генерализованную инфекцию с развитием типичных поражений головного мозга, печени, селезенки. Весьма существенной представляется впервые доказанная с использованием метода гибридизации in situ возможность непосредственного поражения вирусом герпеса костного мозга, селезенки и тимуса (рис. 73, 74). В параллельно проведенных иммунологических исследованиях также была показана иммунносупрессорная активность вируса прежде всего в отношении Т-лимфоцитов и нейтрофильных гранулоцитов.

8.4. ВНУТРИУТРОБНАЯ ЦИТОМЕГАЛИЯ

Внутриутробная цитомегаловирусная инфекция относится к числу наиболее частых и хорошо изученных. В США ежегодно рождается от 3 до 4 тыс. детей с клинически выраженным заболеванием, большое число детей страдают ее поздними проявлениями, в том числе потерей слуха, слепотой и задержкой психомоторного развития. Внутриутробная цитомегалия встречается от 0,25% до 2,4% серопозитивных матерей (Stagno S. et al., 1982), как правило это лица с недавней сероконверсией. Установлено, что наличие антител у матери, особенно класса IgG, существенно не сказывается на зародыше. У инфицированной матери чаще всего рождается здоровый ребенок. P. D. Griffits et al. (1980) провели наблюдение за беременными с острой цитомегалической инфекцией, диагностируемой по антителам класса IgM. Они отмечали у них угрозу прерывания беременности и при повторном исследовании крови в третьем триместре беременности в 1,4% выявили сероконверсию. У троих в плаценте был обнаружен возбудитель. У двоих из них

ХАРАКТЕРИСТИКА ВАЖНЕЙШИХ ВНУТРИУТРОБНЫХ ИНФЕКЦИЙ...

была выявлена внутриутробная патология: микроцефалия и снижение слуха. По данным S. Stagno et al. (1982) проникновение ЦМВ к плоду при острой цитомегалической инфекции несравненно выше и составляет 45%, в том числе у 2-4% детей развивается тяжелая генерализованная цитомегалия. Для внутриутробной цитомегалии характерно поражение ЦНС, в связи с чем наиболее серьезным осложнением данного заболевания является умственная отсталость. В исследовании А. П. Скоромец (2001) показано, что внутриутробная цитомегалия может приводить как к формированию ВПР, так и разнообразным воспалительным изменениям, сходным с описанными при внутриутробном герпесе.

Многие авторы отмечают, что у детей, больных ЦМВ инфекцией наблюдается угнетение клеточного иммунитета. Это может рассматриваться как состояние толерантности в ответ на раннее проникновение антигена, когда иммунитет еще не установился. При любом пути инфицирования размножение вируса происходит в клетках эпителиального происхождения.

Частота выявления ЦМВ инфекции на секционном материале крупнейшей детской больницы Санкт-Петербурга в разные годы составляет от 2% до 7% среди всех детей умерших в возрасте до

15лет (Попов С. Д., 1993).

Макроскопические изменения при цитомегалии малохарактерны.

Как по собственным, так и по литературным данным, при цитомегалии выявляются, и то непостоянно, лишь малоспецифические изменения в виде мелких кровоизлияний, уменьшения массы тела новорожденных по отношению к контрольной группе, устойчивое увеличение массы селезенки при уменьшении массы вилочковой железы и некоторые другие.

Наиболее характерные и диагностически значимые изменения выявляются при световой микроскопии. Наиболее характерно, что в ядре появляются включения с диаметром, близким 10 мкм. Они вначале оксифильны, позднее становятся базофильными. Вокруг этих включений имеется зона просветления вещества ядра. Наряду с этим возникают более мелкие цитоплазматические включения диаметром до 3 мкм, они обычно светлобазофильные. Подробно результаты гистохимического исследования таких клеток по собственным и литературным данным приводятся П. А. Самохиным (1987). Необходимо подчеркнуть, что этот, характерный для цитомегалии, гигантоклеточный метаморфоз, обозначаемый термином «совиный глаз», определяется не сразу, а через значительный срок (до 2 мес и более) после начала заболевания. Диаметр цитомегалической клетки колеблется от 28 до 70 мкм (Чарный А. М., 1972). Иногда описываются и многоядерные гигантские клетки, что, возможно, обусловлено слиянием нескольких клеток (Самохин П. А.,

1987). Вдальнейшемцитомегалическиеклеткиподвергаютсяальтеративнымизменениямиотторгаются.

