Рациональная фармакотерапия. Том 09. Акушерство и гинекология. Кулаков В.И

Указатель описаний ЛС

Ангиопротекторы

Аскорбиновая кислота/рутозид Этамзилат натрия

ГКС

Гидрокортизон

Локоид . . . . . . . . . . . . . . . .982 Метилпреднизолон Преднизолон

Иммуноглобулины

Иммуноглобулин человека нормальный

Ингибиторы фибринолиза

Аминокапроновая кислота Аминометилбензойная кислота Апротинин

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИПТП, болезнь Верльгофа) — заболевание аутоим мунной природы, вызываемое одним или более анти тромбоцитарными антителами (АТ АТ) и/или цирку лирующими иммунными комплексами (ЦИК), обычно воздействующими на мембранные гликопротеиновые структуры тромбоцитов и вызывающими разрушение их клетками ретикулоэндотелиальной системы.

Симптомы ИПТП описал еще Гиппократ, но только в 1735 г. П.Г. Верльгоф выделил ИПТП как самостоятель ную нозологическую единицу и описал ее как «болезнь пятнистых геморрагий» у молодых женщин. Он также описал случаи спонтанного и полного выздоровления. А почти через 150 лет было доказано, что причиной ге моррагий при болезни Верльгофа является уменьше ние количества тромбоцитов в циркулирующей крови.

Эпидемиология

По опубликованным данным, распространенность ИПТП среди взрослых колеблется от 1 до 13 на 100 000 человек. Среди больных преобладают женщи ны в соотношении 4:1, а в репродуктивном возрасте это соотношение возрастает до 9:1.

ИПТП наиболее часто (в 40% случаев) является при чиной геморрагического синдрома как в гематологиче ской, так и акушерской практике.

Классификация

По течению выделяют острые (продолжающиеся ме нее 6 месяцев) и хронические формы ИПТП. Послед ние подразделяют на варианты:

с редкими рецидивами;

с частыми рецидивами;

с непрерывно рецидивирующим течением.

У большинства (80—90%) беременных наблюдается хроническая форма ИПТП, у 10% острая форма.

По периоду болезни выделяют обострение (криз),

клиническую компенсацию (отсутствие проявлений геморрагического синдрома при сохраняющейся тром боцитопении) и клинико гематологическую ремиссию.

Этиология

Выявить явные причины возникновения заболевания, как правило, не представля ется возможным. Предполагается соче танное воздействие факторов окружа ющей среды, таких как стресс, фотосен сибилизация, радиация, нерациональное питание и др., а также генетических и гормональных. По данным некоторых ав торов, в развитии ИПТП немаловажную роль играет наследственная предраспо ложенность — передаваемая по аутосом но доминантному типу качественная не полноценность тромбоцитов. Пусковым механизмом ИПТП, возможно, является активация вирусов.

Патогенез

Для ИПТП характерна повышенная дест рукция тромбоцитов вследствие образо вания антител к их мембранным антиге нам. Результаты некоторых исследова ний доказывают связь с HLA системой, дефицитом IgG 2, аномальными компо нентами комплемента, особенно С4. Среди конкретных механизмов болезни доказа но влияние иммунных нарушений Т кле точной системы и продукции цитокинов, которые принимают участие в активации и дифференциации В лимфоцитов в ан тителопродуцирующие клетки. Послед нее ведет к гиперпродукции различных антител, аутоантител и образованию ЦИК, которые, откладываясь на базаль ных мембранах тромбоцитов, вызывают их повреждение; это приводит к высво бождению новых антигенов, к которым формируются новые антитела и иммун ные комплексы, создавая, таким образом, порочный круг.

Клинические признаки и симптомы

Заболевание обычно характеризуется внезапным появлением геморрагического синдрома по микроциркуляторному типу у больной, которая в других отношениях

абсолютно здорова. Геморрагический синдром обычно представлен:

кожными геморрагиями (петехии, пур пура, экхимозы);

кровоизлияниями в слизистые оболочки;

кровотечениями из слизистых оболочек

(носовые, десневые, из лунки удаленно го зуба, маточные, реже — мелена, ге матурия).

При физикальном обследовании, кроме геморрагического синдрома, другие синд ромы поражения (интоксикация, лимфа денопатия, гепатоспленомегалия) не вы являются.

