Рациональная фармакотерапия. Том 09. Акушерство и гинекология. Кулаков В.И

зация МТ, устранение чрезмерных физи ческих или эмоциональных нагрузок и т.д.

Гипоталамическая форма задержки полового развития

Витаминотерапия и терапия ЛС, улучшающими мозговой кровоток и высшую нервную деятельность

При гипоталамической форме ЗПР и со хранной гормональной функции гипофи за (проба с агонистами ГнРГ положитель ная) показана терапия, направленная на улучшение деятельности ЦНС в цикли ческом режиме до нормализации функ ции гипоталамических структур мозга:

Аскорбиновая кислота внутрь 0,5 г 2 р/сут, 10—15 сут в предполагае

мую 2 ю фазу менструального цикла, 3 мес, 2—3 курса в год

+

Витамин Е внутрь 200—400 мг/сут, 3 мес, 2—3 курса в год

+

Магния лактат/пиридоксин внутрь 1 табл. 2 р/сут, 3 мес, 2—3 курса в год

+

Фолиевая кислота внутрь 1 мг 3 р/сут, 10—15 сут в предполагаемую 2 ю фа зу менструального цикла, 3 мес, 2—3 курса в год

+

Винпоцетин внутрь 5 мг 3 р/сут, 1 мес, 2—3 курса в год или

Глицин внутрь 100 мг 3 р/сут, 1—3 мес, 2—3 курса в год или

Пирацетам внутрь 400 мг 2 р/сут, 1 мес, 2—3 курса в год.

Могут также быть назначены ЛС с про тивосудорожной активностью:

Карбамазепин внутрь 100 мг 1 р/сут на ночь, 2—4 мес.

Заместительная гормональная терапия

В целях улучшения положительной об ратной связи гипоталамических струк тур проводится циклическая ЗГТ в тече ние 3—6 месяцев:

Эстрадиол внутрь 2 мг 1 р/сут или гель, нанести на кожу живота или ягодиц 1 мг 1 р/сут, непрерывно или

Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, непрерывно или

Этинилэстрадиол внутрь 25—50 мкг/сут, непрерывно

+

Дидрогестерон внутрь 10 мг 2 р/сут, с 19 х по 28 е сут 28 дневного цикла или

Прогестерон внутрь 100 мг 2 р/сут, с 19 х по 28 е сут 28 дневного цикла.

Фитотерапия и терапия гомеопатическими ЛС

Как альтернатива описанной терапии мо гут применяться растительные и гомео патические ЛС:

Комбинированный гомеопатический препарат растительного происхож дения (30 капель или 1 табл.

2 р/день) не менее 3 мес, без перерыва во время менструации (капли немно го разбавляют водой или другой жид костью, табл. принимают с неболь шим количеством жидкости) или

Прутняка обыкновенного плодов экс тракт (40 капель или 1 табл.

1 р/день) утром в течение 3 мес, без перерыва во время менструации (табл. не следует разжевывать).

Гипофизарная форма задержки полового развития

При гипофизарной форме ЗПР и отрица тельной пробе с агонистом ГнРГ показа но проведение ЗГТ:

Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 9 сут

+

(после окончания курса)

Эстрадиола валерат/левоноргестрел внутрь 2 мг/0,15 мг 1 р/сут, 12 сут

(затем перерыв 7 суток)

или

Эстрадиола валерат внутрь 2 мг, 11 сут

+

(после окончания курса)

Эстрадиола валерат/медроксипрогес терон внутрь 2 мг/20 мг 1 р/сут, 14 сут

+

(после окончания курса)

Плацебо внутрь 1 р/сут, 7 сут

Критерии эффективности лечения:

развитие вторичных половых признаков;

феминизация фигуры;

появление самостоятельных менстру аций.

Указатель описаний ЛС

α;адреномиметики

Клонидин

Адаптогены

Маточное молочко

Анаболические стероидные ЛС

Нандролон

Витамины

Аскорбиновая кислота Витамин Е Поливитамины Ретинол Фолиевая кислота

Гестагены

Дидрогестерон Дюфастон . . . . . . . . . . . . . .953

Прогестерон Утрожестан . . . . . . . . . . . .1035

Гормоны щитовидной железы и их аналоги

Левотироксин натрий

Комбинированные эстроген;гестагенные ЛС

Эстрадиол/дидрогестерон Фемостон . . . . . . . . . . . . .1040

Эстрадиол/левоноргестрел Климонорм . . . . . . . . . . . . .973

Эстрадиол/

медроксипрогестерон

Эстрадиол/ципротерон Климен . . . . . . . . . . . . . . . .971

ЛС, улучшающие высшую нервную деятельность

Глутаминовая кислота

Синтетические аналоги гормона роста

Соматропин

Эстрогены

Эстрадиол Климара . . . . . . . . . . . . . . .970

Эстрадиола валерат Эстриол Этинилэстрадиол

Для ЗПР яичникового происхождения характерно вы раженное несоответствие физического и полового раз вития календарному возрасту пациенток.