Наряду с гигантоклеточным метаморфозом достаточно закономерно выявляются интерстициальные изменения. Они заключаются в появлении очаговых лимфогистиоцитарных или лимфоплазмоцитарных инфильтратов с примесью эритро- и миелобластов. Скорее всего, их следует рассматривать в качестве местного проявления иммунных процессов, происходящих у больного. Об этом свидетельствуют и данные П. А. Самохина (1987), показавшего, что в пораженном органе имеется обратно пропорциональная зависимость между числом цитомегалических клеток и степенью инфильтрации, к тому же последняя коррелирует со структурными изменениями в органах иммунной системы. Можно отметить, что иногда инфильтраты, в частности в слюнной железе, могут приобретать узелковый характер. Впоследствии на месте инфильтратов определяется очаговый фиброз.

У детей цитомегалия распознается преимущественно в возрасте 1-6 мес, несмотря на преобладание внутриутробного инфицирования.

Характерные цитомегалические изменения могут выявляться как во многих органах, что обозначается термином «генерализованная цитомегалия», так и в отдельных из них — «локализованная цитомегалия». Последнее относится к слюнным железам (цитомегалическому сиаладениту). Есть основания полагать, что цитомегалия всегда или почти всегда развивается как генерализованная инфекция с хроническим течением. По мере затихания воспалительных изменений в большей части органов вначале формируются и затем исчезают цитомегалические клетки, хотя очаговые интерстициальные лимфогистиоцитарные инфильтраты еще сохраняются. Позднее

вэтих участках выявляются лишь очаговые склеротические изменения. Дольше всего сохраняются и даже прогрессируют изменения

вслюнных железах. Весьма высокая частота данной локализации поражения явилась причиной того, что ранее цитомегаловирус называли вирусом слюнных желез. Именно в этом органе выявляется

выраженный в наибольшей степени характерный гигантоклеточный метаморфоз клеток, прежде всего эпителия выводных протоков (рис. 75). Он сочетается с лимфогистиоцитарной инфильтрацией межуточной ткани. Степень выраженности и соотношение гигантоклеточного метаморфоза и инфильтратов может существенно отличаться у разных больных. В зависимости от этого П. А. Самохин (1987) предлагает выделять: острый узелковый (фолликулоподобный), диффузный гигантоклеточный со скудной инфильтрацией стромы, эритромиелоидный с очаговым кроветворением в строме, хронический персистирующий, активный и собострением(по типу

ХАРАКТЕРИСТИКА ВАЖНЕЙШИХ ВНУТРИУТРОБНЫХ ИНФЕКЦИЙ...

узелкового), а также саркоидный и неклассифицируемый. Следует иметь в виду, что при исследовании разных участков слюнных желез одного больного можно одновременно выявить разные варианты из числа перечисленных. На наиболее поздних стадиях болезни в слюнных железах сохраняется лишь очаговый фиброз.

По частоте поражения на первом месте после слюнных желез стоят органы дыхания. П. А. Самохин (1987) выявил их в 59,6% всех случаев генерализованной цитомегалии. Правда, сведений о поражении носоглотки, видимо, нет, типичные же изменения в гортани и трахее выявляются лишь изредка. Характерному метаморфозу подвергаются как альвеолоциты, так и клетки мерцательного эпителия бронхов, бронхиол, бронхиальных и трахеальных желез и кардиомиоцитов (рис. 76). Пораженные клетки в дальнейшем слущиваются. Наряду с этим в интерстициальной ткани легко выявляется лимфогистиоцитарная инфильтрация с разной степенью выраженности и умеренный фиброз. В тех же участках нередко обнаруживаются хронические воспалительные изменения с аденоматозной перестройкой легочной ткани, спадением альвеол и образованием в этих участках выстилки из кубического эпителия. Нередко возникают васкулиты, иногда с цитомегалическим превращением клеток стенки, в основном эндотелия. Имеющиеся в нашем распоряжении материалы позволяют предположить, что ЦМВ-по- ражения легких могут явиться существенным фактором для развития у ребенка иммунопатологических процессов, в том числе бронхи-

альной астмы.

Относительно часто цитомегалическое поражение локализуется в пищеварительном тракте. П. А. Самохин (1987) отмечает следующую последовательность частоты поражения разных его отделов: наиболее часто поражается кишка, реже — пищевод и желудок.

