Ідентифікація:

Субстанція дає реакції на хлориди.

Реакція утворення надхромових кислот (суміш водню пероксиду, кислоти сульфатної концентрованої та калію дихромату), які в присут­ності пілокарпіну екстрагуються хлороформом і забарвлюють хлоро­формний шар у синьо-фіолетовий колір. За відсутності пілокарпіну за­барвлений продукт хлороформом не екстрагується.

Питоме обертання від +88,5° до +91,0° (2 % водний розчин).

Реакція Регаля на лактонне кільце. З натрію нітропрусидом в лужному середовищі - вишневе забарвлення, яке не зникає при дода­ванні надлишку кислоти хлористоводневої. Цю реакцію можна засто­совувати для фотоколориметричного визначення пілокарпіну в 1 %-них водних розчинах.

Гідроксамова проба (бутиролактон):

Кількісне визначення:

Ацидиметрія в неводному середовищі в присутності ртуті (II) ацетату, s = 1.

Алкаліметрія в спиртовому середовищі, s = 1.

Зберігання. У добре закупореній тарі, що вберігає від дії світла і вологи.

Застосування. Холінолітичний (міотичний) засіб. Призначають у вигляді очних крапель або мазі для лікування глаукоми.

Алкалоїди – похідні пурину.

В основі даної групи алкалоїдів лежить пурин.

Пурин – конденсована гетероциклічна система, що складається із двох циклів: піримідину (А) і імідазолу (В).

Хімічна формула цього гетероциклу зображується у вигляді ізомерів 9Н – пурину і 7Н – пурину:

Якщо в ядрі пурину , атоми Гідрогену замінити на гідроксиди, отримаємо ксантин:

Загальна формула пуринових алкалоїдів:

Природним джерелом отримання пуринових алкалоїдів служать відходи чайної промисловості (чайний пил, обрізки листків), що містять 1 – 3% кофеїну, боби какао, в яких знаходяться 1,5 – 2% теоброміну.

Властивості препаратів алкалоїдів, похідних пурину та їх подвійних солей.

Препарати алкалоїдів, похідних пурину:

Кофеїн

Білі шовковисті голчасті кристали або білий кристалічний порошок без запаху, гіркий на смак.

Теобромін

Білий кристалічний порошок без запаху, гіркий на смак.

Теофілін

Білий кристалічний порошок без запаху.

Препарати алкалоїдів, похідних пурину, представляють собою білі кристалічні речовини без запаху, гіркого смаку. Кофеїн на повітрі вивітрюється, при нагріванні переганяється. Препарати відрізняються один від одного по розчинності. Всі пуринові алкалоїди погано розчинні у воді. Кофеїн і теофілін легко розчинні лише в гарячій воді. В спирті кофеїн важко розчинний, теофілін легко розчинний, а теобромін дуже мало розчинний. Кофеїн на відміну від теофіліну і теоброміну легко розчинний в хлороформі. Теофілін і теобромін розчинні в розведених розчинах кислот і основ. В зв’язку з наявністю не заміщених атомів Гідрогену в положенні 1 або 7 при розчиненні теоброміну і теофіліну в лугах відбувається утворення солей.

Препарат подвійних солей алкалоїдів, прохідних пурину.

Кофеїн – бензоату натрію

білий порошок без запаху слабо гіркого смаку.

Темісал

Білий порошок. Гігроскопічний. Водний розчин (1:10) має лужну реакцію на фенолфталеїн.

Еуфілін

Білий або білий з жовтим відтінком кристалічний порошок.

По фізичним властивостям препарати подвійних солей пуринових алкалоїдів – білі порошки. Еуфілін має аміачний запах, зумовлений наявністю етилендіаміну. Темисал і еуфілін на повітрі поглинає вуглекислий газ. Розчинність еуфіліну при цьому зменшується. Препарати відрізняються кращою розчинністю у воді, чим відповідні їм алкалоїди. Темісал дуже легко розчинний, кофеїн – бензоату натрію легко розчинний, еуфілін – розчинний у воді. Водні розчини препаратів мають лужну реакцію.

