Похідні бензилізохіноліну: папаверину гідрохлорид.
Папаверин вперше виділений Мерком в 1884р. із опію, який містить 0,4 – 1,5% цього алкалоїду. В 1910р. відбувся перший синтез папаверину. Найбільш простим і економічним є пірокатехіновий метод синтезу папаверину.
Природний і синтетичний папаверин ідентичні по фармакологічній активності.
Папаверину гідрохлорид (Papaverini hydrochloridum) (ДФУ)
1 -(3,4-Диметоксибензил)-6,7-диметоксиізохіноліну гідрохлорид
Уперше папаверин було виділено з опію.
Властивості. Кристалічний порошок або кристали білого чи майже білого кольору. Помірно розчинний у воді, мало розчинний у 96 %-ному спирті.
Ідентифікація:
За фізико-хімічними константами: УФ-спектроскопія.
За температурою плавлення основи папаверину після осадження розчином амоніаку.
Після нагрівання субстанції з оцтовим ангідридом та кислотою сульфатною розчин забарвлюється у жовтий колір із зеленою флуоресценцією.
Субстанція дає реакції на хлориди.
Нефармакопейні реакції:
а) з кислотою азотною концентрованою утворюється жовте забар влення, що переходить в оранжеве при нагріванні (реакцію проводять у фарфоровій чашці);
б) з кислотою сульфатною концентрованою субстанція при нагріванні забарвлюється у фіолетовий колір;
в) з реактивом Маркі спочатку утворюється червоне забарвлення, потім жовте і яскраво-оранжеве. Під дією бромної води та аміаку з'являється фіолетовий осад, який розчиняється в спирті і дає фіолетово - червоне забарвлення.
У ході реакції утворюється метиленбіспапаверину сульфат, який потім окиснюється:
Цю реакцію можна використовувати для кількісного визначення папаверину гідрохлориду методом фотоколориметрії.
Кількісне визначення.
Алкаліметрія у суміші спирту та 0,01 М розчину кислоти хлористоводневої з потенціометричним фіксуванням кінцевої точки титрування, s = 1 (ДФУ). У розрахунок беруть об'єм титранту між двома стрибками потенціалів на кривій титрування.
Ацидиметрія в неводному середовищі, пряме титрування в присутності ртуті (II) ацетату, s = 1.
Алкаліметрія у водно-спиртовому середовищі без використання хлороформу, бо папаверин - дуже слабка основа, s = 1.
Спектрофотометрія (в лікарських формах).
Зберігання. У добре закупореній тарі, що вберігає від дії світла. Застосування. Спазмолітичний засіб.
Близьким за структурою і фармакологічною дією до папаверину гідрохлориду є дротаверину гідрохлорид.
Похідні фенантренізохіноліну: морфіну г/хл, кодеїну фосфат, етилморфіну г/хл.
Алкалоїди морфін і кодеїн східні по хімічній структурі:
Морфін кодеїн
(суцільною і пунктирною лінією у формулах показано різне розташування замісників у просторових ізомерів).
Вони представляють собою N – метилпохідні морфінану, конденсованого з фурановим циклом. В молекулі морфіну міститься дві гідроксильні групи, одна із яких має фенольний характер (в ароматичному ядрі), а інша – спиртова. Кодеїн являє собою монометиловий ефір морфіну.
Вміст кодеїну в опію невеликий (0,2 – 2%), тому його отримують методом метилування морфіну. При використанні в якості метилюючих агентів метилгалогенідів або диметилсульфату утворюється суміш різних метилпохідних, в тому числі четвертинні амонійні сполуки, послідуюче розділення яких дуже складне.
Напівсинтетичний аналог морфіну – етилморфін одержують, подібно кодеїну, із морфіну, діючи на нього етилюючими агентами (диетилсульфатом або етил бромідом).
Морфін і етилморфін застосовують у вигляді гідрохлоридів, а кодеїн у вигляді основи і фосфату. Всі препарати являють собою кристалогідрати.
По фізичним властивостям препарати цієї групи представляють собою білі кристалічні речовини без запаху, гіркого смаку. Кодеїн і його фосфат на повітрі поступово вивітрюється, втрачаючи кристалізаційну воду.
В якості однієї із характеристик морфіну гідрохлориду ДФХ рекомендує встановлювати питоме обертання розчинів.
За винятком кодеїну (повільно і малорозчинного в воді), препарати легко розчинні у воді, морфін гідрохлорид повільно розчинний. В спирті і хлороформі легко розчинна тільки основа кодеїну. Решта препаратів важко або малорозчинні в спирті, дуже мало або мало розчинні в ефірі і хлороформі.
При встановленні тотожності препаратів ДФХ рекомендує виконувати реакції на аніони зв’язаних кислот. СІ - відкривають з розчином AgNO 3, цим же реактивом підтверджують наявність фосфат-іону:
H 3PO 4 + 3AgNO3 → Ag 3PO 4 ↓+ 3HNO3.