Цитомегалическому метаморфозу подвергаются как энтероциты, так и клетки эндотелия сосудов и стромы слизистой оболочки (рис. 77). В отдельных случаях описывают аналогичные изменения со стороны миоцитов, интрамуральных ганглиев и серозной оболочки. Закономерно определяется лимфогистиоцитарная инфильтрация. Поражение печени отмечается, по данным П. А. Самохина (1987), в 24%. Можно отметить, что у детей всех возрастных групп с гепатитом, гепатомегалией и желтухой неясной этиологии наблюдается более высокая зараженность цитомегалией, чем в контрольной группе. В печени наблюдается цитомегалический метаморфоз купферовских клеток, гепатоцитов, эпителия желчных протоков и эндотелия, в том числе разветвлений воротной вены (Комарова Д. В., Цинзерлинг В. А., 1999). Логично расценивать такую локализацию как проявление гематогенной генерализации инфекции. При ЭМ цитомегаловирус может быть выявлен в цитоплазме клеток и в желчи (Balazs M., 1984). Иногда указывается на образование гигантских многоядерных клеток. Однако вероятнее всего, что эти изменения наблюдаются при гепатите со сложной этиологией. Возможен холестаз с существенным расширением желчных капилляров и даже протоков. Наблюдаются также умеренные портальные инфильтрация и фиброз. Достоверного цитомегалического цирроза печени, видимо, не описано.

У детей первого полугодия жизни относительно часто выявляется поражение поджелудочной железы. Цитомегалические клетки локализуются в эпителии ацинусов, реже — в клетках островков и в эпителии вставочных отделов. Эти изменения сочетаются с инфильтрацией межуточной ткани, выраженной в разной степени. Необходимо отметить, что такое поражение может сочетаться с муковисцидозом (Potter E., 1997). Возможны разные взаимоотношения между этими процессами. Нельзя исключить и то, что здесь наблюдается не истинный муковисцидоз, а связанный с цитомегалией фиброз этого органа с кистевидным расширением протоков.

Относительно часто поражаются также органы мочеполовой системы (Нежинцева А. В., 1968). Наиболее характерной локализацией цитомегалических клеток является эпителий проксимальных канальцев, реже сходные изменения возникают в эпителии собирательных канальцев, эндотелии капилляров почечных телец и эпителии капсул (рис. 78). Изредка такому же метаморфозу подвергаются клетки эпителия мочевыводящих путей. Степень лимфогистиоцитарной инфильтрации колеблется в больших пределах, все же обычно она бывает незначительной.

Принципиально сходные изменения могут выявляться и в других органах, в том числе в различных эндокринных железах, ЦНС, мышцах и других тканях. Следует еще раз подчеркнуть, что такие

ХАРАКТЕРИСТИКА ВАЖНЕЙШИХ ВНУТРИУТРОБНЫХ ИНФЕКЦИЙ...

изменения возникают при наибольшей степени выраженности подавления иммунной системы. При этом лимфогистиоцитарной межуточной инфильтрации может не быть.

В исследованиях, выполненных на нашей кафедре С. Д. Поповым (1993), при параллельном использовании ПЦР и гистологического исследования было показано, что цитомегалия у детей может протекать как в типичной, так и в атипичной, маломанифестной форме. В последнем случае типичные цитомегалы не выявляются, отмечается лишь ядерный гиперхроматоз, в отдельных наблюдениях весьма умеренно выраженный. Результаты секвенирования показали существование ряда точковых мутаций в анализируемых амплификатах, полученных от разных детей. Морфологические проявления ЦМВ инфекции в этих случаях также несколько отличались по характеру и выраженности инфекционного процесса.

8.5. ВНУТРИУТРОБНЫЕ РЕСПИРАТОРНО-ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ

Респираторные вирусы (гриппа, парагриппа, PC и аденовирусы) принадлежат к числу возбудителей наиболее распространенных заболеваний человека. Наиболее полно вопросы патологической анатомии и патогенеза заболеваний этой группы при аэрозольном заражении описаны в руководстве А. В. Цинзерлинга, В. А. Цинзерлинга (2002). Принципиальная возможность поражения плода РВ при трансплацентарном инфицировании признавалась рядом авторов, однако, до настоящего времени этот вопрос углубленно морфологически не изучался.

Особенности течения ОРВИ у плодов и недоношенных обусловлены их морфофункциональной незрелостью. К признакам морфофункциональной незрелости легких недоношенного ребенка принято относить недостаточную дифференцированность бронхиол и альвеол, слабое развитие мышечного и эластического каркаса, недоразвитие структурных элементов сосудистых стенок, недостаточную нервнорефлекторную регуляцию дыхания, недоразвитие ребер- но-мышечного аппарата.

