Лекція № 1

Фармацевтична хімія, її предмет і завдання.

Предмет і зміст фармацевтичної хімії:

Зв’язок з іншими науками.

Історія розвитку фармацевтичної хімії.

Класифікація лікарських речовин.

Джерела добування лікарських речовин.

ДФ України.

Вимоги до фармацевтичних препаратів щодо їх чистоти.

Визначення домішок в лікарських препаратах.

Еталонні розчини.

Фармацевтична хімія – це наука , що займається пошуком нових ЛЗ, їх створенням, а також вивчає способи здобування лікарських засобів, взаємозв’язок між хімічною будовою та дією на організм ліків, методи контролю якості ЛП та зміни, які відбуваються при зберіганні ліків, а також їх застосування в медицині.

Основними методами дослідження ЛР в фармацевтичній хімії являються аналіз і синтез – діалектично тісно пов’язані між собою два процеси, взаємно доповнюючи один одного. Аналіз і синтез являються могутніми засобами пізнання сутності явищ, що відбуваються в природі. Задачі, що стоять перед фармацевтичною хімією вирішують за допомогою класичних фізичних, хімічних та фізико – хімічних методів, які використовуються як для синтезу так і для аналізу лікарських речовин. Становлення фармацевтичної хімії слід розглядати як єдиний діалектичний процес, що відбувається в тісному взаємозв’язку з усіма фармацевтичними, а також хімічними, медико – біологічними та іншими науками.

Так, фармакогнозія – наука, що займається вивченням лікарської рослинної речовини (це рослинна сировина , дозволена до медичного застосування уповноваженим органом), дає основу для створення нових ЛП. Ліки, методи приготування яких вивчає АТЛ та ЗТЛ – являються об’єктами для розробки методів фармацевтичного аналізу. При вивченні питань відпуску і зберігання ліків, а також організації контрольно – аналітичної служби – в цьому ми бачимо зв’язок з ОЄФ. В області дослідження взаємозв’язку між структурою молекули ЛП і їх дією на організм – фармацевтична хімія контактує з фармакологією.

Фармхімія тісно пов’язана з новими сучасними науками – біоорганічною хімією та біофармацією.

Біоорганічна хімія, яка бурхливо розвинулась в останні десятиріччя, займається пізнанням тонкої структури біологічно важливих речовин та їх синтезом.

Предметом біофармації є пізнання взаємозв’язку між лікарським способом у різних його формах та організмом людини. Ряд проблем, які цікавлять фармацію, мають безпосередній зв’язок з фармацією. Це обмін ЛЗ в організмі, вивчення мікрокількостей ЛЗ в тканинах організму та вивчення продуктів обміну.

Являючись прикладною наукою, фармхімія базується на законах і теорії таких хімічних наук як органічна, неорганічна, аналітична, фізична, колоїдна хімія, біологічна хімія. В тісному зв’язку з неорганічною та органічною хіміями фармхімія досліджує способи синтезу ЛР. Оскільки їх дія на організм залежить як від хімічної структури, так і від фізико – хімічних властивостей, фармхімія використовує закони фізичної хімії. При розробці способів контролю якості ЛЗ у фармхімія застосовують методи аналітичної хімії, але фармацевтичному аналізу притаманна деяка специфічна особливість – він включає три обов’язкових етапи

встановлення тотожності ЛЗ;

контроль доброякісності ЛЗ (встановлення допустимих меж вмісту домішок);

кількісне визначення

Розвиток фармхімії неможливий без використання таких точних наук, як фізика і математика, так як без них не можна пізнати фізичні методи дослідження ЛЗ і різні способи розрахунку, що застосовуються в фармацевтичній хімії.

Створення і розвиток фармацевтичної хімії тісно пов’язаний з історією фармації. Фармація зародилась в глибоку давнину і спричинила великий вплив на формування медицини, хімії та інших наук. До початку 16 століття історію фармхімії розглядають разом з історією медицини, хімії, фармації. Вона є однією з найдавніших наук і створена набагато раніше, ніж органічна хімія чи профільні фармацевтичні науки.