ИПТП протекает, как правило, хрони чески, характеризуется постепенным на чалом, длительным рецидивирующим те чением, относительной устойчивостью к большинству методов лечения.

Обострение ИПТП возникает чаще во время беременности, причем в первой ее половине, реже — после окончания бере менности (как после родов, так и после абортов и, как правило, не в первые дни,

ачерез 1—2 месяца после окончания бе ременности). Снижение частоты обостре ний ИПТП во II и III триместрах беремен ности, вероятно, объясняется повышени ем уровня глюкокортикоидов в крови и продолжительности их циркуляции в ма теринском организме в эти периоды гес тации из за замедления метаболизма,

атакже физиологической повышенной готовностью организма к тромбообразо ванию и повышением активности плаз менных факторов свертывания крови.

Основными факторами, определяющи ми риск возникновения обострения во время беременности, являются:

наличие к моменту зачатия признаков

активности (клинической и гематологи ческой) тромбоцитопенического про цесса;

предшествующая неадекватная тера пия ИПТП;

активация вирусной инфекции;

наличие очагов хронической инфекции в организме беременной.

При клинических и гематологических признаках активности болезни в момент зачатия риск обострения возрастает до 45%, тогда как при наступлении беремен

ности на фоне полной ремиссии обостре ние ИПТП возникает в 12% случаев. Спленэктомия, произведенная до бере менности, значительно улучшает прогноз заболевания у матери, и, как правило, у 60% таких больных обострения болезни не происходит.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Диагностика ИПТП основывается на кли нической картине и установленных лабо раторных критериях, отражающих повы шенную продукцию и усиленный распад тромбоцитов, включая:

клинические проявления остро возни кающей кровоточивости кожи и слизис тых оболочек;

снижение количества тромбоцитов в периферической крови;

отсутствие изменений костного мозга с нормальным или увеличенным количе ством мегакариоцитов (при анализе ми елограммы);

наличие свободных или связанных АТ АТ и ЦИК.

Между числом тромбоцитов и клиниче ской симптоматикой заболевания сущест вует взаимосвязь:

при числе тромбоцитов более 50 × 109/л заболевание протекает бессимптомно;

при числе тромбоцитов от 30 × 109/л до 50 × 109/л у больных наблюдается склонность к образованию кровоподте ков при малейшей травме;

при числе тромбоцитов от 10 × 109/л до 30 × 109/л отмечаются спонтанные кровоизлияния и меноррагии, удли няется время кровотечения после по вреждения;

при числе тромбоцитов менее 10 × 109/л появляются кровотечения из слизис тых оболочек (носовые, десневые, же лудочно кишечные, мочеполовые), вы сок риск развития внутричерепных

кровоизлияний.

Научно обоснованных данных о точности и достоверности диагностических тестов, применяемых при ИПТП, мало. Как пра вило, для постановки окончательного ди

агноза необходимо подтвердить наличие изолированной тромбоцитопении и ис ключить другие возможные ее причины, анализируя данные анамнеза, объектив ного обследования, результаты клиниче ского анализа крови и мазка перифериче ской крови. Данных о прогностической значимости или эффективности дополни тельных методов исследования (например, выявление анти ДНК, антикардиолипи новых антител и АТ АТ, проба Кумбса, уровни иммуноглобулинов) в типичных случаях ИПТП нет.

В миелограмме при ИПТП изменений не отмечается, выявляется нормальное или повышенное количество мегакарио цитов, что доказывает тромболитичес кий характер тромбоцитопении. В связи с этим исследование костного мозга необ ходимо проводить лишь при наличии симптомов, указывающих на возмож ность другого диагноза: снижение массы тела, боли в костях, гепатоспленомега лия, лимфаденопатия, хроническое те чение болезни в сочетании с анемией, лейкопенией или лейкоцитозом. Аспира ция костного мозга является обязатель ной для тех больных, которым показана терапия ГКС. Поскольку вирусы ветря ной оспы, кори, краснухи, ЦМВ, вирус Эпштейна—Барр (ВЭБ), парвовирус ти па В19 могут вызвать ИПТП, должно проводиться тестирование на эти инфек ции, особенно в случае хронической ИПТП.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика прово дится со следующими заболеваниями:

лейкозом;

апластической анемией;

гемолитико уремическим синдромом;

синдромом Вискотта—Олдрича;

анемией Фанкони;

TAR синдромом (тромбоцитопения с отсутствием лучевой кости);

тромботической тромбоцитопенической пурпурой;

системной красной волчанкой;

синдромом Казабаха—Меррита;

аномалиями Мея—Хеглина, Бернара— Сулье;

синдромом Фишера;

миелодиспластическим синдромом;

ВИЧ инфекцией;

вирусными инфекциями (ЦМВ, ВЭБ,

парвовирус типа В19).