На ЭМ уровне отличия в строении аэрогематического барьера у недоношенных детей и детей, родившихся в срок, заключаются в дефиците зрелых барьерных структур. В зрелых легких аэрогематический барьер формируют в основном альвеолоциты 1 типа, обнаруживающиеся в расправленных воздушных полостях. В нерасправленных и плохо расправленных альвеолах незрелых легких преобладают альвеолоциты 2 типа с единичными мелкими пластинчатымительцами, которыеявляютсяпродуцентамисурфактанта.

У недоношенных детей часто отмечаются патологические процессы, связанные с нарушениями в системе сурфактанта.

Макроскопический вид легких инфицированных детей на вскрытии не имеет характерных особенностей. Легкие, как, правило пониженной воздушности, темно-красного цвета, тестоватой консистенции, в ряде случаев со значительным числом мелких кровоизлияний под висцеральной плеврой. Легочная ткань полнокровна.

При светооптическом микроскопическом исследовании в качестве наиболее характерных для всей группы внутриутробных инфекций, вызванных РВ, можно рассматривать распространенные и не поддающиеся коррекции дистелектазы легких, гиалиновые мембраны, отечно-геморрагический синдром. Указанные изменения локализуются преимущественно в респираторных отделах легких.

Особого внимания при внутриутробных инфекциях любой этиологии заслуживают поражения головного мозга. Их морфологическая диагностика сопряжена с рядом трудностей, связанных с анатомофизиологическими особенностями его строения у плодов и новорожденных. Поражения инфекционной природы чаще всего возникают и бывают наиболее выражены в сосудистых сплетениях, эпендиме и субэпендимарной зоне желудочков и оболочках спинного мозга (Цинзерлинг В. А., 1988, Цинзерлинг А. В., Цинзерлинг В. А., 2002). Ряд вирусов имеет склонность к локализации и репродукции в околожелудочковом зародышевом матриксе полушарий головного мозга или во внешнем зернистом клеточном слое мозжечка (Mims С. A. et al., 1996). При этом возможно как разрушение околожелудочковой области, так и недоразвитие ее структур.

Вирусное воспаление эпендимы боковых желудочков головного мозга с последующей атрезией сильвиева водопровода может спо-

ХАРАКТЕРИСТИКА ВАЖНЕЙШИХ ВНУТРИУТРОБНЫХ ИНФЕКЦИЙ...

собствовать развитию гидроцефалии, наблюдаемой при многих вирусных инфекциях. Другим процессом, опосредующим вирусное поражение головного мозга развивающегося плода, являются васкулиты с последующим развитием микроинфарктов. Поражения головного мозга при внутриутробных инфекциях, в том числе вызванных респираторными вирусами, могут приводить к формированию вялотекущих хронических воспалительных поражений, клинически протекающих как вариант перинатальной энцефалопатии и детского церебрального паралича (Антонов П. В., Цинзер-

линг В. А., 2001).

Выявление вирусных повреждений головного мозга возможно лишь при тщательном гистологическом исследовании в сопоставлении с вирусологическими и серологическими данными. По нашим данным поражения головного мозга недоношенных новорожденных респираторными вирусами были выявлены в большинстве внутриутробных инфекций этой этиологии.

В сосудистых сплетениях желудочков определяются воспалительные инфильтраты, разрастание волокон соединительной ткани в окружности мелких сосудов, обызвествление просветов сосудов, мелкоглыбчатые и пылевидные отложения извести. Эпендимоциты, как правило, подвергаются характерной для отдельных возбудителей трансформации. Аналогичные изменения могут также определяться со стороны менингоцитов мягких мозговых оболочек.

Проблема внутриутробных поражений головного мозга имеет еще один важнейший аспект. У недоношенных нередко отмечаются внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК). Наиболее часто их причинами называют анатомо-морфологические особенности сосудистого русла перивентрикулярной области головного мозга, а также нарушения ауторегуляции церебрального кровотока при изменении сосудистого давления. В патогенезе развития ВЖК наиболее существенными считаются влияния гипоксии и ишемии перивентрикулярной зоны различного генеза. Мы полагаем, что во многих исследованиях недостаточное значение придается инфекционным факторам, принимая во внимание, что при целенаправленном поиске инфекционные осложнения и факторы, способствующие инфицированию в течение беременности и родов, наблюдаются у подавляющего большинства недоношенных новорожденных детей, умерших от ВЖК. Кроме того, есть серьезные основания считать, что часть ВЖК может быть связана с дефектами реанимационного пособия.

Анализ повреждений ЦНС плодов и новорожденных при ВУИ, вызванной различными вирусами, показал в целом однотипные изменения, которые отличались между собой интенсивностью и распространенностью патологического процесса, хотя и имеющие некоторыеособенности, связанныесосвойствамивозбудителей.