Дослідження тотожності і доброякісність. Загальною реакцією, що рекомендується ДФХ для дослідження тотожності препаратів пуринових алкалоїдів та їх подвійних солей, є мурексидна проба. Вона базується на руйнуванні молекули пурину при нагріванні з окисником (пероксидом водню, бромною водою, нітратна кислота і т.д.) до утворення суміші метильованих похідних аллоксану та його ізомера диалурової кислоти. Взаємодіючи між собою, вони утворюють метильованні похідні алоксантину, які під дією надлишку розчину аміаку набувають пурпурно-червоного забарвлення. Забарвлення зумовлене появою амонійної солі тетраметилпурпурової кислоти

Кофеїн дає мурексидну пробу по схемі:

Аналогічна схема лежить в основі мурексидної проби на теофілін, теобромін та інші похідні пурину.

Для ідентифікації препаратів пуринових алкалоїдів та їх солей можуть бути використані різні осаджувальні (загально алкалоїдні) реактиви.

ДФХ рекомендує тотожність кофеїну встановлювати за допомогою 0,1% розчину таніну і 0,1н розчину йоду.

Для ідентифікації теофіліну і теоброміну можуть бути використані реакції, основані на утворенні солей за рахунок заміщення атомів Гідрогену в положенні 1 або 7. Препарат спочатку перетворюють в натрієві солі, діючи розчином NаОН.

В якості реактиву, що дозволяє відрізнити один від одного кофеїн, теофілін, теобромін, ДФХ рекомендує розчин хлориду кобальту. Теобромін утворює осад сіро-голубого кольору:

Теофілін в тих же умовах утворює білий з рожевим відтінком осад:

Кофеїн з хлоридом кобальту позитивної реакції не дає.

Тотожність теофіліну і теоброміну можна встановити по утворенню характерних осадів солей срібла. Кофеїн не утворює осаду з розчином AgNO 3. перед додаванням АgNО3 теобромін і теофілін обробляють розчином NаОН, перетворюючи в натрієві солі.

Срібна сіль теоброміну випадає у вигляді білого студенистого осаду.

Срібна сіль теофіліна являє напівпродукт студенистий осад, що розжижається при нагріванні і знов застигає при охолодженні:

Теофілін на відміну від інших пуринових алкалоїдів утворює з лужним розчином нітропрусиду натрію характерне зелене забарвлення, зникаюче після додавання надлишку кислоти.

Для ідентифікації препаратів подвійних солей пуринових алкалоїдів ДФХ рекомендує виявляти іони натрію і аніони відповідних кислот: бензоати - в кофеїн – бензоату натрію; саліцилати - в темисале. Етилендіамін в еуфіліні відкривають за допомогою розчину CuSO 4 (фіолетове забарвлення). Алкалоїди в препаратах подвійних солей виявляють мурексидною пробою, а також виділяють хлороформом (кофеїн-бензоат-натрія) або осаджують (еуфілін) при певних значеннях рН, а далі очищують і перевіряють температуру плавлення.

СН 2 – NН 2 (СН 2 – NН 2)

З │ + CuSO 4 → [Cu │ ] SО₄

СН 2 - NН 2 (СН 2 – NН 2) 3

Кількісне визначення:

Для кількісного визначення препаратів пуринових алкалоїдів використовують різні їх хімічні властивості.

Кофеїн у водних розчинах проявляє дуже слабкі основні властивості, практично його розчини мають нейтральну реакцію. З мінеральними кислотами кофеїн солей не утворює, так як вони відразу ж гідролізуються. Тому метод нейтралізації у водних розчинах для кофеїну не застосовується. В неводному середовищі (оцтовий ангідрид, бензен) кофеїн проявляє вираженні основні властивості і його можна відтитрувати хлорною кислотою (індикатор – кристалічний фіолетовий). Цей метод ДФХ рекомендується для визначення кофеїну:

Як слідує із представленого рівняння, основні властивості кофеїну в середовищі неводних розчинників зумовлені підсиленням заряду атома нітрогену в положенні 9.