Загальним дослідженням по ДФ на препарати солей алкалоїдів і їх аналогів є реакції осадження основ із розчинів при додаванні розчину аміаку (морфіну гідрохлорид) або розчин NаОН (кодеїну фосфат). Виділені основи мають характерну температуру плавлення.
Основа морфіну від інших препаратів цієї групи відрізняється тим, що розчиняється в надлишку NаОН виду наявності в молекулі фенольного гідроксилу. Ця особливість хімічної структури морфіну дозволила розробити для нього і ряд інших відмінних реакцій;
при взаємодії з діазосполуками він утворює азобарвники (наприклад з діазотованою сульфанілової кислотою);
подібно фенолам морфін легко окислюється. Він відновлює вільний йод із іодатів, а під дією розчину гексаціаноферату (ІІІ) калію в кислому середовищі морфін окисляється в оксидиморфін:
При наступному додаванні до реакційної суміші розчину хлориду заліза (ІІІ) відбувається утворення берлінської лазурі – гексаціаноферату (ІІ) заліза(ІІІ) калію, в результаті чого з’являється синє забарвлення.
K 4[Fe(CN) 6] + FeСІ 3 → К Fe[Fe(CN) 6] ↓ + 3КСІ.
Кодеїн в зв’язку з відсутністю фенольного гідроксилу цієї реакції не дає.
Морфін на відміну від препаратів кодеїну дає позитивну реакцію на фенольний гідроксид (синє забарвлення при взаємодії з розчином FeСІ 3 ). ДФХ рекомендує відрізняти ці препарати реакцією з розчином формальдегіду в присутності конц. Н2 SО4. в присутності морфіну виникає пурпурне забарвлення, що швидко переходить у фіолетове, а кодеїн відразу утворює синьо-фіолетове забарвлення, що підсилюється при стоянні.
Суміш НNO 3 і Н2 SО4 окислює морфін до апоморфіну, який далі під дією НNO 3 набуває інтенсивного червоного забарвлення. Кодеїн утворює апоморфін під дією Н2 SО4; від каплі розчину Fe СІ 3 розчин набуває синє забарвлення за рахунок фенольного гідроксиду апоморфіну, а при подальшому додаванні НNO3 з’являється червоне забарвлення, як у морфіну. Етилморфіну г/хл, схожий по хімічній структурі з кодеїном, дає в цих умовах абсолютно аналогічну реакцію, що рекомендується ДФХ для дослідження тотожності.
Під дією конц. НNO3 морфін набуває оранжевого забарвлення, що переходить в жовте. Кодеїн і етил морфіну г/хл в цих умовах забарвлюється в незмінний оранжевий колір.
Характерну реакцію дає морфін з розчином молібдату амонію в конц. Н2 SО4 (фіолетове забарвлення → синє, а далі в зелене).
З реактивом Фреде морфін дає фіолетове → синє → зелене.
Ідентифікують препарати групи алкалоїдів, що розглядається з використанням інших осаджувальних (загальноалкалоїдних) реактивів.
Кількісне визначення морфіну гідрохлориду, етилморфіну г/хл і кодеїну фосфат по ДФХ виконують методом неводного титрування. Гідрохлориди (морфін і етил- морфін) титрують 0,1 н. розчином хлорної кислоти в середовищі безводної оцтової кислоти після додавання ацетату ртуті (ІІ) та індикатора – кристалічного фіолетового.
Кодеїну фосфат титрують в середовищі безводної оцтової кислоти 0,1 н. розчином хлорної кислоти:
Вміст цих препаратів також можна визначити методом нейтралізації алкаліметрично у водно-спиртовому середовищі (індикатор фенолфталеїн) з додаванням хлороформу. Відомі також методи зворотного аргентометричного визначення морфіну г/х (по СІ - іону).
Із фізико-хімічних методів для кількісного визначення використовують фото -калориметрію (на основі розглянутих кольорових реакцій), іонообмінну хроматографію, спектрофотометрію.
Препарати зберігають по сп.А.
В добре укупореній тарі, що захищає від дії світла. Це необхідно також в зв’язку з тим, що морфін і етилморфін г/хл здатні втрачати кристалізаційну воду, що може привести до завищення терапевтичних доз.
Морфіну г/хл – 0,01 – 0,02г; 1 мл 1% розчину НА;
Етилморфіну г/хл – 1-2 % каплі, мазі – в очній практиці як протизапальний; 0,01 – 0,02 – протикашльовий
Кодеїн – 0,01 – 0,02 г; НА, сильний протикашльовий засіб.
Алкалоїди – похідні імідазолу:
Імідазол – п’ятичленний гетероцикл з двома атомами нітрогену в положенні – 1,3:
Пілокарпіну гідрохлорид (Pilocarpini hydrochloridum)
а-Етил-(3-( 1 -метилімідазоліл-5-метил)-у-бутиролактону гідрохлорид
Активність має природний правообертальний цис-ізомер.
Властивості. Безбарвні кристали або білий кристалічний порошок без запаху. Гігроскопічний. Дуже легко розчинний у воді, легко розчинний у спирті, практично нерозчинний в ефірі та хлороформі.