Рациональная фармакотерапия. Том 09. Акушерство и гинекология. Кулаков В.И

Сегодня наиболее эффективными и хоро шо изученными препаратами для лечения эндометриоза и миомы матки считаются агонисты ГнРГ, к группе которых относит ся лейпрорелина ацетат в форме суспен зии для парентерального применения (Лю крин депо, Abbott), обеспечивающий стой кий терапевтический эффект при подкож ном или внутримышечном введении 1 раз в месяц (4 недели).

Всравнительных клинических исследо ваниях у больных эндометриозом и миомой матки показана равная или более высокая эффективность лейпрорелина по сравне нию с препаратами других групп, а также его лучшая переносимость [1], а по резуль татам мета анализа показана большая бе зопасность лейпрорелина ацетата по срав нению с даназолом у женщин с эндометри озом [2]. Снижение минеральной плотности костной ткани при длительном примене нии лейпрорелина удается успешно корри гировать применением других препаратов, например тиболона [3], и применением пре парата интермиттирующими курсами [4].

Воткрытом исследовании показано, что такое применение лейпрорелина позво ляет длительно успешно контролировать симптомы лейомиомы матки и может стать альтернативой хирургическому вмешательству [4].

Применение лейпрорелина в предопера ционном периоде способствует остановке кровотечения и коррекции анемии, умень шению интраоперационной кровопотери, уменьшению размеров опухоли (по ре зультатам Кокрановского мета анализа терапия лейпрорелином в течение 3 меся цев ведет к уменьшению объема миомы на 40—60%) и облегчению (при необходимо сти) выполнения вагинальной гистероэк

1Автор: Ушкалова Е.А., д.м.н.

томии, а также облегчению проведения лапароскопических методов исследования

иулучшению их результатов [5].

Уженщин с эндометриозом лейпроре лин подавляет рост эндометриоидных имплантатов, позволяя выполнять щадя щие хирургические вмешательства и со хранять детородную функцию. Он эф фективно уменьшает боль примерно у 75—92% больных [6] и может быть реко мендован для эмпирического применения при хронической боли в малом тазу у жен щин с подозрением на эндометриоз [7].

При эндометриозе лейпрорелин приме няют для предоперационной подготовки, в т.ч. и к лапароскопическому лечению. У женщин, перенесших нерадикальное хирургическое вмешательство, его ис пользуют после операции для профилак тики рецидива [8].

Лейпрорелин является эффективным вспомогательным средством для индук ции овуляции у женщин, страдающих бесплодием [9]. Имеющиеся в настоящее время сведения позволяют предположить его благоприятное влияние на бесплодие, обусловленное эндометриозом [1].

Результаты продолжающихся исследо ваний могут расширить применение лей прорелина при других заболеваниях. Так, показан благоприятный эффект препарата у женщин с дисфункциональными маточ ными кровотечениями, синдромом полики стозных яичников, предменструальным синдромом, гирсутизмом, метастатиче ским раком молочной железы, раком эн дометрия и яичников [9].

Литература

1.Lessey B.A. Medical management of en dometriosis and infertility. Fertil Sterilt 2000; 73: 1089 —1096.

2.Sagsveen M., Farmer J.E., Prentice A., Breeze A. Gonadotrophin releasing hor mone analogues for endometriosis: bone mineral density. Cochrane Database Syst Rev. 2003; 4: CD001297.

3.Palomba S., Affinito P., Di Carlo C., Bifulco G., Nappi C. Long term adminis tration of tibolone plus gonadotropin releasing hormone agonist for the treat ment of uterine leiomyomas: effectiveness and effects on vasomotor symptoms, bone mass, and lipid profiles. Fertil. Steril. 1999; 72: 889—895.

4.Scialli A.R., Levi A.J. Intermittent leupro lide acetate for the nonsurgical manage ment of women with leiomyomata uteri. Fertil. Steril. 2000; 74: 540—546.

5.Lethaby A., Vollenhoeven B., Sowter M. Preoperative GnRH analogue therapy before hysterectomy or myomectomy for

uterine fibroids. Cochrane Database of Systematic Reviews 2001; 2: CD000547.

6.Kiesel L., Bertges K., von Holst T.R., Runnebaum B. Treatment of endometrio sis. Archives of Gynecology and Obstetrics 1989; 245 (1—4): 937—940.

7.Ling F.W. Randomized controlled trial of depot leuprolide in patients with chronic pelvic pain and clinically suspected endo metriosis. Pelvic Pain Study Group. Obstet. Gynecol. 1999 Jan; 93 (1): 51—58.