Необходимо также исключить факторы, способные вызывать вторичную тромбо цитопению или увеличение селезенки (антифосфолипидный синдром, лимфо лейкоз, миелодисплазия, аутоиммунный тиреоидит, вирусный гепатит С, гамма глобулинемия, лечение некоторыми ЛС, посттрансфузионная тромбоцитопения, врожденная и наследственная тромбоци топения). В отличие от тромбоцитопатии при тромбоцитопении функция тромбо цитов не нарушена.

Клинические рекомендации

Все беременные, страдающие ИПТП с любыми проявлениями геморрагического синдрома, должны быть госпитализиро ваны.

В силу того что ИПТП является резуль татом сложного иммунологического кон фликта по типу аутоиммунной агрессии, все имеющиеся методы лечения направ лены на различные звенья патологичес кого процесса и действуют по пути либо более глубокого и полного подавления вы работки аутоантител и ЦИК, либо их ме ханического удаления, а также возмож ного воздействия на процессы централь ной регуляции иммунитета.

При лечении беременной, страдающей ИПТП, необходимо стремиться поддер живать число тромбоцитов на «безопас ном» уровне — 30 × 109/л. Однако, если во время родов планируется использование некоторых видов анестезии (например, эпидуральной), желательно, чтобы коли чество тромбоцитов было более высоким (от 50 × 109/л до 100 × 109/л).

Целью терапии и/или наблюдения яв ляется профилактика тяжелых кровоте чений (внутричерепного кровоизлияния или кровотечения из слизистых оболочек с развитием тяжелой постгеморрагичес

кой анемии), угрожающих жизни боль ной, в течение периода тромбоцитопении. При наличии любого из этих осложнений терапия должна быть начата немедленно, вне зависимости от количества тромбоци тов. При тромбоцитопении в отсутствие геморрагического синдрома лечение, как правило, не требуется.

К основным методам лечения относятся:

проведение комплексной медикамен тозной терапии (ГКС, иммуноглобули ны, ангиопротекторы);

выполнение спленэктомии в отсутствие устойчивого и продолжительного эф фекта от проведения комплексной кон сервативной терапии в течение 3—4 не дель при непрерывно рецидивирующем течении хронической ИПТП или час тых обострениях с кровотечениями из слизистых оболочек.

Во время беременности спленэктомия по казана и проводится по жизненным пока заниям со стороны матери, причем пред почтительнее во II триместре беременно сти, т.к. спленэктомия, выполняемая в I триместре, повышает риск самопроиз вольных выкидышей, а в III триместре становится технически очень сложной и повышает риск преждевременных родов и мертворождений. В случаях, если выра женный геморрагический синдром разви вается в III триместре беременности, то после энергичной медикаментозной под готовки производят спленэктомию, соче тая ее с кесаревым сечением.

Показаниями к спленэктомии явля ются:

частые обострения с кровотечениями из

слизистых оболочек при количестве тромбоцитов менее 30 × 109/л;

некупирующееся профузное кровоте чение любой локализации или угрозе кровоизлияния в ЦНС и жизни больной;

маточное кровотечение, некупирующе еся консервативными методами, в по слеродовом периоде.

В настоящее время спленэктомию про водят трансторакальным доступом со вскрытием грудной полости и диафраг мы и гораздо реже — верхнесрединной лапаротомией. Во время операции должны быть удалены все добавочные селезенки,

в противном случае тромбоцитопения бу дет сохраняться.

Плазмаферез показан больным, полно стью резистентным к медикаментозной терапии или зависимым от больших доз ГКС, а также тем лицам, у которых опре деляются высокие титры АТ АТ.

