Рациональная фармакотерапия. Том 09. Акушерство и гинекология. Кулаков В.И

—дефицит секреции гонадотропинов вследствие:

потери или дефицита более 6% мас сы тела (МТ); стресса, перемены места житель

ства, хронической интоксикации; сопутствующей соматической пато логии (заболевания печени, почек); травм головы (в первые 6 месяцев после травмы);

—гиперпролактинемия;

яичников:

—синдром поликистозных яичников (СПКЯ);

—синдром Тернера (мозаичный ва риант);

—первичная яичниковая недостаточ ность;

—субтотальная резекция яичников (следствие перенесенных оператив ных вмешательств);

—синдром преждевременного истоще ния яичников;

других эндокринных органов:

—неклассическая форма врожден ной дисфункции коры надпочечни ков (ВДКН);

—дисфункция ЩЖ:

аутоиммунный тиреоидит; эндемический эутиреоидный зоб; диффузный токсический зоб;

—сахарный диабет;

—синдром или болезнь Кушинга. Регуляторные взаимодействия различ ных звеньев репродуктивной системы у девушек еще не до конца сформированы, поэтому различные неблагоприятные фак торы провоцируют нарушение менстру ального цикла.

Патогенез ВА центрального происхож дения связан преимущественно с нару шением нейромедиаторного обмена в ЦНС

иуменьшением выделения ГнРГ. Определенную роль играет и уменьше

ние количества жировой ткани (основного источника эстрогенов внегонадного про исхождения).

Кроме того, нарушению нормальной регуляции менструального цикла в юно шеском возрасте могут способствовать отклонения в основных органах эндо кринной системы, находящихся в тесном

взаимодействии с репродуктивной сис темой.

Клинические признаки и симптомы

При этой форме аменореи отсутствуют нарушения развития вторичных половых признаков, поскольку пубертатный пери од протекает в соответствующих норме возрастных пределах — 12—16 лет.

Основное клиническое проявление — отсутствие менструаций в течение 6 ме сяцев.

Как правило, у девочек с предшеству ющими нарушениями ритма менструаций имеются другие клинические симптомы заболеваний, приводящих к ВА.

Так, при формирующемся СПКЯ либо постпубертатной форме ВДКН имеются разной степени выраженности признаки гиперандрогенемии:

гирсутизм, прогрессирующий с менархе;

сальность кожных покровов;

юношеские угри.

Для ВА, возникшей на фоне гипоталами ческого синдрома пубертатного периода, характерно появление в период полового созревания следующих жалоб:

резкая прибавка МТ;

появление багровых полос растяжения на коже бедер, живота (как при синдро ме Кушинга);

головные боли;

повышенная утомляемость.

ВА при синдроме Тернера (мозаичном ва рианте) также имеет свои особенности. Не редко менархе у этих девочек наступает в сроки, близкие физиологическим, однако вскоре после нескольких менструаций на ступает стойкая аменорея. Имеющиеся у этих девочек стигмы дисэмбриогенеза (да же стертые) помогают в правильной поста новке диагноза.

См. главу «Задержка полового разви тия».

ВА при синдроме преждевременного истощения яичников, как правило, воз никает у девочек с регулярным ритмом менструации на фоне сильного нервно психического стресса, острой вирусной

инфекции либо без видимых причин. Ме нархе у этой категории больных, как правило, наступает в срок. Особенностью вторичной аменореи в данном случае яв ляется наличие «приливов», аналогич ным таковым у женщин в перименопау зе, резкие перепады настроения на фоне ярко выраженных признаков дефицита эстрогенов. Кроме того, при УЗИ органов малого таза в яичниках не удается обна ружить фолликулярный аппарат, а гор мональные показатели указывают на ги пергонадотропную форму вторичной аменореи.

Клиническая картина ВА, развившейся на фоне потери МТ, подчас очень неспе цифична, т.к. девочки нередко скрывают от врача тот факт, что соблюдают диету или голодают. В этой связи обязательным условием ведения таких пациенток явля ется тесный контакт с родителями паци ентки, которые помогают выявить истин ную причину аменореи.