Історію розвитку фармацевтичної хімії можна розділити на три епохи:

емпірична;

експериментально – наукова;

епоха раціональних методів спрямованого синтезу на основі інноваційних технологій.

Спроби лікування відносяться до тих далеких часів, коли на Землі появилась людина. Вже первісна людина намагалась полегшити муки хворих, попередити захворювання, власне і тоді виникли перші ліки. Це були мінерали і лікарські рослини, які відкривала людина шукаючи собі їжу. Коли людина навчилася полювати – вона отримала ліки, що були тваринними продуктами (печінка, жир, кров).

Стародавня народна медицина виникла ще за часів первісного суспільства на основі емпіричних дослідів багатьох поколінь.

Емпірична епоха складається з кількох періодів: - давньоєгипетський період:

за 6 – 4 тисячоліття до нашої ери в стародавньому Єгипті лікуванням займались жерці, а в XVIIст. до нашої ери єгиптяни знали близько 800 рецептів різних ліків (мінерали, лікарські рослини, ароматні смоли, миро, ладан, галун, сполуки ртуті). Вони виготовляли мазі, пілюлі, тинктури, вміли бальзамувати.

Бальзамувати вміли і в стародавній Україні наші предки скити. Бальзамували вони по іншому способу, ніж єгипетські жерці своїх фараонів, використовуючи для цього розчини різних солей. Скити ж після усунення нутрощів наповнювали черевну порожнину товченим купером, зерням аравійського ладану, насінням селери й ганусу, а потім обливали поверхню тіла розтопленим воском.

Широко розвивалась фармація і медицина в шумерів та індійців. Водійський засновник медицини в Індії – Дгавантгарі. Наступний період розвитку фармації – період стародавніх грецьких філософів – емпіриків та римської медицини.

Слід згадати лікаря Гіппократа. Який намагався систематизувати медичні спостереження і досліди та дати їм філософське обґрунтування. Він вперше довів єдність організму і навколишнього середовища.

Гален – був найважливішим представником римської медицини і фармації, вперше ввів поняття про діючі речовини, систематизував матеріал про отрути і протиотрути, використовував екстракт з рослин.

У 150 творах Галена зібрано надбання науки про засоби лікування Єгипту, Греції, Риму, Малої Азії, Йорданії та інших країн. Водночас високорозвиненою була медицина у наших предків – східних слов’ян.

Важливими і яскравими історичними пам’ятниками Південно – Східної Європи стали старожитності зарубинецької і черняхівської культур, відкриті наприкінці XIXст.

Черняхівська культура розвивалась на всій території межиріччя Дніпра – Дністра, на Лівобережжі і Правобережжі.

Матеріали черняхівських племен вказують на розвиток позитивних знань у галузі медицини. Медична справа в черняхівців базувалась на народному досвіді.

Археологічні матеріали вказують на давні традиції використання в Україні для лікування різноманітних рослин (бедринець, глисник, полин, гірчиця та інші). Знеболювальні рослини (блекота, мак) – ще раніш відомі.

Першими лікарями в Україні, як і в інших народів, були ворожбити і знахарі, які лікували закляттями і замовляннями.

Медичні знання розширились тоді, коли Україна ввійшла в тісні зв’язки з Візантією. Учений лічитель зайняв місце знахаря.

наступний період розвитку фармації і медицини є середньовіччя. Перші відомі в Україні лікарі були чужинцями (лікар – вірменин – точно діагностував хворого; Петро Сурянин з Криму – лікар Чернігівського князя Святоші). Антип (Антоній – ім’я взяте при хрещенні) заснував разом з Феодосієм в ХІ ст монастир Києво – Печерської лаври, в якому поселились також лікарі.

Учень Антонія Агапіт успішно лікував русичів, вилікував Володимира Мономаха.