Основные рекомендации по лечению ИПТП у беременных:

больным с числом тромбоцитов больше 50 × 109/л лечение обычно не требуется, им не следует назначать ГКС или имму ноглобулины в качестве начальной те рапии;

если число тромбоцитов составляет 30 × 109/л — 50 × 109/л на протяжении I и II триместров беременности, то выше указанные ЛС также не показаны (за исключением больных с высоким рис ком кровотечения, включая лиц с со путствующей АГ, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки и лиц, ведущих активный образ жизни);

лечение показано всем беременным с числом тромбоцитов менее 10 × 109/л на

любом сроке беременности, а также тем, у кого оно равно 10 × 109/л — 30 × 109/л во II и III триместрах бере менности или имеется кровотечение;

в/в введение иммуноглобулина целесо образно в качестве начальной терапии в

том случае, когда число тромбоцитов менее 10 × 109/л на протяжении III три местра или когда оно равно 10 × 109/л — 30 × 109/л и имеется кровотечение;

если у беременной, несмотря на лече ние ГКС и высокими дозами иммуно

глобулина в течение 4—5 недель, число тромбоцитов остается менее 30 × 109/л и продолжается кровотечение, следует выполнить спленэктомию;

если у беременной накануне спленэкто

мии продолжается кровотечение, а уро вень тромбоцитов менее 10 × 109/л, то до операции целесообразно назначить па рентерально высокие дозы иммуногло булина и ГКС в пульсовом режиме в до зе 1 г/сут в течение 3 дней;

если симптомы ИПТП сохраняются по сле проведения комплексной консерва тивной терапии и спленэктомии, то бе ременность следует прервать и присту

пать к лечению больных цитостатика ми, иммуносупрессантами и др.

Для лечения кровотечений, угрожающих жизни больной, в качестве начальной те рапии используются:

ГКС в высоких дозах или пульс тера пия;

иммуноглобулин человека нормальный в/в;

сочетание ГКС и иммуноглобулина че ловека нормального в/в;

экстренная спленэктомия (по жизнен ным показаниям, прежде всего при вну тричерепном кровоизлиянии и его угро

зе, а также при профузном кровотече нии любой локализации).

Трансфузии тромбоцитной массы не по казаны из за сенсибилизации и резкого повышения образования АТ АТ за ис ключением эпизодов развившегося про фузного кровотечения с целью создания гемостатической пробки.

Симптоматическая терапия

На протяжении всей беременности необ ходимо проводить симптоматическую те рапию, особенно у больных с непрерывно рецидивирующим течением заболевания, включающую чередование курсов фито терапии (крапива, тысячелистник, ши повник, пастушья сумка, арника и др.), а также использование препаратов желе за (для коррекции железодефицитных состояний), местных способов остановки кровотечений, ангиопротекторов и инги биторов фибринолиза:

Аскорбиновая кислота/рутозид внутрь 0,05 г 4 р/сут, длительно или

Этамзилат натрия внутрь 250 мг 3 р/сут, длительно

±

Аминокапроновая кислота внутрь 0,2—0,5 г/кг 1 р/сут, длительно.

Иммуносупрессивная терапия ГКС

При усугублении кожного геморрагиче ского синдрома в процессе наблюдения за больной и/или в случае присоединения кровотечения показана иммуносупрес сивная терапия ГКС, которые нарушают

взаимосвязь между поверхностью тром боцита и АТ АТ, уменьшают продукцию АТ АТ селезенкой, печенью, костным мозгом, уменьшают проницаемость и сте пень повреждения эндотелия, снижают селезеночную секвестрацию тромбоцитов

идеструкцию тромбоцитов фагоцитами. ЛС выбора при назначении ГКС явля

ются преднизолон и метилпреднизолон ввиду их относительно малой способности проникать через фетоплацентарный ба рьер и меньшего количества побочных эффектов:

Преднизолон внутрь 0,5— 1 мг/кг/сут (с учетом суточного

биоритма — 2/3 суточной дозы в утренние часы), 4 нед, затем сни жать дозу по 5 мг/нед до дости жения дозы 10—15 мг/сут, 3—4 мес.

Четырехнедельный срок терапии ГКС в полной дозе определяется периодом по лураспада АТ АТ, который составляет 3—4 недели.

Лечение проводят под контролем уров ня тромбоцитов, показателей гемостаза и титра АТ АТ и ЦИК.