Эпидемиология

Наиболее частой причиной ЗПР яичникового проис хождения является дисгенезия гонад — достаточно редкая патология, выявляемая у 1 на 10 000—12 000 жи ворожденных детей. Однако, несмотря на редкость, это заболевание представляет существенную проблему для врачей различных специальностей. Распростра ненность «чистой» формы дисгенезии гонад с женским кариотипом (46ХХ) составляет 1:30 000—35 000 рож денных девочек, а с мужским кариотипом (46ХY) — 1:100 000 рожденных девочек.

Классификация

Выделяют следующие этиопатогенетические формы ЗПР яичникового происхождения:

дисгенезия гонад:

—синдром Шерешевского—Тернера (полная или частичная моносомия по хромосоме Х);

—«чистая» форма дисгенезии гонад при кариотипе 46XX и 46XY (синдром Свайера);

—смешанная (асимметричная) форма дисгенезии гонад;

синдром резистентных яичников;

синдром истощения яичников;

синдром постовариэктомии;

ХY реверсия пола (неполная форма тестикулярной феминизации, незавершенная маскулинизация).

Этиология и патогенез

Как уже отмечалось выше, наиболее часто причиной ЗПР яичникового происхождения является дисгенезия гонад вследствие ранней остановки гонадогенеза, про изошедшей до дифференцировки первичных гонад. Об щим патогенетическим признаком для всех форм гонад ной ЗПР является высокий уровень ЛГ и особенно ФСГ при низком содержании эстрогенов в плазме крови.

К этой же группе расстройств относят ся случаи синдрома Шерешевского—Тер нера с маскулинизацией при кариотипе 45Х/46ХY, для которых характерна ги пертрофия клитора и рост волос по муж скому типу.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Диагноз ставят на основании результатов комплексного обследования, которое вклю чает:

оценку степени физического и полового развития, антропометрию;

исследование кариотипа и полового хро матина;

микроскопическое исследование отде ляемого влагалища;

гормональное исследование (определе ние в сыворотке крови уровней ЛГ, про лактина, ФСГ, эстрадиола, тестостеро

на, кортизола, ТТГ, свободного Т3, сво бодного Т4);

вагино и кольпоскопию;

УЗИ органов малого таза, молочных желез, ЩЖ;

рентгенографию кистей и лучезапяст ных суставов с определением костного возраста;

денситометрию;

рентгенорафию черепа;

консультацию других специалистов (по показаниям).

Общие для всех форм ЗПР яичниково го происхождения лабораторные кри терии:

высокий уровень гонадотропинов (уро вень ФСГ в 5—6,5, а ЛГ — в 1,5—2 раза превосходит предовуляторный пик в менструальном цикле женщины репро дуктивного возраста);

низкое содержание эстрогенов. Гипергонадотропный гипогонадизм легко диагностировать по повышенной концен трации ЛГ и ФСГ в сыворотке крови при однократном исследовании.

Для постановки правильного диагноза разных форм дисгенезии гонад необходи мо исследование полового хроматина и определение кариотипа.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальную диагностику дисге незии гонад проводят со следующими со стояниями:

центральной формой ЗПР;

конституциональной задержкой роста и полового развития, при которой низкий для хронологического возраста рост со ответствует костному возрасту, содер жание гонадотропинов и половых стеро идов в сыворотке крови соответствует препубертатному, а позднее — пубер татному возрасту. Кариотип женский;

яичниковыми формами аменореи (см. главу «Вторичная аменорея»).

Клинические рекомендации

В связи с высоким риском малигнизации гонад при наличии хромосомы Y необхо димо их оперативное удаление в основном лапароскопическим доступом.

В отсутствие хромосомы Y в кариотипе или после оперативного удаления гонад при ее наличии проводят ЗГТ.

Основные цели ЗГТ:

феминизация фигуры, развитие оволо сения, соответствующего полу, молоч ных желез, матки;

подавление уровня гонадотропинов;

поддержание циклических изменений в эндометрии с менструальноподобной реакцией;

профилактика эстрогендифицитных со стояний (остеопороза, метаболических нарушений, урогенитальных расст ройств);

социальная и психологическая адап тация.