Здатність кофеїну утворювати перйодиди в кислому середовищі використана для йодометричного визначення. Надлишок титрованого розчину І 2, що містить КІ, осаджує з розчину кофеїн у вигляді пер йодиду:

Осад відділяють, а незв’язаний йод відтитровують розчином Nа₂S 2О_3. Йодометричним методом визначають вміст кофеїну в кофеїн бензоаті натрію(ДФХ). Перйодид того ж складу утворює теобромін, тому він буде визначений аналогічним чином.

Для кількісного визначення теоброміну і теофіліну ДФХ рекомендує використовувати поєднання аргентометрії і побічної (непрямої) нейтралізації. Метод оснований на утворенні солей срібла і виділенні еквівалентних кількостей НNО 3. Її титрують 0,1н розчином NаОН (Інд. – феноловий червоний):

Також можна застосувати метод Фольгарда – визначення надлишку титрованого розчину АgNО 3.

В препаратах подвійних солей крім алкалоїдів визначають також вміст незв’язаних з ними других компонентів. В основі методів визначення лежить метод нейтралізації.

Бензоату Nа в кофеїн – бензоату – Nа визначають нейтралізацією 0,5 н розчином НСІ в присутності змішаного індикатора (м.о. + м.с. 1:1);

Для виділення виділяючої бензойної кислоти визначення проводять в присутності ефіру. Препарат повинен містити 38-40% кофеїну і 58 – 62% бензоату натрію.

Вміст саліцилату натрію встановлюють після визначення в ньому теоброміну методом непрямої нейтралізації.

Суміш підкислюють до утворення саліцилової кислоти, яку далі трьохкратно виділяють ефіром. Ефір відганяють, залишок саліцилової кислоти розчиняють в суміші спирту з водою і титрують 0,1 розчином NаОН (Інд. – феноловий червоний).

Темісал повинен містити не менше 45% теоброміну і не менше 41% саліцилату натрію. Визначення етил морфіну в еуфіліні виконують методом нейтралізації 0Ю,1н розчином НСІ (Інд. – м.о.)

СН2 – NН2 СН2 – NН2

│ + 2НСІ → │ х 2НСІ

СН2 – NН2 СН2 – NН2

Еуфілін повинен містити 80-85% теофіліну і 14-18% етилендіаміну.

Зберігання та застосування:

Препарати пуринових алкалоїдів та їх подвійних солей зберігають по сп.Б (за винятком темисалу) в добре закупореній тарі. Теофілін зберігають від дії світла. Враховуючи гігроскопічність темисала і здатність еуфіліну поглинати вуглекислий газ із повітря, ці препарати необхідно зберігати в заповненій доверху тарі, вберігаючи від дії світла і вологи.

Кофеїн і кофеїн-бензоат натрію застосовують всередину по 0,05 – 0,1 г 2-3 рази в день в якості стимулятора ЦНС, кардіотонічного засобу, при спазмах судин. Кофеїн – бензоат Nа ідентичний по фізіологічній дії кофеїну, але краще розчинний у воді, тому його можна використовувати для ін’єкцій.

Теобромін і теофілін застосовують в якості спазмолітичних (судинорозширюючих, бронхорозширюючих) та діуретичних засобів. На відміну від кофеїну вони викликають слабкий вплив на ЦНС.

Призначають теобромін по 0,25-0,5 г, а теофілін по 0,1 – 0,2г.

Темі сил застосовують в якості судинорозширюючого і діуретичного засобу по 0,3-0,5 -0,7г на прийом. Еуфілін призначають при тих же показах, що і теофілін. Добра розчинність у воді дозволяє вводити препарати не тільки всередину (0,1-0,15г), але і в/м (12% і24% розчин) в/в – 2%.