Великі заслуги у розвитку фармації та медицини середньовіччя налажать вченій Київської Русі Євпраксії Мстиславівні (1107 – 1172). Це онука Володимира Мономаха (внук Ярослава Мудрого). Дружина візантійського спадкоємця престолу царевича Олексія, сина імператора Калуяна Коленина. При вінчанні та коронації їй дали ім’я ЗОЄ – що означає символ життя. (з грецької мови імя Євпраксія означає Добродія). Ще з дитинства вона полюбила науку про лікування, а з юних літ лікувала бідних людей безкоштовно. У Царграді Зоя Добродія продовжувала лікувати хворих, оволодівши новими знаннями в цій справі (в цей час Царгород був центром культурних і наукових знань Візантії, Вавілону, Греції, Асирії, Єгипту, Риму.). Вона написала трактат грецькою мовою – „Мазі її величності Зої”, він зберігається (оригінал) в бібліотеці Лоренцо Медичі у Флоренції, а його фотокопії знаходяться в Москві і Санкт-Петербурзі. Це оригінальний науковий твір, його вважають енциклопедією фармацевтичних та медичних знань середньовіччя. Його автор була високоосвіченою жінкою, широко відомою в Європі. Дядько Євпраксії Юрій Долгорукий заснував Москву, а праправнук батька Данило Галицький заснував місто Львів. Тракт складається з 5 частин і 29 розділів:

1 частина (9 розділів) – про здорове повітря, поведінку в різні пори року, про значення руху та відпочинку, харчі та напої, про сон, пробудження, про піт, сечу, важливе значення лазень.

2 частина (5 розділів) – гігієна подружнього життя, вагітність, народження дітей, вибір годувальниці.

3 частина (8 розділів) – гігієна харчування, значення для організму людини таких продуктів як масло, молоко, та інші.

4 частина (5 розділів) – рецепти для лікування зовнішніх хвороб, порожнини рота та інше)

5 частина (2 розділи) – розглядаються хвороби серця та шлунку і способи їх лікування.

Слід згадати період алхімії, який охоплює більше 1000 років (IV – XVI ст). Не дивлячись на утопію ідей цього періоду („філософський камінь” – який би перетворював неблагородні метали в золото і срібло, та „еліксир молодості”, - виліковувати хвороби, повертати молодість) було накопичено великий об'єм експериментальних даних. Алхіміки розробили методи очищення речовин (перегонка, возгонка, осадження, фільтрування, кристалізація), отримані нові хімічні сполуки (H₂SO₄, HCL, HNO₃, різні солі).

В часи алхімії рівень розвитку хімії і фармації в Середній Азії був значно вище, ніж в західних країнах. В цьому велика заслуга таджикського вченого – енциклопедиста, лікаря і філософа, астронома і ботаніка, математика і поета Ібн Сіни. В Європі він був відомий під іменем Авіцени. Ним розроблена класифікація різних речовин, вперше запропонований спосіб отримання (очищеної) – перегнаної води. Створив „Канон лікарської науки”, що принесло йому світову славу. В п’яти томах цього труда він узагальнив досягнення грецької, індійської, ірано – арабської медицини. Описав 811 лікарських засобів мінерального, рослинного, тваринного походження; також описав способи приготування різних складних ліків.

У XVI ст. від загальної хімії відділилась (іатрохімія) тобто хімія лікарських речовин. ЇЇ засновник Парацельс вважав, що не добуванню золота, а захисту здоровя повинна служити хімія. Суть його вчення полягає в тому, що організм людини представляє сукупність хімічних речовин і нестача будь – якого з них може викликати захворювання.

Для лікування він застосовував сполуки різних металів (ртуті, свинцю, міді, заліза, сурми, миш’яку), рослинні лікарські засоби.

Парацельс провів дослідження дії на організм багатьох речовин мінерального і рослинного походження, вперше описав металічний цинк і виділення газів при дії кислот на метали.

Дія хімічних і рослинних ЛЗ досліджувалась в цей час в аптеках, де також проводився їх аналіз. Таким чином аптеки в період іатрохімії були науково дослідними лабораторіями, в яких і зародився фармацевтичний аналіз (зародилась фармхімія).