8.Кира Е.Ф., Ермолинский И.И., Мель ко А.И. Эндометриоидная болезнь. Со временные принципы лечения. Гинеко логическая эндокринология, 2004; 6 (5).

9.Plosker G.L., Brogden R.N. Leuprorelin. A review of its pharmacology and thera peutic use in prostatic cancer, endometrio sis and other sex hormone related disor ders. Drugs 1994 Dec; 48 (6): 930—967.

Указатель описаний ЛС

Амоксициллин/клавуланат Панклав . . . . . . . . . . . . . . .1008 Ранклав . . . . . . . . . . . . . . .1015

Гентамицин

Доксициклин

Юнидокс Солютаб . . . . . .1054 Клиндамицин

Клиндацин . . . . . . . . . . . . .975 Левофлоксацин

Таваник . . . . . . . . . . . . . . .1026 Элефлокс . . . . . . . . . . . . .1051

Метронидазол

Офлоксацин Заноцин . . . . . . . . . . . . . . .957

Заноцин ОД . . . . . . . . . . . .957 Цефотаксим Цефтриаксон Ципрофлоксацин

Ципролет . . . . . . . . . . . . .1048 Цифран ОД . . . . . . . . . . . .1049

Ципрофлоксацин/тинидазол Цифран СТ . . . . . . . . . . . .1050

Под термином «воспалительные заболевания органов малого таза» (ВЗОМТ) объединяется весь спектр вос палительных процессов в области верхних отделов ре продуктивного тракта у женщин как в виде отдельных нозологических форм, так и в любой возможной ком бинации.

Эпидемиология

До 11% женщин репродуктивного возраста лечатся от ВЗОМТ, но истинная распространенность заболева ния остается неизвестной, т.к. подавляющее большин ство диагнозов ставится на основании клинических критериев, обладающих низкой чувствительностью и специфичностью.

Классификация

К ВЗОМТ традиционно относят:

эндометрит;

сальпингит;

тубоовариальный абсцесс;

пельвиоперитонит.

Некоторыми экспертами в качестве отдельных нозо логических форм выделяются также параметрит и оофорит.

lasma urealyticum. Однако в рассматрива емой ситуации эти микроорганизмы ско рее комменсалы, чем патогены, а если и играют какую то роль в развитии воспа лительных заболеваний органов малого таза, то достаточно редко.

Факторы риска развития ВЗОМТ:

молодые незамужние женщины (≤ 20лет);

низкий социально экономический ста тус, ЗППП в анамнезе;

частая смена половых партнеров (или новый половой партнер в последние 3 месяца);

внутриматочные манипуляции (преры вание беременности, введение ВМС, ги стеросальпингография, ЭКО, полипы эндометрия и т.п.);

бактериальный вагиноз.

Клинические признаки и симптомы

При ВЗОМТ возможны следующие кли нические проявления:

болезненность при пальпации в нижних отделах живота;

болезненность в области придатков яичников;

болезненные тракции шейки матки;

диспареуния;

патологические выделения из шейки матки или влагалища;

гипертермия (≥ 38о С).

Необходимо помнить о том, что ВЗОМТ могут протекать абсолютно бессимптом но, поэтому во многих случаях заболева ние остается нераспознанным.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

В связи с очень широким диапазоном симп томов и признаков клиническая диагности ка ВЗОМТ у женщин представляет значи тельные трудности. Лабораторные и инст рументальные методы диагностики носят определяющий характер, но часто по тем или иным причинам недоступны. Выделя ют минимальные, дополнительные и опре деляющие критерии диагностики ВЗОМТ.

Минимальные критерии диагностики ВЗОМТ:

болезненность при пальпации в нижних отделах живота;

болезненность в области придатков;

болезненные тракции шейки матки. При наличии указанных признаков и в от сутствие какой либо другой причины забо левания эмпирическое лечение ВЗОМТ должно проводиться у всех сексуально ак тивных женщин репродуктивного возрас та. В данном случае оправдана гипердиаг ностика, поскольку неправильно постав ленный диагноз и недостаточная терапия могут привести к серьезным последствиям.