В качестве I этапа терапии пациенткам с костным возрастом от 4 до 11 лет показа ны синтетические аналоги гормона роста или анаболические стероидные ЛС:

Нандролон в/м 25—50 мг 1 раз в 3—4 нед, повторный курс через 8 нед после последней инъекции или

Соматропин п/к 0,14 МЕ/кг (4,3 МЕ/м2) 1 р/сут.

Эти ЛС назначаются эндокринологом при выявлении недостаточности гормона

роста под контролем рентгенографии че репа или томографии головного мозга.

Лечение прекращают при достижении пациенткой роста, достаточного для взрос лого человека, или при закрытии эпифи зов трубчатых костей.

При применении синтетических анало гов гормона роста одновременно назнача ют препараты кальция.

В качестве альтернативного лечения

может быть использована схема неспеци фической стимуляции роста:

Ретинол внутрь 5000 МЕ 3 р/сут, 1 мес

+

(после окончания курса)

Глутаминовая кислота внутрь за 15— 30 мин до еды 1 г 3 р/сут, 1 мес

+

(после окончания курса)

Фолиевая кислота внутрь 1 мг 3 р/сут, 1 мес

+

Аскорбиновая кислота внутрь после еды 100— 200 мг 1 р/сут, 1 мес

+

(после окончания курса)

Поливитамины 1 табл. 1 р/сут, 2 мес

+

(после окончания курса)

Витамин Е внутрь 200 мг 1 р/сут, 1 мес

+

(после окончания курса)

Клонидин внутрь 0,075 мг на ночь, 2 мес.

На фоне вышеуказанной терапии до полнительно назначают:

Левотироксин натрий внутрь 25 мкг 1 р/сут, 8 мес

+

Маточное молочко 1 табл. 3 р/сут, 8 мес

+

Отвар корня петрушки 3 ст. л.

2 р/сут, по 10 сут в течение 8 мес.

На II этапе терапии при «типичной» форме у пациенток с костным возрастом 11—12,5 года наиболее целесообразно при менение натуральных эстрогенов до по явления первой менструальнопоподобной реакции:

Эстрадиол внутрь 2 мг 1 р/сут, непре рывно, или пластырь, приклеить на кожу 1 р/нед или

Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, непрерывно или

Этинилэстрадиол внутрь 25— 50 мкг/сут, непрерывно.

В последующем длительно, по крайней мере на протяжении всего репродуктив ного периода жизни, применяют следу ющие схемы ЗГТ:

Эстрадиол внутрь 2 мг 1 р/сут или гель, нанести на кожу живота или ягодиц 1 мг 1 р/сут, постоянно

+

Дидрогестерон внутрь 10 мг 2 р/сут, с 19 х по 28 е сут 28 дневного цикла или

Прогестерон внутрь 100 мг 2 р/сут, с 19 х по 28 е сут 28 дневного цикла

или

Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 70 сут

+

(после окончания курса)

Эстрадиола валерат/медроксипрогес терон внутрь 2 мг/20 мг 1 р/сут, 14 сут

+

(после окончания курса)

Плацебо внутрь 1 р/сут, 7 сут

или

Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 9 сут

+

(после окончания курса)

Эстрадиола валерат/медроксипрогес терон внутрь 2 мг/10 мг, 12 сут

+

(после окончания курса)

Эстрадиола валерат внутрь 1 мг 1 р/сут, 7 сут.

Применение эстрадиола в виде геля предпочтительно у пациенток с дисгене зией гонад старше 18 лет, страдающих заболеваниями ЖКТ или гепатобиллиар ной системы.

При позднем обращении пациенток

(старше 16 лет) для быстрого появле ния вторичных половых признаков и уве личения матки предпочтительна следу ющая схема ЗГТ:

Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 70 сут

+

Оценка эффективности лечения

Критерий эффективности лечения — до стижение целей, поставленных перед ЗГТ (см. «Клинические рекомендации»).

Эти изменения избавляют девушек от осознания неполноценности и способству ют их социальной адаптации.

Осложнения и побочные эффекты лечения

При применении синтетических аналогов

гормонов роста возможно развитие ги пергликемии. Поэтому эти ЛС следует с осторожностью назначать пациенткам с сахарным диабетом или семейной пред расположенностью к нему.

Другим побочным эффектом примене ния соматропина является угнетение функции ЩЖ; у пациентов с гипотирео зом на фоне приема этих ЛС необходима коррекция дозы левотироксина.

На фоне ЗГТ отмечается снижение ми неральной плотности костной ткани, уг рожающей остеопорозом и переломами костей.

Ошибки и необоснованные назначения

Категорически запрещается назначать ЗГТ пациенткам с кариотипом 46ХY до оперативного удаления гонад.