В клинической картине ВА, развив

шейся на фоне различной патологии эн докринной системы, ведущими оказыва ются признаки выраженной дисфункции эндокринных органов.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Диагноз ВА ставят на основании анализа данных менструального календаря паци ентки — отсутствие самостоятельных менструаций более 6 месяцев.

Для уточнения уровня поражения ре продуктивной системы целесообразно проведение следующего клинического обследования:

сбор анамнеза (обращают внимание на стрессы, травмы, смену места жительст ва, соблюдение диеты либо голодание);

осмотр и гинекологическое обследова ние позволяют выявить:

—дефицит либо избыточную МТ;

—гиперпигментацию локтевых сгибов, шеи, паховых складок;

—гипоплазию матки;

—сухость, истонченность слизистой оболочки вульвы и влагалища;

—цианотичные слизистые оболочки с множественными холестериновы ми бляшками, гипертрофирован ный клитор (при персистирующей гиперандрогенемии);

гормональное обследование (опреде ление уровней в сыворотке крови лю теинизирующего гормона (ЛГ), фолли кулостимулирующего гормона (ФСГ), эстрадиола, тестостерона, пролакти

на, ТТГ, сТ4, антител к тиреоперокси дазе);

суточный ритм секреции гормонов (в 8.00 и в 23.00 определяют содержание в сыворотке крови 17 оксипрогестерона (17 ОП), дегидроэпиандростерона суль фата (ДЭА С), кортизола);

биохимический анализ крови, включа ющий определение активности в сыво ротке печеночных ферментов, уровня билирубина, креатинина, холестерина и липидного спектра, электролитов и ми кроэлементов (Mg, Zn, Fe);

глюкоза крови, пероральный тест на то лерантность к углеводам (с 1,75 г/кг МТ, но не более 75 г) при одновремен ном определении уровня иммунореак тивного инсулина (исходно и на фоне перорального теста на толерантность к углеводам);

проба с агонистом ГнРГ (при низких значениях ЛГ, ФСГ) (см. главу «Задерж ка полового развития»);

УЗИ органов малого таза;

рентгенограмма черепа и турецкого седла;

электроэнцефалография (ЭЭГ);

МРТ гипофиза с контрастированием (при повышенном уровне пролакти на, отрицательной пробе с агониста ми ГнРГ);

УЗИ ЩЖ (при нарушенных показате

лях ТТГ, сТ4, а также при увеличении размеров ЩЖ);

МРТ надпочечников (при повышении уровня в сыворотке крови 17 ОП, ДЭА С, нарушении ритма секреции кортизола);

проба с синтетическим аналогом адрено кортикотропным гормоном (АКТГ) при повышении уровня 17 ОП и ДЭА С в сы воротке крови (даже при нормальном

При ВА на фоне потери МТ назначают:

диету с высокой энергетической ценно стью (2500—3000 ккал) с включением в пищу соленых, пряных продуктов, по вышающих аппетит;

пищеварительные ферменты в течение 2—3 месяцев.

Применяют также биогенные стимуля торы:

Маточное молочко под язык 10 мг 3 р/сут, 1—2 мес.

+

(после окончания курса)

Эстрадиола валерат/медроксипрогес терон внутрь 2 мг/10 мг, 12 сут

+

(после окончания курса)

Эстрадиола валерат внутрь 1 мг 1 р/сут, 7 сут.

В отсутствие стойкого регулирующего эффекта возможно повторное использо вание антигомотоксических ЛС.

Вторичная аменорея на фоне нарушения функции щитовидной железы

При ВА на фоне нарушения функции ЩЖ терапия проводится в зависимости от его выраженности.

При наличии субклинического или ма нифестного гипотиреоза на фоне ауто иммунного поражения ЩЖ:

Левотироксин натрий внутрь за 20 мин до еды 2—3 мкг/кг 1 р/сут утром натощак, длительно.

При субклиническом гипотиреозе либо эутиреоидном зобе после исключения аутоиммунного процесса в ЩЖ:

Калия йодид внутрь 200 мг 1 р/сут, 6—9 мес.

При нормализации уровня ТТГ возмож но применение антигомотоксических ЛС.