Для повышения специфичности диа гностики могут использоваться дополни тельные критерии:

температура тела ≥ 38о С;

лейкоцитоз > 10 000 в мм3;

повышение СОЭ и С реактивного белка;

патологические выделения из шейки матки или влагалища;

лабораторное подтверждение церви кальной инфекции (N. gonorrhoeae,

C. trachomatis).

Определяющие критерии доказывают наличие ВЗОМТ:

гистологическое обнаружение эндомет рита при биопсии эндометрия;

сонографическое и бимануальное под тверждение воспалительных тубоова риальных образований;

лапароскопическая картина ВЗОМТ. Однако необходимо помнить о том, что не существует ни одного лабораторного или инструментального метода исследова ния, который мог бы исключить наличие ВЗОМТ. Так, например, при использова нии лапароскопии (золотой стандарт диа гностики ВЗОМТ) невозможно установить наличие эндометрита, а при биопсии эндо метрия — сальпингита. Поэтому залогом успешной диагностики ВЗОМТ должно быть комплексное обследование пациента.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз ВЗОМТ проводят с:

внематочной беременностью;

острым аппендицитом;

эндометриозом;

перекрутом кисты яичника;

функциональными тазовыми болями (неясного генеза).

Клинические рекомендации

Схемы лечения ВЗОМТ должны эмпири чески обеспечивать элиминацию широко го спектра возможных возбудителей, включая N. gonorrhoeae, C. trachomatis, энтеробактерии, грамположительные кок ки, неспорообразующие облигатные ана эробы и т.д.

Применяются схемы для парентераль ного (госпитальный этап) и перорального лечения (амбулаторный этап).

Госпитализация показана в следу ющих случаях:

тяжелое состояние, тошнота, рвота, тем пература тела ≥ 38o С;

наличие тубоовариального абсцесса;

неэффективность или невозможность амбулаторного лечения;

беременность;

наличие иммунодефицита (ВИЧ ин фекция, иммуносупрессивная терапия и т.д.);

невозможность исключения острой хи рургической патологии (внематочная беременность, аппендицит и т.д.).

Лечение в стационарных условиях

ЛС выбора:

Амоксициллин/клавуланат в/в 1000 мг/200 мг 3—4 р/сут, затем

через 24—48 ч после клинического улуч шения внутрь 500 мг/125 мг 3 р/сут или 1000 мг/200 мг 2 р/сут, до 14 сут

+

Доксициклин в/в 100 мг 2 р/сут, затем через 24—48 ч после клинического улучшения внутрь 100 мг 2 р/сут, до 14 сут

или

Клиндамицин в/в 900 мг 3 р/сут, за тем через 24—48 ч после клинического улучшения внутрь 300 мг 4 р/сут, до 14 сут

+

+

Гентамицин в/в или в/м 5—6 мг/кг 1 р/сут, 14 сут.

Парентеральное лечение может быть прекращено через 24—48 ч после клини ческого улучшения (температура тела

<37,5o С, уровень лейкоцитов в крови

<10 000 мм3), но пероральная терапия до ксициклином, клиндамицином или защи щенными пенициллинами должна быть продолжена до 14 дней.

При наличии тубоовариального абсцес са предпочтение отдается защищенным пенициллинам или линкозамидам, т.к. они обеспечивают элиминацию более широ кого спектра возбудителей, включая ана эробы.

Альтернативные ЛС:

Левофлоксацин в/в 500 мг 1 р/сут, за тем через 24—48 ч после клинического улучшения внутрь 500 мг 1 р/сут, до 14 сут или

Офлоксацин в/в 400 мг 2 р/сут, затем через 24—48 ч после клинического улучшения внутрь 400 мг 2 р/сут, до 14 сут

+

Метронидазол в/в 500 мг 3 р/сут, за тем через 24—48 ч после клинического улучшения внутрь 500 мг 2 р/сут, до 14 сут.

При замене офлоксацина или лево флоксацина на ципрофлоксацин к про водимому лечению необходимо добав лять доксициклин, т.к. ципрофлоксацин малоэффективен в отношении C. tra chomatis:

Ципрофлоксацин в/в 200 мг 2 р/сут, затем через 24—48 ч после клиничес кого улучшения внутрь 200 мг 2 р/сут, до 14 сут

+

Доксициклин в/в 100 мг 2 р/сут, затем через 24—48 ч после клинического улучшения внутрь 100 мг 2 р/сут, до 14 сут

+

Метронидазол в/в 500 мг 3 р/сут, за тем через 24—48 ч после клинического улучшения внутрь 500 мг 2 р/сут, до 14 сут

или

Цефотаксим в/в 2 г 3 р/сут, 14 сут или Цефтриаксон в/в 2 г 1 р/сут, 14 сут

+

Доксициклин в/в 100 мг 2 р/сут, затем через 24—48 ч после клинического улучшения внутрь 100 мг 2 р/сут, до 14 сут

+

Метронидазол в/в 500 мг 3 р/сут, за тем через 24—48 ч после клинического улучшения внутрь 500 мг 2 р/сут, до 14 сут.