Снижение количества тромбоцитов на фоне уменьшения дозы ГКС не является показанием к возврату прежней дозы. В случае достижения только клинической ремиссии продолжение терапии ГКС в прежней дозе до нормализации количест ва тромбоцитов нецелесообразно, т.к. про лонгированное лечение ГКС подавляет продукцию тромбоцитов и способствует развитию осложнений.

При наличии у больной тяжелых крово течений начальная доза ГКС может со ставлять 3—5 мг/кг/сут в течение 3— 5 дней до купирования геморрагического синдрома; в дальнейшем ЛС применяют в дозе 2 мг/кг/сут.

Альтернативным методом лечения в тяжелых ситуациях может быть пульс терапия:

Метилпреднизолон в/в капельно в тече ние 20 мин 30 мг/кг/сут, 3 сут, до купирования геморрагического синд рома и повышения количества тром боцитов до безопасного уровня (более 30 × 109/л).

Пульс терапия и применение ГКС в до зе 3—5 мг/кг/сут могут быть использова ны при рецидиве тромбоцитопении и ге моррагического синдрома после заверше ния начального курса ГКС.

Особого рассмотрения требует такти

ка ведения больных в день родоразре шения.

Всем больным в день родоразрешения и последующие 2 дня (т.е. всего в течение 3 дней) дополнительно необходимо парен теральное введение ГКС по следующей схеме.

Вдень родоразрешения:

Гидрокортизон в/в 250 мг, однократно или

Преднизолон в/в 60 мг, однократно (при сохранении основной дозы преднизо лона, принимаемой внутрь до родо разрешения).

В1 й и 2 й дни после родов:

Гидрокортизон в/в 125 мг 1 р/сут, 2 сут или

Преднизолон в/в 30 мг 1 р/сут, 2 сут (при сохранении основной дозы пред низолона, принимаемой внутрь до родоразрешения).

Всем больным, принимавшим ГКС во время беременности, после родоразреше ния, учитывая вероятность обострения заболевания, рекомендуется продолжать прием преднизолона в прежней дозе в те чение не менее 2 месяцев; затем дозу ЛС медленно снижают под контролем уровня тромбоцитов в крови и показателей гемо стазиограммы.

Терапия иммуноглобулинами

В случае резистентности к терапии ГКС

возможно использование лечебных доз иммуноглобулинов:

Иммуноглобулин человека нормальный в/в капельно (10—20 капель/мин) 0,4—0,6 г/кг 1 р/сут, 3—5 сут.

В экстренных ситуациях дозу иммуно глобулинов увеличивают:

Иммуноглобулин человека нормальный в/в капельно (10—20 капель/мин) 1 г/кг 1 р/сут, 2 сут.

Иммуноглобулин не вводят при количе стве тромбоцитов более 30 × 109/л.

В настоящее время существуют 3 ос

новные гипотезы, объясняющие меха низм патогенетического действия имму ноглобулина при ИПТП. К ним относятся:

неспецифическая блокада иммуногло булинами рецепторов клеток, фагоци тирующих тромбоциты;

модулирующее воздействие на ак тивность Т хелперов и Т супрессо ров, вследствие чего угнетается синтез аутоантител; подавляется аутоиммун ный процесс;

нейтрализация АТ АТ.

Оценка эффективности лечения

Эффект от введения иммуноглобулинов

человека достаточно быстрый, буквально на 2—3 е сутки после начала терапии, эффективность его составляет 80—90%, но повышение количества тромбоцитов носит временный характер (продолжи тельность 45—60 дней).

При выполнении спленэктомии клини ко лабораторная ремиссия достигается у 70—90% больных. Эффект спленэктомии связывают в основном с выпадением двух ее основных функций: источника АТ АТ и органа деструкции тромбоцитов.

После плазмафереза у всех больных быстро исчезают геморрагические прояв ления. Затем отмечается значительное снижение уровня АТ АТ, причем снача ла снижается уровень или исчезают фик сированные, а затем циркулирующие ан титела. Это происходит, по видимому, в результате того, что путем плазмафере за не только механически удаляются ан титела, но и нарушается взаимосвязь фиксированных антител в плазме с по следующим их удалением. Одновременно снижается уровень ЦИК, прослеживает ся тенденция к нормализации исходно из мененных уровней Т и В лимфоцитов, снижается уровень компонентов системы комплемента и повышается уровень тром боцитов. Уровень тромбоцитов обычно повышается в периоде от 2 недель до 2 месяцев после проведенного лечения. Дополнительное применение ГКС удли няет эффект от лечения.