Вторичная аменорея на фоне постпубертатной (неклассической) формы врожденной дисфункции коры надпочечников

При ВА на фоне постпубертатной (не классической) формы ВДКН назначают:

Гидрокортизон внутрь 15—20 мг/м2/сут, 3—12 мес

(девочкам с открытыми зонами роста) или

Дексаметазон внутрь 0,25—0,5 мг на ночь, 3—12 мес или

Преднизолон внутрь 2,5—5 мг утром, 3—12 мес.

Обязателен контроль уровня 17 ОП и ДЭА С в сыворотке крови каждые 2— 3 месяца. Длительность терапии опре деляется степенью тяжести фермента тивного дефицита и эффективностью лечения.

Вторичная аменорея на фоне формирующегося синдрома поликистозных яичников

При ВА на фоне формирующегося СПКЯ

назначают КПК:

Этинилэстрадиол/гестоден внутрь 30 мкг/75 мкг или 20 мкг/75 мкг 1 р/сут с 1 го по 21 й день

менструального цикла, 6—12 мес или Этинилэстрадиол/дезогестрел внутрь 30 мкг/150 мкг или 20 мкг/150 мкг

1 р/сут с 1 го по 21 й день менструального цикла, 6—12 мес или

Этинилэстрадиол/диеногест внутрь 30 мкг/2 мг 1 р/сут с 1 го по 21 й день менструального цикла, 6—12 мес.

Вторичная аменорея на фоне гипоталамического синдрома пубертатного периода

Для нормализации центральных меха низмов регуляции репродуктивной систе мы и функции гипоталамических отделов головного мозга целесообразно примене ние следующей терапии.

Противосудорожная терапия

Карбамазепин внутрь 0,1 г 2 р/сут, 3—4 нед, затем 0,1 г на ночь, 4—6 нед, затем 0,05 г на ночь 4—6 нед или

Магния сульфат, 25% р р, в/м 50 мл через сутки, 5 инъекций или

Фенитоин внутрь 0,0585 г (1/2 табл.)

1 р/сут, 3—4 нед (в дальнейшем дли тельность и доза ЛС подбираются с учетом динамики ЭЭГ 1 раз в 20—30 дней).

Терапия ноотропными ЛС

Гинкго билоба внутрь 1 табл. 3 р/сут, 1—2 мес или

Пирацетам внутрь 0,2 г 2 р/сут, 1 мес.

Витаминотерапия

Пиридоксин в/м 10 мл через сутки, 10 инъекций

+

(чередовать)

Тиамин в/м 10 мл через сутки, 10 инъекций

или

Поливитамины внутрь 1 драже 2 р/сут, 1 мес.

Терапия диуретиками

Ацетазоламид внутрь 1 табл. 2 р/сут, 3—4 нед (преимущественно у пациенток с внутричерепной гипертензией) или

Спиронолактон внутрь 25—50 мг 1 р/сут, 2—4 нед.

Гормональная терапия

При нормальном или слегка сниженном уровне эстрадиола в отсутствие преобла дания ЛГ над ФСГ (индекс ЛГ/ФСГ ме нее 2):

Дидрогестерон внутрь 10 мг 2 р/сут с 16 го дня менструального цикла, 10 сут, 1—6 мес или

Прогестерон 100 мг 3 р/сут с 16 го дня менструального цикла, 10 сут, 3—6 мес.

При выраженной гипоэстрогении, как и при абсолютной гиперэстрогении и ин дексе ЛГ/ФСГ более 2—2,5:

Этинилэстрадиол/гестоден внутрь 20 мкг/75 мкг 1 р/сут с 1 го по 21 й день менструального цикла, 3—6 мес или

Этинилэстрадиол/дезогестрел внутрь 20 мкг/150 мкг 1 р/сут с 1 го по 21 й день менструального цикла, 3—6 мес.

Вторичная аменорея на фоне гиперпролактинемии

При ВА на фоне гиперпролактинемии

применяют ЛС, снижающие уровень про лактина. Терапию продолжают в среднем 6 месяцев после стойкого снижения уров ня пролактина. Считается, что этот срок достаточен для восстановления менстру ального цикла и генеративной функции.