Оптимальный выбор цефалоспорина для этого режима не определен, но в лю бом случае предпочтительно использо вание ЛС III поколения (цефтриаксон, цефотаксим). За рубежом широкое рас пространение получили цефалоспорины II поколения с улучшенной антианаэроб ной активностью — цефотетан и цефок ситин. Однако в России эти средства не применяются, к тому же по антианаэроб ной активности они уступают защищен ным пенициллинам и нитроимидазолам.

Лечение в амбулаторных условиях

ЛС выбора:

Левофлоксацин внутрь 500 мг 1 р/сут, 14 сут или

Офлоксацин пролонгированного дейст вия 800 мг 1 р/сут или

Офлоксацин внутрь 400 мг 2 р/сут, 14 сут

+

Метронидазол внутрь 500 мг 2 р/сут, 14 сут

или

Цефотаксим в/м 500 мг, однократно или

Цефтриаксон в/м 250 мг, однократно

+

Доксициклин внутрь 100 мг 2 р/сут, 14 сут.

Альтернативные ЛС:

Амоксициллин/клавуланат внутрь 500 мг/125 мг 3 р/сут или 1000 мг/200 мг 2 р/сут, 14 сут

+

Доксициклин внутрь 100 мг 2 р/сут,

14сут.

Вслучае отсутствия признаков клини ческого улучшения в течение 72 ч от на

чала терапии требуются уточнение диа гноза (возможна необходимость хирурги ческого вмешательства) и переход на па рентеральное лечение.

Половые партнеры пациенток с ВЗОМТ (бывшие в контакте в течение 60 дней до появления симптомов) нуждаются в об следовании и, при необходимости, лече нии из за высокой вероятности выявле ния у них уретрита гонококковой или хламидийной этиологии.

Оценка эффективности лечения

Купирование клинических симптомов заболевания.

Нормализация лабораторных показа телей.

Осложнения и побочные эффекты лечения

См. соответствующие главы I раз дела.

Ошибки и необоснованные назначения

Несвоевременная диагностика заболе вания.

Нерациональная антибиотикотерапия.

Продолжение малоэффективной кон сервативной терапии при наличии пока заний к оперативному вмешательству.

Прогноз

При рациональных подходах к диагнос тике и лечению пациенток прогноз доста точно благоприятен.

Литература

1.Практическое руководство по анти инфекционной химиотерапии. Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусо ва, С.Н. Козлова. М., 2002.

Ранбакси — крупная международная фармацевтическая компания с центром производства в Индии (имеются также заводы в США, Франции, Ирландии, Ки тае), специализирующаяся на производ стве высококачественных лекарств и суб станций уже хорошо известных и зареко мендовавших себя препаратов.

Ранбакси занимает второе место в мире (включая крупнейшие мультинациональ ные фармацевтические корпорации) по выпуску фторхинолоновых антибиотиков и разделяет ведущее место на рынке этих антибиотиков в России.

Последняя новинка Ранбакси на рынке России — это фторхинолоновые антиби отики пролонгированного действия (соб ственная патентованная разработка): пролонгированный ципрофлоксацин (Ци фран ОД) и пролонгированный офлокса цин (Заноцин ОД), которые уже доступ ны для российского здравоохранения.

Права на выпуск пролонгированного ципрофлоксацина для фармацевтическо го рынка США были приобретены у Ран бакси известным концерном Байер.

Цифран ОД — это таблетки ципро флоксацина пролонгированного высвобож дения, имеющие сложную матричную структуру и позволяющие поддерживать высокие концентрации препарата в тече нии 24 ч после приема. В Цифране ОД ис пользуются три типа субстанций ципро флоксацина с разной фармакокинетикой, упакованные в два специальных слоя — наружный и внутренний.

Используется не только хорошо изве стный фармакологам ципрофлоксацина гидрохлорид моногидрат (+Н2О), который входит в наружный слой препарата, а также ципрофлоксацина гидрохлорид

секвигидрат (+1,5 Н2О), который несколь ко замедляет высвобождение.

Внутреннее ядро таблетки (65% всей массы) содержит ципрофлоксацина бета ин (нет гидрохлоридного радикала НCl), отличающийся медленной фармакокине тикой.

Препарат имеет оригинальную систему высвобождения эрозивно матричного ти па. Таблетка разработана таким образом, что ее структура позволяет максимально долго удерживаться в желудке и в верх них отделах тонкого кишечника, где и происходит основное всасывание препа рата.

