫХ БОЛЕЗНЕЙ. МЕХАНИЗМЫ ВОЗНИКНОВЕНИЙ ГЕНОМНЫХ МУТАЦИЙ

Хромосомные болезни - это большая группа врожденных наслед¬ственных болезней.

Хромосомные болезни появляются вследствие повреждений ге¬нома, возникающих при созревании гамет, в процессе оплодотворе¬ния или на ранних стадиях дробления зиготы.

Все хромосомные болезни могут быть разделены на 3 большие группы:

1) связанные с нарушением плоидности;

2) обусловленные нарушением числа хро¬мосом;

3) связанные с изменением структуры хромосом.

Аномалии хромосом, связанные с нарушением плоидности, пред¬ставлены триплоидией и тетраплоидией.

Хромосомные болезни, связанные с нарушением числа отдель¬ных хромосом в наборе, представлены либо целоймоносомией (од¬ной из двух гомологичных хромосом в норме) либо целой трисомией (тремя гомологами).

Хромосомные болезни, связанные с нарушением структуры хро¬мосом, представляют большую группу синдромов частичных моно- или трисомии. Как правило, они возникают в результате структурных перестроек хромосом, имеющихся вполовых клетках родите¬лей, которые вследствие нарушения процессов рекомбинации в мейозе приводят к утрате или избытку фрагментов хромосом, вовлечен¬ных в перестройку.

Механизм возникновения геномных мутаций связан с патологией нарушения нормального расхождения хромосом в мейозе, в результате чего образуются аномальные гаметы, что и ведет к мутации. Изменения в организме связаны с присутствием генетически разнородных клеток. Такой процесс называется мозаицизм.

30.ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ, АНОМАЛИЯМИ АУТОСОМ (С.ДАУНА, С. ПАТАУ, С.ЭДВАРДСА)

Хромосомные болезни — наследственные заболевания, обусловленные изменением числа или структуры хромосом.

С.Дауна (трисомия хромосомы 21):

Основными диагностическими признаками синдрома являются: типичное плоское лицо, монголоидный разрез глаз, эпикант, откры¬тый рот, макроглоссия и аномалии зубов, короткий нос и плоская пе¬реносица, избыток кожи на шее, короткие конечности, поперечная четырех-пальцевая ладонная складка (обезьянья борозда). Из по¬роков внутренних органов часто отмечаются врожденные пороки сер¬дца и желудочно-кишечного тракта, которые и определяют продолжительность жизни больных. Умственная отсталость обычно сред¬ней степени тяжести. Дети с синдромом Дауна часто ласковые и при¬вязчивые, послушные и внимательные.

С.Патау(трисомия по хромосоме 13):

Для синдрома Патау характерны следующие диагностические при¬знаки: микроцефалия, расщелина верхней губы и неба, низко поса¬женные деформированные ушные раковины, микрогения, полидак¬тилия, флексорное положение пальцев рук, выпуклые ногти, попе¬речная ладонная складка, стопа-качалка. Из пороков внутренних ор¬ганов отмечены врожденные пороки сердца (дефекты перегородок и крупных сосудов), незавершенный поворот кишечника, дивертикул Меккеля, поликистоз почек, удвоение мочеточника. Наблюдается крипторхизм, гипоплазия наружных половых органов, удвоениемат¬ки и влагалища. Глубокая идиотия. Дети, в основном, умирают в воз¬расте до 1 года, чаще в первые 2-3 месяца жизни.

С.Эдвардса:

Дети с синдромом Эдвардса имеют малую массу тела при рожде¬нии. Основными диагностическими признаками синдрома являются: долихоцефалия, гипертелоризм, низко посаженные аномальной фор¬мы уши, микрогнатия, микростомия, скошенный подбородок. Имеют¬ся аномалии развития конечностей: верхних - сгибательные дефор¬мациипальцев, перекрывание пальцев, сжатые пальцы рук, гипоп¬лазия ногтей (особенно V пальца); нижних - короткий и широкий палец стопы, типичная форма стопы в виде качалки, кожная синдак¬тилия стоп. Из внутренних пороков следует отметить комбинирован¬ные пороки сердечно-сосудистой системы, незавершенный поворот кишечника пороки развития почекчаще гидронефроз и подковооб¬разная почка), крипторхизм. Отмечается задержка психомоторного развития, идиотия и имбецильность. Дети погибают, в основном, в возрасте до 1 года от осложнений, вызванных врожденными пороками развития.

31.ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ АНОМАЛИЯМИ ПОЛОВЫХ ХРОМОСОМ (С.КЛАЙНФЕЛЬТЕРА, С.ШЕРЕШЕВСКОГО- ТЕРНЕРА, С.ТРИСОМИЯ ХХХ, С.ХУУ)

Хромосомные болезни — наследственные заболевания, обусловленные изменением числа или структуры хромосом.

С.КЛАЙНФЕЛЬТЕРА

Цитогенетические варианты синдрома могут быть различны: 47.XXY; 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY.

Больные высокого роста с непропорционально длинными конечностями, выраженной гинекомастией и оволосением поженскому типу. В детстве отличаются хрупким телосложением, а после 40 лет страдают ожирением. Важными диагностическими признаками являются гипогонадизм и гипогенитализм. Характерно снижение полового влечения, импотенция и бесплодие. Коэффициент интеллекта ниже 80.