Девушкам с дисгенезией гонад не сле дует начинать терапию КПК. Пациентки, ранее принимавшие КПК, должны как можно быстрее быть переведены на при ем ЛС для ЗГТ.

Не рекомендуется проводить терапию эстрадиолом без добавления гестагенов более 6 месяцев.

Прогноз

Прогноз для всех форм дисгенезии гонад благоприятный при условии длительной ЗГТ до возраста физиологического кли мактерического периода.

Литература

1.Вихляева Е.М. Руководство по эндо кринной гинекологии. М.: МИА, 1998; 259—274.

2.Гуркин А.Ю. Гинекология подростков: Руководство для врачей. СПб.: Фоли ант, 2000; 142—148.

3.Йен С.С.К., Джаффе Р.Б. Репродуктив ная эндокринология. Пер. с англ. М.: Медицина, 1998; 1: 470—496.

4.Самохвалова Т.Н. Клиника и терапия задержки полового развития у девочек: Автореф. дис. … к.м.н. 1990.

5.Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неопе ративная гинекология. М.: МИА, 1998; 136—150.

6.Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неопе ративная гинекология. 2 е изд., пере раб. М.: Медицина, 1998; 293—306.

7.Уварова Е.В., Волобуев А.И, Руднева Т.В., Погорелова А.Б. Заместительная гор монотерапия и состояние костной си стемы у больных с дисгенезией гонад. В кн.: Заместительная гормональная терапия — гармоничная зрелость женщины: Сборник статей. Под ред. В.И. Кулакова. М.: МИК, 2000; с. 55.

8.Уварова Е.В. Качество жизни при дисге незии гонад. В кн.: Заместительная гор мональная терапия — гармоничная зре лость женщины: Сборник статей. Под ред. В.И. Кулакова. М.: МИК, 2000; с. 63.

9.Шаваева В.А. Состояние репродуктив ной системы девушек с дисгенезией го над на фоне гормональной терапии. Автореф. дис. … к.м.н. 1999.

10.Corte F.A., Gumbach M.M., Kaplan S.L. and Reiter E.O. Correlation of LRF induced LH and FSH release from infancy to 19 years with the changing pattern of gonadotropin secretion in abdominal patients: Relation to the restraint of puberty. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1981; 50: 1163.

11.Donahou P.K. Crawford J.D. Mixed gonadal dysgenesis pathogenesis and management. J. Pediatr. Surg. 1979; 14: 287—300.

12.Reiss A.L., Freund L., Plotnick L., et al. The effects of X monosomy on brain development: monozigotic twins discor dant for Turner’s syndrome. Ann. Neurol. 1993; 34: 95—107.

Указатель описаний ЛС

Витамины

Аскорбиновая кислота Витамин Е Магния лактат/пиридоксин

Магне В6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .986 Фолиевая кислота

Гемостатические ЛС

Кальция хлорид Менадиона натрия бисульфит Этамзилат

Гестагены

Дидрогестерон Дюфастон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .953

Прогестерон Утрожестан . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1035

Ингибиторы фибринолиза

Аминокапроновая кислота Апротинин Транексамовая кислота

Комбинированные эстроген;гестагенные ЛС

Эстрадиол/левоноргестрел Климонорм . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .973

Эстрадиол /медроксипрогестерон Эстрадиол/ципротерон

Климен . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .971

КПК

Этинилэстрадиол/гестоден Линдинет 20 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .977

Логест . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .981 Фемоден . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1039

Этинилэстрадиол/дезогестрел Новинет . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1002

Регулон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1016 Этинилэстрадиол/левоноргестрел

Микрогинон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .993 Триквилар . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1033

ЛС, улучшающие микроциркуляцию и реологические свойства крови

Пентоксифиллин

ЛС, улучшающие мозговое кровообращение

Винпоцетин

Циннаризин

Ноотропные и психостимулирующие ЛС

Ацетиламиноянтарная кислота Глицин Глутаминовая кислота Пирацетам

Препараты железа

Железа глюконат/марганца глюконат/ меди глюконат

Тотема . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1031 Железа сульфат/аскорбиновая кислота

Тардиферон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1029

Противогрибковые ЛС

Кетоконазол Ливарол . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .977

Нистатин

Флуконазол Дифлазон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .952

Медофлюкон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .989 Микосист . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .990

Противомикробные ЛС

Амоксициллин/клавуланат Панклав . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1008

Ранклав . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1015 Джозамицин

Вильпрафен . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .940 Метронидазол Офлоксацин

Заноцин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .957 Заноцин ОД . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .957

Рокситромицин Роксид . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1021

Цефтриаксон

Противосудорожные ЛС

Карбамазепин

Фенитоин

Утеротоники

Метилэргометрин

Окситоцин

Эстрогены

Эстрадиол Климара . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .970

Эстрадиола валерат

Маточные кровотечения в пубертатном периоде (МКПП, ювенильные маточные кровотечения) — кровотечения, возникшие в пубертатном периоде жизни женщины (с момента первой менструации до 18 лет).