Разработчикам ципрофлоксацина про лонгированного высвобождения удалось увеличить период полувыведения препа рата в 3,85 раза (с 3,5 до 13,5 ч), пиковая концентрация ципрофлоксацина увели чилась на 40% (для 500 мг) и на 51% (для 1000 мг) по сравнению с обычной лекарст венной формой.

При проведении сравнительных кон тролируемых рандомизированных кли нических испытаний ципрофлоксацина пролонгированного действия и обычного ципрофлоксацина было показано, что пролонгированный препарат показал луч шую клиническую эффективность (на 3— 4%) при лечении осложненных и нео сложненных урогенитальных инфекций (1326 пациентов, 2002—2003 гг.).

При проведении этих испытаний фак тор выполняемости пациентом назначе ний врача (комплаенс) был нивелирован, т.е. пациенты с ошибками и пропусками приема препарата исключались из стати стики.

В реальной клинической практике бо лее высокй комплаенс пролонгированного

ципрофлоксацина может еще больше повысить клиническую эффективность (до 10%) по сравнению с традиционной ле карственной формой.

Ципрофлоксацин в таблетках — наибо лее популярный пероральный антибио тик в России. Появление принципиально новой лекарственной формы препарата позволяет оптимизировать терапию и поднять ее эффективность. Препарат поз воляет проводить надежную антибиоти копрофилактику перед оперативными вмешательствами приемом всего одной таблетки.

Цифран ОД 1000 мг является в настоя щее время самым мощным в мире перо ральным «грамотрицательным» антибио тиком, который с успехом применяется и в стационаре.

Цифран ОД выпускается в виде табле ток пролонгированного действия, по 500 мг

и1000 мг, которые с успехом заменяют таблетки обычного ципрофлоксацина для двукратного приема по 250 мг и 500 мг со ответственно.

Таблетки Цифрана ОД 500 мг показаны для терапии неосложненных инфекций мочевыводящих путей (острый цистит).

При инфекциях более тяжелого течения или с целью антибиотикопрофилактики перед внутриматочными манипуляциями или перед операциями на органах малого таза следует применять Цифран ОД 1000 мг.

Цифран ОД прошел широкую апроба цию и клинические испытания во многих авторитетных клиниках России [1, 2], где показал себя высокоэффективным препа ратом, очень удобным для применения как в амбулаторной, так и в госпитальной практике.

Цифран ОД особенно интересен ввиду поддержания терапевтических концент раций в организме в течение 24 ч после приема, что позволяет в ряде случаев на значать препарат вечером накануне опе ративного вмешательства.

Цифран ОД был успешно испытан как средство для антибиотикопрофилактики

ипревентивной терапии во многих авто

ритетных гинекологических клиниках России.

Наиболее рекомендуемая схема приме нения — это одна таблетка Цифрана ОД 1000 мг за 2—4 ч до вмешательства, с воз можным последующим назначением во второй и третий день. Причем не отмечено ни одного случая развития инфекционных осложнений во всех проведенных иссле дованиях [1, 2].

Заноцин ОД — это таблетки офлок сацина пролонгированного действия, по строению похожие на пролонгированный ципрофлоксацин. Здесь также есть двух слойная матричная система пролонгиро ванного высвобождения, но применяются два типа активной субстанции.

Задача разработчиков в этом случае бы ла несколько проще. Период полувыведе ния офлоксацина 7,5 ч, и растянуть его до однократного приема в сутки легче, чем в случае с ципрофлоксацином. Авторам оф локсацина пролонгированного высвобож дения удалось увеличить период полувы ведения препарата в 2,27 раза (до 17 ч), пиковая концентрация офлоксацина уве личилась на 20% по сравнению с обычной лекарственной формой.

Особенность офлоксацина — это более выраженная активность против атипич ных и проблемных микроорганизмов, та ких как хламидии, микоплазмы, микобак терии.

Поэтому Заноцин ОД чаще применяется для терапии инфекций мочеполового тракта; заболеваний, передаваемых поло вым путем; воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ); простати тов любой этиологии и имеет большой ин терес для гинекологов.

Благодаря высокой дозе офлоксацина (800 мг), содержащейся в одной таблетке, его концентрация в моче и в мочеполовых органах достигает таких величин, что поз воляет подавлять даже резистентные штаммы патогенов.

Из за хорошей переносимости и отсут ствия собственного метаболизма в печени офлоксацин рекомендуется ВОЗ в качест ве наиболее предпочитаемого фторхино