Зі стародавніх актів, які дійшли до нас, стало відомо, що у Львові вже на початку ХV ст. виникає новий напрям у розвитку фармхімії. Німецький хімік Шталь заклав основи флогістонної теорії, яка намагалась пояснити процеси горіння і окислення (оксидація). За цією теорією, при спалюванні речовин виділяється „флогістон”. Теорія була помилковою; Ломоносов експериментально показав, що при горінні та окисленні відбувається приєднання дот речовин” частинки повітря”. Але відіграла важливу роль у розвитку хімії та фармації, бо при її перевірці було систематизовано більшість відомих хімікам фактів. Фармацевти цього часу відкрили ряд невідомих речовин (NH₃, сечовину, терпінгідрат, гіпуратну кислоту).

Досліди Ломоносова поклали початок наступної науково – експериментальної епохи в розвитку фармації та хімії. На основі кількісних дослідів він відкрив закон збереження маси та енергії.

Водночас у світі почались широкі наукові дослідження в галузі хімічних наук та фармацевтичної хімії, причому творцями окремих хімічних наук були фармацевти.

В хімії алкалоїдів найбільших досягнень добились О. Орєхов, В. Крамаренко та їх співпрацівники.

В галузі синтезу та вивчення вітамінів найбільших досягнень добився професор М.Валяшко у Харкові.

У 1934-1935 роках Г.Домаго, І. Постовський, О. Магідсон синтезували перші сульфаніламідні препарати, що дали змогу боротися з різними інфекційними хворобами.

У 1941 – 1944 роках розпочалася ера антибіотиків як лікарських засобів (О. Флемінг, Т. Флорі, Е.Чейн, В. де Віньо, З.Єрмолаєва), в результаті чого в медичну практику було введено пеніцилін ІІ – ІІІ поколінь, цефалоспоріни І- ІV поколінь – амоксиклав, сультаміцилін, цифадроксин, цефаклор, цефокситин, цефамандол, цефтазидин та інші, які є стійкими у відношенні до кислот та ß- лактамаз і розширюють область застосування антибіотиків.

Антибіотики широкого спектру дії з групи монолактамнихсполук (озактам) та антибіотики - імінепем, тієнам та антибіотики – макроліди, що містять 14 – 38 – членні цикли (олеандоміцин, еритроміцин, ріфампіцин, амфотерицин).

Наукові працівники кафедр фармхімії в Україні працюють у галузі синтезу нових біологічно активних речовин „У Харківському національному фармацевтичному університеті синтезують похідні дикарбонових кислот і гетероциклів з атомами азоту; в Львівському мед. університеті ім. Данила Галицького – тіазалідини і 1,3 тіазини, макрогетероциклічні – біциклічні сполуки; у Запорізькому мед. університеті – біциклічні і трициклічні сполуки з атомами азоту.

Крім творчого цілеспрямованого синтезу нових лікарських засобів, фармхіміки опрацювали багато сучасних методів аналізу ліків. У цій галузі найзначніших успіхів добився академік АН України Я.Фіалков (1895 – 1958). Він опрацював багато важливих методів аналізу алкалоїдів, і цей напрямок успішно розвинув його учень В.Крамаренко з учнями створеної ним школи.

Тепер ми маємо епоху раціональних методів спрямованого синтезу. Наш час – ера синтетичних ЛЗ; середня тривалість існування ліків становить 8 – 10 років у клініці, потім їх змінюють новими, кращими лікарськими засобами.

Змінюється час, змінюється людина, змінюються умови і тривалість життя; повинні змінюватись і ліки. Кожні 10 хвилин у лабораторіях планети народжується нова хімічна речовина. За рік кількість новостворених синтетичних засобів збільшується приблизно на 500000. Основна мета синтезу – одержати нові біологічно активні речовини як концепційні лікарські засоби.

Фармацевтична хімія – гуманна наука, вона бореться за те, що в людини найдорожче за збереження її здоровя і продовження життя.

Існує два типи класифікації ЛЗ по хімічній будові і фармакологічній дії.