ЛС выбора:

Бромокриптин внутрь 0,625—1,25 мг перед сном вместе с приемом пищи, с последующим повышением на 0,625—1,25 мг каждые 3—4 дня до дозы 2,5—5 мг/сут (при необходи

мости дозу ежемесячно увеличивают на 0,625—1,25 мг до 12,5 мг/сут), длительность терапии определя ют индивидуально или

Хинаголид внутрь 25 мкг 1 р/сут, 3 сут; затем 50 мкг 1 р/сут, 3 сут; затем 75 мкг 1 р/сут (при

необходимости дозу ежемесячно увеличивают на 75 мкг/сут до 600 мкг/сут), длительность

терапии определяют индивиду ально.

Альтернативные ЛС:

Каберголин внутрь 0,125 мг 2 р/нед (при необходимости доза через 1 мес увеличивается до 0,5 мг/нед, далее ежемесячно на 0,5 мг/нед до 2 мг/нед), длительность терапии определяют индивидуально.

Вторичная аменорея на фоне синдрома преждевременного истощения яичников

Показано назначение ЗГТ до возраста ес тественной менопаузы и затем по показа ниям:

Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 9 сут

+

(после окончания курса)

Эстрадиола валерат/левоноргестрел внутрь 2 мг/0,15 мг 1 р/сут, 12 сут, затем перерыв 7 сут

или

Эстрадиола валерат внутрь 2 мг, 11 сут

+

(после окончания курса)

Эстрадиола валерат/ медроксипрогестерон внутрь 2 мг/10 мг 1 р/сут, 10 сут, затем перерыв 7 сут

или

Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 11 сут

+

(после окончания курса)

Эстрадиола валерат/ципротерон внутрь 2 мг/1 мг 1 р/сут, 10 сут, затем перерыв 7 сут.

Оценка эффективности лечения

Критерии эффективности лечения:

восстановление регулярного ритма мен струаций;

нормализация и стабилизация массо ростовых показателей;

прогрессирование процесса полового созревания;

восстановление гормональных параме тров.

Осложнения и побочные эффекты лечения

См. побочные эффекты лечения в главах «Задержка полового разви тия», «Формирующийся синдром поликистозных яичников», «Гипо таламический синдром пубертат ного периода».

Ошибки и необоснованные назначения

но яичниковой причиной аменореи (стертые формы дисгенезии гонад, синдром преждевременного истоще ния яичников).

Прогноз

При яичниковых формах ВА прогноз в плане восстановления самостоятельного регулярного ритма менструаций неблаго приятный.

При центральных формах ВА (не свя занных с объемными образованиями ЦНС), а также при других вариантах (на фоне ги поталамического синдрома периода поло вого созревания, на фоне формирующегося СПКЯ, при неклассической форме ВДКН, на фоне потери МТ) при своевременно на чатой терапии прогноз благоприятный.

Литература

Указатель описаний ЛС

Витамины

Пиридоксин

Поливитамины

Тиамин

Гестагены

Дидрогестерон Дюфастон . . . . . . . . . . . . . .953

Прогестерон Утрожестан . . . . . . . . . . . .1035

Диуретики

Ацетазоламид

Спиронолактон

КПК

Этинилэстрадиол/гестоден Линдинет 20 . . . . . . . . . . . .977 Логест . . . . . . . . . . . . . . . . .981 Фемоден . . . . . . . . . . . . . .1039

Этинилэстрадиол/дезогестрел Новинет . . . . . . . . . . . . . . .1002 Регулон . . . . . . . . . . . . . . .1016

Противосудорожные ЛС

Карбамазепин Магния сульфат Фенитоин

Ноотропные ЛС

Гинкго билоба Пирацетам

Гипоталамический синдром (диэнцефальный синд ром) — симптомокомплекс, возникающий при пора жении гипоталамической области и характеризу ющийся вегетативными, эндокринными, обменными и трофическими расстройствами.

Гипоталамические расстройства играют существен ное роль в структуре эндокринной, неврологической и гинекологической патологии, развивающейся преиму щественно у лиц подросткового и репродуктивного возраста.

Эпидемиология

Известно, что гипоталамический синдром пубертатно го периода (ГСПП) развивается у девочек чаще, чем у юношей (131,3 и 61,5 на 1000 человек соответственно), и встречается у 20—32% девушек с нарушениями менструального цикла.

