Тема: Гетероциклічні сполуки.
Загальна характеристика. Класифікація.
Похідні фурану-фурацилін, фуразолідон, фурадонін. Особливості фармацевтичного аналізу, застосування в медицині.
Похідні піразолу – антипірин, анальгін, бутадіон. Особливості фармацевтичного аналізу, застосування в медицині.
Похідні піридину- діетиламін нікотинової кислоти, фтивазид, ізоніазид, солюзид. Особливості фармацевтичного аналізу, застосування в медицині.
Гетероциклічними називаються органічні сполуки, молекули яких містять цикли, що складаються не тільки з атомів карбону, але і з атомів інших елементів, частіше всього нітрогену, оксигену, сульфуру. Ці атоми називають гетероатомами. Гетероциклічні сполуки широко розповсюджені в природі. Вони входять до складу таких природніх речовин як хлорофіл, гемоглобін, вітаміни, алкалоїди, нуклеїнові кислоти, ферменти та інші. Ці сполуки як широко розповсюджені у природі так і легко добуваютсья синтетично. Сполуки гетероциклічного ряду мають винятково важливе теоретичне і практичне значення, тому що багато гетероциклів лежать в основі молекул цінних лікарських засобів, як природних так і синтетичних.
Класифікація гетероциклів:
Тричленні гетероциклічні сполуки:
Чотиричленні гетероциклічні сполуки:
П'ятичленні гетероциклічні сполуки з одним гетероатомом:
П'ятичленні гетероциклічні сполуки з двома гетероатомами:
Шестичленні гетероциклічні сполуки з одним гетероатомом:
Шестичленні гетероциклічні сполуки з двома гетероатомами:
Семичленні гетероциклічні сполуки з одним гетероатомом:
На долю гетероциклів припадає більше 50 % природних речовин, багато з яких застосовуються в якості ЛР, а інші служать джерелом для синтезу ЛР.
Велике значення в медицині мають похідні п'ятичленного гетероцикла фурану, який містить гетероатом оксиген. Фуран має ароматичні властивості і тому для нього характерні реакції заміщення. Найбільший інтерес для медицини являють нітрозаміщені фурану, особливо 5-нітрофурани, які виявляють широкий спектр антимікробної дії і порівняно мало токсичні. Нітрофурани і їх похідні діють на грам-позитивні і грам-негативні мікроорганізми, а також на деякі віруси і простіші. Одночасно з бактерицидною дією вони проявляють і бактеріостатичну. Наприклад, в деяких випадках нітрофурани затримують ріст мікроорганізмів, стійких до сульфаніламідних препаратів і антибіотиків.
Широкий спектр антимікробної дії 5-нітрофуранів, мала токсичність, стійкість при зберіганні, відсутність побічних явищ і доступність синтезу вигідно відрізняють їх від антибіотиків і сульфаніламідних препаратів.
Спрямоване вивчення хіміотерапевтичної активності 5-нітрофуранів почалось в 1943-1945 роках..
Одночасно з синтезом цього ряду препаратів вивчався зв'язок між будовою одержаних речовин і їх фізіологічною дією. Було встановлено, що переміщення N02 групи з положення 5 в положення 3 приводить до значного зниження антимікробної дії. Введення другої нітрогрупи в фуранове ядро послаблює фізіологічну активність цих сполук. Важливим фактором в прояві фізіологічної активності є характер замісників у положенні 2 фуранового циклу. Більшість фізіологічно активних нітрофуранів представляють собою 5-нітро-2-заміщені фурани загальної формули:
Де п=0 або 1; R - частіше всього Н, може бути СН2СН2ОН; X = (),S,NH; Q- різні функціональні групи.
Серед цих сполук можна виділити дві основні групи: 1 .Коли п = 0 і формула має вигляд:
5-Нітро-2-фурфуріл(β-акриліден)-гідразон.
В молекулі більшості активних сполук нітрофуранового ряду є подвійний азометиновий зв'язок (-C=N-), який має суттєве значення для виявлення фізіологічної активності.
Подовження ланцюга підвищує фізіологічну активність нітрофуранів і зменшує їх токсичність. Синтез препаратів нітрофуранового ряду здійснюється наступним чином: вихідною речовиною служить фурфурол, який добувають з дешевої сировини. Фурфурол нітрується азотною кислотою в присутності оцтового ангідриду, який захищає альдегідну групу від окиснення.
Всі нітрофуранові препарати являють собою кристалічні порошки без смаку або слабкогіркі. В залежності від довжини бокового ланцюга вони забарвлені в жовті кольори різних відтінків: від світло-жовтого до жовто-цегляного. Майже всі препарати погано розчинні у воді. При нагріванні розчинність підвищується. Трохи краще нітрофурани розчиняються в спирті і деяких інших органічних розчинниках. Особливо добре вони розчиняються в диметилформаміді і пропіленгліколі. Нітрофуранові сполуки чутливі до світла, тому їхні, навіть дуже розведені, розчини слід оберігати від денного світла. Особливо сильну дію спричиняє ультрафіолетове випромінювання, яке руйнує незворотньо молекулу. Звідси умови зберігання - у склянках з темного скла.