В фармакологічній класифікації відображають принципи переважно дії препарату на організм: на ту чи іншу фізіологічну систему (ССС, дихальну с-му, ШКТ)

В кожній із цих груп препарати класифікують по хімічній будові.

Існує також фармакотерапевтична класифікація, у відповідності з якою ЛП групуються в залежності від застосування для лікування певного захворювання.

Таким чином фармакологічна і фармакотерапевтична класифікації являються комбінованими. Їх недолік – це те, що в одну групу об’єднують різні по хімічній будові речовини. Хімічна класифікація дозволяє чітко розділити всі ЛП по групах у відповідності з їх хімічною будовою. Однак по цій класифікації в одній групі можуть опинитись ЛП з різкою фармакологічною дією.

В фармхімії ЛП розглядають у відповідності з хімічною класифікацією. Це важливо для вивчення і дослідження методів отримання препаратів, встановлення зв’язку між хімічною структурою і фармакологічною дією, а також для розробки методів фарманалізу, основаного на хімічних і фізичних властивостях ліків.

Всі ЛП у відповідності з хімічною класифікацією поділені на дві великі групи: неорганічні (класифікують у відповідності з положенням у періодичні системи і по основним класам: кислоти, основи, солі, оксиди, комплексні сполуки);органічні по похідним аліфатичного, аліциклічного, ароматичного і гетероциклічного ряду, а далі розподіляють по групам: вуглеводи, галогенпохідні, спирти, альдегіди, кетони, кислоти, ефіри; гетероцикли – по характеру гетероатома. Відхилення від принципа хімічної класифікації в фармхімії допускається при розгляданні біологічно активних речовин природнього походження, що застосовуються в якості ЛР: терпени, алкалоїди, глікозиди, гормони, вітаміни, антибіотики. Однак кожну з цих груп класифікують по хімічній будові. Тобто в кінцевому рахунку визначаючим є принцип розділення речовин по їх хімічній будові.

Джерелом отримання неорганічних ЛТ являється мінеральна сировина. Причому використовують самі мінерали, або окремі елементи. Сировиною можуть бути вода озер і морів, руди, гази, продукція основної хімічної промисловості.

Для отримання синтетичних органічних лікарських речовин застосовують продукт сухої перегонки камяного вугілля, дерева, горючих сланців, а також різні фракції нафти.

Камяновугільна смола представляє собою складну суміш, що включає більш 400 різних ароматичних і гетероциклічних сполук. Камяновугільну сталу піддають розділенню на фракції. Потім кожну фракцію переганяють в більш вузькому температурному інтервалі, виділяючи індивідуальні речовини. Для їх очищення застосовують адсорбцію, обробку сірчаною кислотою, обробка лугами і так далі, використовуючи інші методи.

Аналогічно переробляють деревину, яка при сухій перегонці утворює деревне вугілля і дві фракції рідини. Одна із них містить метиловий спирт, ацетон, оцтову кислоту; друга – феноли, та інші органічні речовини. Деревина являється також джерелом фурфуролу. В якості вихідних речовин для синтезу ЛЗ використовують продукт переробки нафти.

Рослинна сировина – листя, квітки, кора, насіння, плоди, коріння рослин – самі по собі можуть представляти ЛЗ. Крім цього, із цієї сировини виділяють ефірні та жирні олії, смоли, білки, вуглевод, які використовують як ЛЗ, або як сировину для їх отримання.

Рослинна сировина являється джерелом отримання БАР: алкалоїдів, терпенів, глікозидів, вітамінів. Виділенні у вигляді індивідуальнихречовин вони являються ЛР. Шляхом екстракції із рослинної сировини отримують галенові п-ти.

Із сировини тваринного походження отримують індивідуальні речовини – гормональні препарати. До цього виду сировини належать органи, ткані, залози забійного скота.

Продуктами антибіотичних речовин являються мікроорганізми. Вони стали джерелом отримання антибіотиків. Використовують також гідробіонти (морські організми) для отримання ЛР – це перспектива застосування.