Классификация

Классификация ГСПП (по Терещенко, 1996):

по этиологии:

—первичные (возникшие вследствие травм и ней роинфекций);

—вторичные (связанные с ожирением);

—смешанные;

по клиническому течению:

—с преобладанием ожирения;

—с преобладанием симптомов гиперкортицизма;

—с преобладанием нейроэндокринных расстройств;

—с преобладанием нейроциркуляторных нару шений;

по тяжести течения заболевания:

—легкая форма;

—средней тяжести;

—тяжелая форма;

по характеру течения процесса:

—прогрессирующее;

—регрессирующее;

—рецидивирующее.

Этиология и патогенез

ГСПП рассматривают как дезорганиза цию функциональных систем, находя щихся под контролем лимбико ретику лярного комплекса, который включает:

ретикулярную формацию;

гипоталамус;

таламус;

миндалевидное тело;

гиппокамп;

перегородку;

некоторые ассоциативные зоны коры больших полушарий.

Лимбико ретикулярный комплекс осу ществляет интегративную функцию, обес печивающую взаимодействие специали зированных систем мозга при организа ции адаптивных реакций.

Причины и патогенез этих нарушений до конца не изучены.

Среди этиологических факторов ГСПП особенное значение уделяется неблаго

приятному воздействию на ребенка сле дующих факторов:

внутриутробной гипоксии и гипотро фии плода;

родовых травм;

гестозов, сопровождающихся фетопла центарной недостаточностью и угрозой прерывания беременности;

длительно существующих очагов ин фекции (хронические тонзиллит, брон хит, ОРВИ).

Среди факторов, предрасполагающих к развитию ГСПП, наиболее значимы сле дующие:

ожирение;

раннее половое созревание;

нарушение функции ЩЖ.

Пусковыми механизмами развития этого состояния являются:

психотравмирующие ситуации;

сотрясения мозга;

беременность;

воздействие средовых факторов, особен но в критические периоды жизни чело века, в т.ч. в пубертатный период, у дево

чек с врожденной или конституциональ ной недостаточностью гипоталамуса.

В результате декомпенсации регули рующей активности гипоталамических

структур нарушается секреция ГнРГ и го надотропных гормонов гипофиза и, как следствие, синтез гормонов перифериче скими железами.

Кроме того, возникают вегетативно со судистые нарушения, реже мотивацион ные и эмоциональные расстройства, а так же метаболические изменения.

Клинические признаки и симптомы

Клинические проявления ГСПП весьма разнообразны как по сочетанию симпто мов, так и по интенсивности их прояв ления.

Ведущие признаки ГСПП:

ожирение;

наличие багровых полос растяжения на коже (стрии);

вегетативные нарушения;

головные боли напряжения или по типу мигрени;

колебания уровня АД и ортостатиче ские коллапсы;

гипергидроз;

повышенная утомляемость;

головокружения (иногда);

нарушения менструального цикла от маточных кровотечений до олиго и аменореи;

гирсутизм;

нарушения сна;

эмоциональная лабильность, раздра жительность, склонность к депрессии.

Выраженность перечисленных симпто мов зависит от тяжести поражения гипо таламических структур.

Следует помнить о возможном сочета нии ГСПП с разнообразной эндокринной патологией (диффузный нетоксический зоб, синдром гиперпролактинемии и др.).

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Для подтверждения диагноза необходимо обследование, включающее:

анализ анамнестических данных и те чения заболевания;

определение в сыворотке крови уровня ЛГ, пролактина, ФСГ, тестостерона, эст радиола, дегидроэпиандростерона суль фата, кортизола, тиретропного гормона,

свободного тироксина (Т4), при необходи мости — адренотропного гормона;

определение уровня глюкозы в сыво ротке крови, взятой натощак (при необ ходимости — оценка толерантности к глюкозе, гликемического профиля);

рентгенографию черепа с проекцией на турецкое седло, кистей рук и лучезапя стных суставов с определением костно го возраста;

ЭЭГ, эхоэнцефалографию (ЭхоЭГ), рео энцефалографию или допплерографию сосудов головного мозга;

УЗИ органов малого таза, ЩЖ и надпо чечников.