Реакції тотожності для сполук нітрофуранового ряду можуть бути спільні, групові, характерні для всіх представників цієї групи сполук, реакції специфічні для окремих препаратів.
Груповою реакцією на нітрофуранове утрупування в молекулах сполук є реакція з розчинами лугів. Характер забарвлення залежить від будови замісника у 2-му положенні. У деяких сполук забарвлення проявляється лише в сильно лужному середовищі, або при сильному нагріванні, у інших - на холоді.
Другою груповою реакцією, характерною для всіх нітрофуранових сполук, є утворення NНз при обробці лужних розчинів цих сполук цинковим пилом при нагріванні.
Як специфічні реакції для препаратів нітрофуранового ряду можна використовувати їх здатність утворювати у водних розчинах забарвлені або малорозчинні комплекси з солями важких металів: CuS04, AgN03, Со(NОз)2 та ін. Для того, щоб відрізнити один препарат від іншого, рекомендується реакція з спиртовим розчином лугу в різних органічних розчинниках. В залежності від концентрації препарату в органічному розчиннику і від кількості доданого лугу, забарвлення змінюється у відповідності з характером препарату. Для ідентифікації препаратів можна також використовувати різні види хроматографії.
Методи кількісного визначення препаратів нітрофуранового ряду можуть бути різні. Оскільки всі препарати дають забарвлені розчини з розчинами лугів, то, як загальні методи, можуть бути використані колориметричні методи.
З метою точної наважки готують розчин, обробляють його 1н розчином лугу і через деякий час вимірюють оптичну густину розчину на фотоелектроколориметрі. Вимірюють за тих же умов питоме поглинання стандартного розчину і розраховують вміст препарату за відповідною формулою.
Для препаратів, які мають в своїй молекулі гідразинову групу, яка здатна окислюватись, рекомендується йодометричний метод (наприклад, для кількісного визначення фурациліну).
Для подібних препаратів можна використовувати і броматометричний метод.
Препарати нітрофуранового ряду проявляють високу антибактеріальну активність. Вони мають широкий спектр дії, який нагадує дію левоміцетину і тетрациклінових антибіотиків. Дія нітрофуранів зумовлена наявністю в молекулі ароматичної нітрогрупи, яка є і в молекулі левоміцетину.
Нітрофурани активно впливають на грам-позитивні і грам-негативні бактерії, а також на велику кількість простіших - спірохети, рикетсії і деякі віруси. В новій літератури наведені дані про дію їх і на клітини злоякісних пухлин.
Нітрофурани широко використовують для лікування різних запальних, гнійних процесів, особливо викликаних стафілококами і різними кишковими бактеріями. Особливо широко застосовують нітрофурани в хірургічній практиці. Зберігають в закупорених банках з темного скла. Список Б.
Фармакопейними препаратами є фурацилін, фурадонін, фуразолідон.
Фурацилін (5-нітрофурфурол семикарбазон):
Нітрофурал ( Nitrofuralum )
Жовтий або зеленувато-жовтий порошок гіркий на смак. Малорозчинний у воді, етиловому спирті.
Дає всі реакції характерні для препаратів нітрофуранового ряду. Для фурациліну описана реакція (не фармакопейна), якою його можна відрізнити від інших препаратів нітрофуранового ряду - це реакція з резорцином в солянокислому середовищі.
При нагріванні реакційної суміші і наступному підлужненні спостерігається флуоресценція, яка підсилюється при додаванні ізоамілового спирту.
Нітрофурал (Nitrofuralum) (ДФУ)
Фурацилін (Furacilinum)
5-Нітро-2-фуральальдегідусемікарбазон
Добування. Вихідною речовиною для синтезу фурациліну та інших лікарських засобів групи 5-нітрофурфуролу є фурфурол, який отримують у результаті гідролізної переробки відходів деревини, соломи, лушпиння соняшнику та іншої пентозанвмісної сировини. Синтез проводять у декілька стадій:
Похідні фурану - ацидофобні речовини, тому для нітрування фурфуролу застосовують не кислоту нітратну, а ацетилнітрат або суміш кислоти нітратної і піридину.
Властивості. Кристалічний порошок жовтого або коричнювато-жовтого кольору. Дуже мало розчинний у воді (1:4200, у присутності натрію хлориду розчинність збільшується), мало розчинний у 96 %-ному спирті, практично не розчинний в ефірі, розчинний у розчинах лугів.