Гідробіонти являються носіями азотвмісних ароматичних галогенопохідних, гетероциклів із атомом нітрогену, полієнових кислот, терпеноїдів і т.д.

Деякі види водорослей, печінку тріски використовують як джерело йоду, брому, вітамінів і так далі...

Державна фармакопея України:

У кожній державі вся подукція, що виробляється фармацевтичною промисловістю, повинна відповідати вимогам, викладеним у спеціальних документах. Таким документом, який є основним – є Державнв Фармакопея (національна). Крім національних, існують регіональні фармакопеї, що сприяють уніфкації номенклатури і вимог до якості ЛЗ, що виробляються в різних країнах регіону.

Країни, що входять до Європейського співтовариства (Велика Британія, ФРН, Італія, Бельгія, Люксембург, Нідерланди, Швейцарія) створили фармакопейну комісію, що випустила двохтомну фармакопею ЄС (1969р. – І том; 1971р. – ІІ том). Європейська фармакопея має законодавчий характер для країн Європейського співтовариства, але не замінює національних фармакопей.

Ідея створеня Міжнародної фармакопеї викликана необхідністю уніфікації номенклатури і вимог до якості ЛЗ у всіх країнах світу. На відміну від національних фармакопей вимоги Міжнародної фармакопеї мають не законодавчий, а рекомендаційний характер.

В 1866році зявилась в Росії перша Фармакопея. Всього їх вийшло 11 видань фармакопей Росії та СРСР. Після випуску ХІ фармакопеї минуло 11 років, тоді коли в розвинутих країнах діючі фармакопеї переглядають кожні пять років.

Згідно з постановою Кабінету Міністрів України №244 від 19.03.97 року Україна взяла курс на інтеграцію до Європейського співтовариства. Це передбачає поступовий перехід на Європейські стандарти.

З лютого 1998 року Україна стала спостерігачем у Європейській Фармакопеї і розпочала створення власної Державної Фармаколеї, яка є гармонізованою з ЄФ, а також має свою специфіку, в якій враховано рівень розвитку вітчизняної фармацевтичної промисловості, традиції та національні особливості.

Перше видання ДФУ затверджене та введене в дію з 01.10.2001 року.

ДФУ – це правовий акт, що містить загальні вимоги до ЛЗ, фармакопейні статті (монографії), а також методики контролю за якістю ЛЗ.

ДФУ має законодавчий характер.Її вимоги висунуті до ЛЗ, обовязкові для всіх підприємств і установ України, що виробляють, зберігають, контролюють, реалізують і застосовують ЛЗ, незалежно від форм власності.

Головна відмінність ДФУ від ДФ ХІ – це те, що в її основу покладено концепцію ЄФ, яка передбачає обовязкове виробництво ЛЗ відповідно до вимог належної виробничої практики (GMP).

Зараз в Україні ще не створено достатніх умов для повного переходу виробництва на обовязкове виконання цих вимог.

При розробці ДФУ відповідні статті ЄФ були доповнені вимогами, які враховують специфіку сучасного етапу фармацевтичного виробництва України. Загальні та окремі статті (монографії) побудовані у вигляді двох взаємно повязаних частин європейської та ідентичної відповідній статті.

ЄФ(адаптований переклад матеріалу) і національної, позначеної літерою N, якавідбиває національну специфіку України(додаткові випробування, інформаційнї та інші матеріали).

Національна частина не суперечить Європейській, а містить додаткові вимоги (вже чинні в Україні) для ЛЗ, що випускаються в умовах, які не відповідають GMP.

Концепція побудови ДФУ була узгоджена Фармакопейним комітетом з ЄФ. Усі формули, літерні позначення , цифровий матеріал, одиниці виміру, нумерація розділів і т.д. подані в редакції ЄФ. Хімічні назви, дані в редакції максимально наближені до європейської. Це повязано з тим, що більшість субстанцій, що імпортуються в Україну, а також супровідна документація відповідають вимогам ЄФ. Максимально наближені доЄФ і назви монографій та реактивів. При цьому також наводяться відповідні вітчизняні синоніми.