4.Система комплимента. Пути активации комплимента, его участие в иммунной защите.

Система комплемента – одна из важнейших защитных систем организма, относящихся к неспецифическим факторам резистентности. Основной функцией системы комплемента является опсонизирующая, которая характеризуется выделением сразу вслед за активацией системы комплемента опсонизирующих компонентов, которые покрывают патогенные организмы или иммунные комплексы, усиливая при этом процесс фагоцитоза.Вторая важная функция системы комплемента – участие в воспалительных реакциях. Доказано, что активация системы комплемента приводит к выделению из тканевых базофилов (тучных клеток) и базофильных гранулоцитов крови биологически активных веществ, в том числе гистамина, который стимулирует воспалительную реакцию.Третья важная функция системы комплемента – цитотоксическая, или литическая. Известно, что в конечной стадии активации системы комплемента образуется так называемый мембраноатакующий комплекс (МАК) из поздних компонентов комплемента, который атакует мембрану бактериальной или любой другой клетки и разрушает ее.

Система комплемента активируется по каскадному типу. Это значит, что при активации предыдущего компонента комплемента происходит его расщепление. Один из компонентов остается на поверхности клетки, которая участвует в образовании иммунного комплекса, а второй компонент является растворимым и «уходит» в жидкую фазу, то есть в сыворотку крови. Тот компонент, который остался на иммунном комплексе, приобретает при этом свойство фермента и способность воздействовать на последующие компоненты комплемента, активируя их.Активация комплемента по классическому пути начинается с первого субкомпонента комплемента (С1q), который фиксируется к Fс-фрагментам иммуноглобулинов. Компоненты комплемента активируются последовательно (схема) вплоть до образования мембраноатакующего комплекса (МАК). Уже комплекс С5b67 приобретает способность прикрепляться к мембране клетки-мишени. Вслед за этим к прикрепившемуся к мембране активированному комплексу С5b67 присоединяется С8 и, в принципе, в этом случае (то есть даже в отсутствие С9) возможно начало лизиса стенки клетки-мишени. Присоединение С9 к комплексу С5b678 значительно усиливает цитолиз стенки клетки-мишени. Образовавшийся комплекс С5b6789 индуцирует появление в липидном белке мембраны клетки цилиндрических пор длиной около 15 мм и диаметром 8-12 мм. Это позволяет электролитам и воде проходить через нарушенную мембрану внутрь клетки и вызывать осмотический лизис клетки.

5.Роль системы комплимента в иммунной защите. Сравните эффективность классического и альтернативного путей активации комплимента.

Как классический так и альтернативный путь активации комплемента приводит к появлению СЗ-конвертазы: С4Ь2а и C3bBbсоответственно. Классический путь начинается с активации комплексом антиген-антитело и последующего расщепления активированнымCIsкомпонентов С4 и С2. Фрагменты меньшего размераC4aиC2b, высвобождаются, а более крупные образуют С4Ь2а. Компоненты С4 и С2 могут быть активированы также МАСП (маннан-связывающей лектин-ассоциированной сериновой протеиназой) - белком лектинового пути, аналогичнымCIs, и МСЛ (сывороточным маннан-связывающим лектином). На первых этапах альтернативного пути возникший в результате «холо­стой» активации и связавшийся с поверхностью белок СЗЬ соединяется с фактором В, от которого ФакторDотщепляет меньший фрагмент- Ва. Больший фрагмент, то есть ВЬ, остается связанным с СЗЬ, образуя СЗЬDЬ-СЗ-конвертазу которая расщепляет дополнительное количество молекул СЗ (механизм положительной обратной связи). Поверхность активирующая комплемент (например, микроорганизмов), стабилизирует СЗЬ, обеспечивая его связы­вание с Фактором В Это способствует дальнейшей альтернативной активации комплемента. СЗ-конвертазы класси­ческого и альтернативного путей могут дополнительно присоединять СЗЬ, образуя ферментные комплексы, называе­мые С5-конвертазами (С4Ь2аЗЬ и СЗЬВЬЗЬ соответственно), которые активируют следующий компонент систем комплемента — С5 (А. Ройт и соавт., 2000)Таким образом, принципиальных биохимических различий между классическим и альтернативным путями ак­тивации комплемента, по существу, нет, тем более что факторы В и С2, уча­ствующие в активации СЗ по альтерна­тивному и классическому путям, сход­ны между собой (по размеру, строению, фрагментам расщепления, механизму действия). Есть мнение, что, возможно, факторы В и С2 возникли в результате дубликации одного гена (В. В. Чиркин и др., 1999). Однако по клиническим проявлениям различия между этими путями весьма существенны. При аль­тернативном пути в циркуляторном русле значительно увеличивается со­держание осколков белковых молекул с высокой биологической активностью, для нейтрализации которых включают­ся сложные механизмы, что повышает возможность развития вялотекущего, зачастую генерализованного воспали­тельного процесса. Классический путь наиболее безвреден для организма. При нем на микроорганизмы одновременно воздействуют и фагоциты, и антитела, которые специфически связывают ан­тигенные детерминанты микроорганиз­мов и активизируют систему компле­мента, способствуя тем самым актива­ции фагоцитоза. При этом уничтоже­ние атакуемой клетки происходит одновременно при участии и антител, и комплемента, и фагоцитов, что внешне может никак не проявляться. В связи с этим классический путь активации комплемента считается более физиоло­гическим путем обезвреживания и ути­лизации антигенов, чем альтернатив­ный.Помимо двух основных путей воз­можны и другие механизмы активации комплемента. В частности, существует вариант классической активации комп­лемента — лектиновый путь активации (рис. 3), который мож­но трактовать и как самостоятельный (А. А. Ярилин и др., 1999; А. Ройт и соавт., 2000). Как известно, лектинами называют белки, способные специфи­чески соединяться с определенными группами углеводов. Запуск лектиново-го пути активации комплемента связан с одним из лектинов — маннозосвязывающим белком (МСБ, содержится в сыворотке крови в концентрации 0,1 — 5,0мкг/мл). МСБ имеет очень сходную с Clqструктуру хотя негомологичен ему; является Са - зависимым, облада­ет сродством к маннозе, которая в сво­бодной форме присутствует на микроб­ных клетках, но не на клетках макроор­ганизма. Связавшись с маннозосодержащей клеткой, МСБ приобретает способность, подобноClqrs, активиро­вать С4 и С2.

Дальше лектиновый и классический пути активации совпадают (А. А. Яри лин, 1999). Возможно, что лектиновый путь активации комплемента в филоге­незе появился позднее альтернативно­го, но раньше классического. В отличие от альтернативного лектиновый путь, как и классический, включает актива­цию С4 и С2, но без участия антител, а с участием лишь одного МСБ. Не ис­ключено, что появление в процессе эволюции Clq, подобного маннозосвязывающему белку, но способного при­обретать активность пептидгидролазы, инициирующей каскад реакций актива­ции комплемента лишь после взаимо­действия с антигенами, привело к воз­никновению более эффективного классического пути активации комп­лемента, что значительно расширило возможности для активации компле­мента у позвоночных.

Классический путь активации комп­лемента может также запускаться С -реактивным белком, комплексом гепари­на и протамина, некоторым гликолипидами, пептидгидролазами при неко­торых формах острой воспалительной реакции (пепсином, трипсином, калликреином, лизосомальными и бакте­риальными ферментами) на какой-либо стадии от С1 до С5.