Осложнения и побочные эффекты лечения

Больные обычно хорошо переносят лече ние высокими дозами иммуноглобулина. Однако в литературе имеются сведения о развитии острой почечной недостаточно сти на фоне терапии высокими дозами ЛС у больных ИПТП, ранее не страдавших заболеваниями почек, для лечения кото рой приходится прибегать к гемодиализу. Поэтому при назначении высоких доз им муноглобулина следует контролировать функцию почек и печени. Имеются также сообщения о развитии индуцированного ге молиза на фоне применения иммуногло булинов.

Ошибки и необоснованные назначения

Частой ошибкой в лечении ИПТП являет ся применение ГКС в неадекватных дозах и неправильной продолжительности.

Необоснованно частое использование компонентов крови в профилактических целях.

Больным с ИПТП противопоказаны прививки живыми вирусными вакцина ми. Не рекомендуются смена климата, по вышенная инсоляция. У всех больных должны быть исключены аспирин и дру гие антиагреганты, антикоагулянты и ЛС нитрофуранового ряда. Следует прово дить санацию хронических очагов инфек ции, профилактику ОРВИ. Не следует выполнять в/м инъекции.

Прогноз

Беременность и ее исходы в большинстве (70%) случаев не вызывают ухудшения состояния больных с ИПТП. Опасных кровотечений не возникает, наблюдается стойкая клиническая и гематологическая ремиссия. Обострение и ухудшение тече ния ИПТП в связи с беременностью воз никает в 30% случаев.

Выделяют факторы, способствующие пе реходу заболевания в хроническую форму:

Указатель описаний ЛС

Инсулин короткого действия

Инсулин растворимый (человеческий генноJинженерный)

Инсулин средней продолжительности действия

ИнсулинJизофан (человеческий генноJинженерный)

Инсулин комбинированного действия

Инсулин двухфазный (человеческий полусинтетический)

Сахарный диабет (СД) — группа обменных (метаболи ческих) заболеваний, характеризующихся развитием стойкой гипергликемии вследствие дефекта секреции инсулина, дефекта действия инсулина или обоих этих факторов (ВОЗ, 1999).

Гестационный сахарный диабет (ГСД) — наруше ние углеводного обмена, впервые возникшее во время беременности.

СД всегда представлял и до сих пор представляет серьезную угрозу беременным женщинам. До «ин сулиновой эры» роды у больных СД были редко стью, беременность наступала только у 5% из них и напрямую угрожала жизни матери. Лечение инсу лином позволило подавляющему большинству боль ных СД иметь детей, при этом смертность женщин стала редкостью.

Вероятность перинатальной смерти и по сей день остается достаточно высокой, однако при рацио нальной тактике лечения и ведения СД во время бе ременности она может быть значительно сокраще на. В качестве причины смерти плода и новорож денного остаются только несовместимые с жизнью пороки развития. Подобные аномалии развития ор ганов и систем зависят от степени декомпенсации СД в период зачатия и на ранних стадиях беремен ности.

ГСД;

другие специфические типы СД.

Классификация СД этиологическая:

СД типа 1 (аутоиммунный, идиопатиче ский) — с деструкцией β клеток подже лудочной железы и абсолютной инсу линовой недостаточностью;

СД типа 2 — с преимущественной инсу линорезистентностью и относительной инсулиновой недостаточностью или с преимущественным дефектом секре ции инсулина с инсулинорезистентно стью или без нее;

ГСД — возникает во время беремен ности;

другие типы СД:

—генетические дефекты β клеток;

—генетические дефекты в действии инсулина;

—болезни экзокринной части подже лудочной железы;

—эндокринопатии;

Этиология

СД является полиэтиологическим заболе ванием. Имеют значение: наследственная предрасположенность, аутоиммунные за болевания, ожирение, атеросклеротиче ские изменения сосудов поджелудочной железы, заболевания, вызывающие по вреждение островков Лангерганса под желудочной железы (острый и хрониче ский панкреатит, опухоли и кисты подже лудочной железы), психическая и физи ческая травмы, инфекции.

Патогенез

Нормальная беременность характери зуется как инсулинорезистентностью, так и компенсаторной гиперактивно стью β клеток. Во время беременности, осложненной нарушением толерантности