С.ШЕРЕШЕВСКОГО- ТЕРНЕРА,

Основными клиническими признаками заболевания являются: на¬низм, крыловидные кожные складки на шее, короткая шея с низкой линией роста волос, отеки кистей и стоп новорожденных, бочкооб¬разная грудная клетка, вальгусная девиация коленных и локтевых суставов. У больных выявляются первичная аменорея и половой ин¬фантилизм, бесплодие, гиперпигментациякожи, снижение зрения и слуха. Часто встречаются врожденные пороки сердца и почек. Ин-теллектуальное развитие в пределах нормы.

С.ТРИСОМИЯ ХХХ,- наследственное нарушение, обусловленное наличием дополнительной X хромосомы, является частным случаем анеуплоидии.

Развитие может протекать с некоторыми нарушениями, могут возникнуть проблемы с координацией, моторикой и развитием речи. В некоторых случаях отмечен меньший размер головы (без заметного снижения умственных способностей). Трисомия по X-хромосоме не приводит к значительным нарушениям фертильности, в большинстве случаев проявляется только в незначительно более ранней менструации.

С.ХУУ

Примерно у 80% лиц с данным синдромом наблюдаются признаки психического недоразвития в сочетании с нарушениями эмоционально-волевой сферы и поведения. Больные испытывают трудности в социальной адаптации. Многим характерны замедленность и ригидность мышления, речи и моторики, часто снижена способность к самокритике. Наблюдается сочетание умственной отсталости с психопатоподобным поведением, агрессивностью, расторможеностью и извращением влечения. Отмечаются самоуверенность, импульсивность, гиперсексуальность.

33.НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ И ИХ КЛАССИФИКАЦИИ

Генные болезни - это разнообразная по клиническим проявлениям группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК или мутаций на генном уровне. Основой для объединения их в одну групп служат этиологическая генетическая характеристика и закономерности наследования в семьях и популяциях. Выделяют три принципа классификации:

1). В соответствии с генетическим принципом генные болезни делят на группы по типам наследования:

· аутосомно-доминантные,

· аутосомно-рецессивные,

· Х-сцепленные доминантные,

· Х-сцепленные рецессивные,

· Y-сцепленные и

· митохондриальные.

2). Клинический принцип классификации основывается на отнесении болезни к той или иной группе в зависимости от системы или органа наиболее вовлеченных в патологический процесс. Различают наследственные болезни:

· нервные,

· нервно-мышечные,

· кожные,

· глазные,

· опорно-двигательного аппарата,

· эндокринные,

· крови,

· легких,

· сердечно-сосудистой системы,

· мочеполовой системы,

· желудочно-кишечного тракта.

3). Патогенетическая классификация основана на выделении основного патогенетического звена. Патогенез болезни может привести к нарушению обмена веществ, аномалиям морфогенеза, комбинации того и другого. В основе первых лежат либо изменения активности фермента, либо снижение интенсивности его синтеза.

В зависимости от характера нарушения обмена веществ различают:

· наследственные дефекты обмена углеводов (галактоземия - нарушение метаболизм лактозы, мукополисахаридозы - нарушение расщепления полисахаридов);

· дефекты обмена липидов и липопротеидов (сфинголипидозы - нарушения расщепления структурных липидов и другие формы нарушения обмена липидов);

· дефекты обмена аминокислот (фенилкетонурия, альбинизм - нарушение синтеза пигмента меланина из тирозина и другие);

· дефекты обмена витаминов (гомоцистинурия - развивается как результат генетического дефекта кофермента витаминов группы В);

· дефекты обмена пуриновых и пиримидиновых оснований;

· дефекты биосинтеза гормонов (адреногенитальный синдром, тестикулярная феминизация)

· наследственные дефекты ферментов эритроцитов.

34.ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ. СИНДРОМ ВААРДЕНБУРГА.

Генные болезни - это разнообразная по клиническим проявлениям группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК или мутаций на генном уровне.

Имеет следующие клинические признаки: телекант (латеральное смещение внутреннего угла глаза), гетерохромия радужки, седая прядь надо лбом и врождённая тугоухость различной степени.

Телекант в сочетании с широкой и приподнятой спинкой носа и сросшимися бровями создаёт весьма своеобразный облик поражённых — «греческий профиль» . Очень характерны сросшиеся брови. Радужки либо различно окрашены (один глаз голубой, другой — карий), либо имеется сектор иного цвета в одной из радужек.

Синдром Ваардербурга обычно наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это значит, что одной копии измененного гена достаточно, чтобы вызвать данную патологию. В большинстве случаев один из родителей также имеет это заболевание. В редких случаях заболевание обусловлено спонтанно возникшей мутацией.

При некоторых разновидностях синдрома Ваарденбурга отмечается аутосомно-рецессивный тип наследования.

35.ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ. СИНДРОМ МАРФАНА

Генные болезни - это разнообразная по клиническим проявлениям группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК или мутаций на генном уровне.

Синдром Марфана- аутосомно-доминантное заболевание из группы наследственных патологий соединительной ткани. Синдром вызван мутациями генов, кодирующих синтез гликопротеина фибриллина-1, и является плейотропным. Заболевание характеризуется различной пенетрантностью и экспрессивностью. В классических случаях лица с синдромом Марфана высоки (долихостеномелия), имеют удлиненные конечности, вытянутые пальцы (арахнодактилия) и недоразвитие жировой клетчатки. Помимо характерных изменений в органах опорно-двигательного аппарата (удлинённые трубчатые кости скелета, гипермобильность суставов), наблюдается патология в органах зрения и сердечно-сосудистой системы, что в классических вариантах составляет триаду Марфана.