Эта проблема имеет большое социальное значение, поскольку МКПП являются причиной временной или стойкой утраты трудоспособности и влияют на буду щую репродуктивную способность пациенток.

Эпидемиология

Частота МКПП в структуре гинекологических заболе ваний варьирует от 10 до 37,3%.

Классификация

В зависимости от функциональных и морфологиче ских изменений в яичниках выделяют овуляторные и ановуляторные маточные кровотечения. В пубертат ном периоде наиболее часто встречаются ановулятор ные кровотечения.

Согласно Международной классификации болез ней 10 го пересмотра выделяют следующие фор мы МКПП:

обильные кровотечения в начале менструального периода;

пубертатные меноррагии;

пубертатные кровотечения.

В зависимости от уровня эстрогенов МКПП делятся на

гипо и гиперэстрогенные.

Этиология и патогенез

Моментами, провоцирующими МКПП, могут оказать ся любые неблагоприятные факторы (чаще всего игра ет роль сочетанное воздействие нескольких из ниже перечисленных):

бактериальная или вирусная инфекция;

нарушения витаминного и минерального баланса;

эмоциональные или физические перегрузки.

В основе патогенеза этого состояния чаще всего лежат:

519

нарушение нейроэндокринной регуля ции менструального цикла вследствие неполноценности координирующего воз действия гипоталамо гипофизарной сис темы;

незрелость нервно рецепторного аппа

рата яичников и матки.

Изменения соотношения стероидных гормонов крови на этом фоне реали зуются изменением состояния эндо метрия.

Клинические признаки и симптомы

К МКПП относятся маточные кровотече ния, возникшие менее чем через 21 день или продолжающиеся более 7 дней, обус ловливающие общую потерю крови в объ еме более 80 мл.

Чаще всего МКПП возникают после за держки менструации, характеризуются затяжным течением с частыми рециди вами.

Кровяные выделения из половых пу тей могут быть:

длительными коричневатыми с перио дическим усилением до ярких;

длительными с короткими светлыми промежутками;

длительными циклическими.

При длительных и рецидивирующих кро вотечениях отмечается бледность кож ных покровов и слизистых оболочек, сла бость, головокружение, быстрая утомляе мость, плохой сон.

Очень часто при МКПП выявляют сле дующие сопутствующие соматические заболевания:

дискенезию и воспаление желчевыво дящих путей;

дисфункцию ЖКТ;

аллергические заболевания.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Диагностика МКПП не представляет сложностей, диагноз может быть уста новлен исключительно на основании

характерной клинической картины за болевания.

Однако для исключения различных па тологических процессов, в т.ч. заболева ний крови, и подбора адекватной ком плексной терапии показано проведение следующих исследований:

клинического анализа крови;

гормонального исследования (опреде ление содержания в сыворотке крови ЛГ, ФСГ, эстрадиола, пролактина, кор

тизола, свободного Т3, свободного Т4, ТТГ);

развернутой коагулограммы;

оценки иммунного статуса;

микробиологического исследования вла галищного содержимого;

ПЦР диагностики ЗППП;

вагиноскопии, кольпоскопии;

бимануального ректоабдоминального ис следования;

УЗИ органов малого таза;

ЭЭГ.

По показаниям может быть выполнена ги стероскопия с диагностическим выскаб ливанием слизистой оболочки полости матки или лапароскопия.

Лапароскопия с биопсией яичников

показана при рецидивировании заболева ния для современной дифференциальной диагностики. Гистологическое исследова ние биоптата яичников позволяет устано вить состояние гонад, а также обнару жить очаги патологической гормональной активности в яичниках. Иногда результа ты гистологического исследования био птатов диктуют необходимость пересмот ра тактики дальнейшего ведения больной.

Для определения тактики лечения важ но определить тип МКПП.

Диагностические критерии гиперэст рогенного типа МКПП:

выраженная складчатость влагалища, сочность девственной плевы;

яркая выраженность симптома «зрач ка» и повышенная растяжимость шееч ной слизи (более чем на 5 —7 см);

умеренные, периодически усилива ющиеся до обильных, кровяные выде ления с примесью слизи;

клинические и ультразвуковые призна ки увеличения размеров матки;