Возможно определение содержания в су точной моче 17 кетостероидов, 17 окси кортикостероидов и других метаболитов половых стероидов.

имеющихся нарушений и нормализацию функции гипоталамических отделов мозга.

Основные направления лечения:

санация очагов инфекции;

нормализация режима сна и отдыха;

диета и нормализация массы тела (с по следующим закреплением достигнутого эффекта в течение 6 месяцев и более);

назначение ЛС, улучшающих мозговое кровообращение и биоэлектрическую активность головного мозга;

дегидратирующая терапия;

витаминотерапия;

гормонотерапия;

иглорефлексотерапия.

Устранение этиологических факторов ГСПП (санация очагов инфекции, сниже ние МТ) является начальным этапом ле чения.

Для нормализации центральных меха низмов регуляции репродуктивной сис темы и функции гипоталамических от делов головного мозга целесообразно применение следующей терапии.

Терапия диуретиками

Ацетазоламид внутрь 1 табл. 2 р/сут, 3—4 нед (преимущественно у пациенток с внутричерепной гипертензией) или

Спиронолактон внутрь 25—50 мг 1 р/сут, 2—4 нед.

Гормональная терапия

При нарушениях менструального цикла

по типу олигоменореи допустимо назна чение гормональных ЛС (микродозиро ванных КПК или гестагенов).

При олигоменорее и нормальном или слегка сниженном уровне эстрадиола в

отсутствие преобладания ЛГ над ФСГ (индекс ЛГ/ФСГ менее 2):

Дидрогестерон внутрь 10 мг 2 р/сут с 16 го дня менструального цикла, 10 сут, 1—6 мес или

Прогестерон 100 мг 3 р/сут с 16 го дня менструального цикла, 10 сут, 3—6 мес.

При олигоменорее на фоне выражен ной гипоэстрогении, как и при абсолют ной гиперэстрогении и индексе ЛГ/ФСГ более 2—2,5:

Этинилэстрадиол/гестоден внутрь 20 мкг/75 мкг 1 р/сут с 1 го по 21 й день менструального цикла, 3—6 мес или

Этинилэстрадиол/дезогестрел внутрь 20 мкг/150 мкг 1 р/сут с 1 го по 21 й день менструального цикла, 3—6 мес.

Оценка эффективности лечения

Критерии эффективности лечения:

улучшение самочувствия;

уменьшение выраженности клиничес ких проявлений;

нормализация лабораторных показа телей.

Побочные эффекты лечения

Возможно редкое возникновение типич ных побочных реакций, характерных для того или иного ЛС.

Ошибки и необоснованные назначения

Необоснованны следующие назначения:

применение гормональных ЛС с целью регуляции менструального цикла без адекватного предварительного лечения дисфункции диэнцефальных структур мозга;

длительное (более 3—6 месяцев) гормо нальное лечение;

применение высокодозированных КПК, содержащих более 30 мкг этинилэстра диола в 1 таблетке.

Прогноз

Для ГСПП характерно длительное, упор ное течение с рецидивами.

При длительном (не менее 0,5—1 года) лечении восстановление менструального цикла возможно у 60% пациенток.

Прогностически неблагоприятным при знаком является прогрессирование гир сутизма и инсулинорезистентности.

Литература

1.Бондаренко Е.С., Ширеторова Д.Ч., Эдельштейн Э.А. Вегетативные синд ромы у детей (диагностика и лечение): Методические рекомендации. М., 1990.

2.Брин И.Л., Бахтеев К.К., Долженко И.С., Мизерова Т.С. Возможности коррекции нарушений менструального цикла у де вочек с диэнцефальным синдромом ней ротропными препаратами. IV Всерос сийская конференция по детской и под ростковой гинекологии «Современные профилактические, диагностические и терапевтические технологии в клинике детской гинекологии». М., 2000; с. 80.

3.Брин И.Л., Дунайкин М.Л., Должен ко И.С. Особенности нервно психичес кого развития девушек с дисменореей. II Международная конференция, по священная 100 летию со дня рождения А.Р. Лурия. М., 2002; с. 20.

4.Брин И.Л. Клинико неврологические особенности девушек подростков с на