3. Полисахариды или полиозы

Высокомолекулярные (несахароподобные) соединения из большого количества моносахаридов и гликозидных связей между ними. Данные углеводы различаются не только составом простых сахаров, но и молекулярной массой и структурными особенностями (линейные или разветвленные). Поэтому и обладают отличительными свойствами друг от друга. Классификация углеводов выделяет гомополисахариды и гетерополисахариды. Первые (гемицеллюлоза, гликоген, клетчатка, крахмал) состоят из молекул исключительно одного вида моноз, а вторые могут включать от двух и более остатков разных простых сахаров.

Виды полисахаридов:

- гемицеллюлоза.

Полимер, который наряду с клетчаткой и целлюлозой задействован в образовании стенок растений. Она сосредоточена преимущественно в оболочке зерен, кожуре семян подсолнечника, а также соломе, плодах кукурузы. Хорошо растворяется в щелочных растворах. К этому полисахариду относят агар – вещество, экскретируемое из водорослей и широко применяемое в кондитерской отрасли. Диетологи относят гемицеллюлозу к группе балластных веществ, обязательных для нормального пищеварения.

- гликоген или животный крахмал.

Сформирован из значительного количества остатков моносахарида глюкоза. Важный энергетический материал и главный резервный полисахарид животных и человека в классификации углеводов, в некотором количестве находится в зернах кукурузы. Он содержится практически во всех органах и тканях, но наибольшее количество в мышцах и печени. В организме это вещество последовательно переходит в декстрины, далее мальтозу и в конце глюкозу.

- крахмал.

Относится к резервным полисахаридам, основной компонент картофеля и зерна. Его количество в продукте зависит от культуры, сорта, спелости и условий произрастания. Он считается наиболее популярным в классификации углеводов и самым применимым в пищевом производстве несахараподобным углеводом.

- клетчатка.

Формирует клеточную структуру растительной организации. Она находится в семенах хлопчатника – 98%; древесине – до 50%; пшенице, сое, кукурузе – до 3%. Это соединение гидрофобно и в нейтральной среде устойчиво к кислотам. Продукты гидролиза, содержащие клетчатку, в пищевой промышленности используют как средство получения кормовых дрожжей и спирта.

Содержание углеводов в продуктах питания является одним из важнейших условий составления рациона питания.

4. Обмен углеводов складывается из 1) расщепления полисахаридов в ЖКТ до моносахаров, которые всасываются из кишечника в кровь; 2) синтеза и распада гликогена в тканях; 3) анаэробного и аэробного расщепления глк; 4) взаимопревращения гексоз; 5) аэробного метаболизма ПВК; 6) глюконеогенеза - синтеза глк из неуглеводных компонентов – ПВК, лактата глицерина, АК и др. источников.  Основной метаболит в обмене углеводов – это глюкоза. Её источники:

1) углеводы пищи 2) гликоген 3) ПВК, АК, глц и т.д. 

Переваривание углеводов

Распад углеводов начинается в ротовой полости. В слюне содержится фермент, называемый µ-амилазой (птиалином, диастазой), расщепляющий крахмал. Расщепление идет до декстринов, а при более длительном воздействии - до мальтозы. В желудке углеводы не подвергаются перевариванию, так как там нет соответствующего фермента. Основное переваривание углеводов происходит в двенадцатиперстной кишке и в дальнейших отрезках тонких кишок под влиянием µ-амилазы, поступающей в двенадцатиперстную кишку с соком поджелудочной железы. Главным, конечным продуктом гидролиза крахмала µ-амилазой является мальтоза, которая затем расщепляется на две молекулы глюкозы под действием фермента мальтазы.

Мальтаза, а также и другие гликозидазы - сахараза и лактаза, вырабатываемые в железах слизистой оболочки тонких кишок, расщепляют дисахариды до моносахаридов. Сахараза гидролизует сахарозу на глюкозу и фруктозу, а лактаза - лактозу до глюкозы и галактозы. Клетчатка (целлюлоза) из-за отсутствия целлюлазы в животном организме не разлагается ферментами пищеварительных соков.

Из кишечника в кровь всасываются только моносахариды. Скорость всасывания у разных моносахаридов различна. Полагают, что они всасываются в виде моносфорных эфиров, что дает возможность взаимопревращению в стенке кишечника гексоз, в частности, превращению фруктозы и галактозы в глюкозу. Моносахариды с током крови по системе воротной вены попадают в печень. В печени часть глюкозы превращается в гликоген. Печень способна как синтезировать гликоген, так и расщеплять его с образованием  глюкозы.

НАРУШЕНИЯ ПЕРЕВАРИВАНИЯ И ВСАСЫВАНИЯ УГЛЕВОДОВ

В основе патологии переваривания и всасывания углеводов могут быть причины двух типов:

• дефекты ферментов, участвующих в гидролизе углеводов в кишечнике;

• нарушение всасывания продуктов переваривания углеводов в клетки слизистой оболочки кишечника.

Таблица 7-1. Распределение белков-транспортёров глюкозы (ГЛЮТ)

Типы ГЛЮТ	Локализация в органах
ГЛЮТ-1	Преимущественно в мозге, плаценте, почках, толстом кишечнике
ГЛЮТ-2	Преимущественно в печени, почках, β-клетках островков Лангерханса, энтероцитах
ГЛЮТ-3	Во многих тканях, включая мозг, плаценту, почки
ГЛЮТ-4	В мышцах (скелетной, сердечной), жировой ткани
(инсулинзависимый)	Содержится в отсутствие инсулина почти полностью в цитоплазме
ГЛЮТ-5	В тонком кишечнике. Возможно, является переносчиком фруктозы.

В обоих случаях возникает осмотическая диарея, которую вызывают нерасщеплённые дисахариды или невсосавшиеся моносахариды. Эти невостребованные углеводы поступают в дистальные отделы кишечника, изменяя осмотическое давление содержимого кишечника. Кроме того, оставшиеся в просвете кишечника углеводы частично подвергаются ферментативному расщеплению микроорганизмами с образованием органических кислот и газов. Всё вместе приводит к притоку воды в кишечник, увеличению объёма кишечного содержимого, усилению перистальтики, спазмам и болям, а также метеоризму.

Термином "мальабсорбция" называют недостаточное всасывание переваренных продуктов углеводов. Но поскольку клинические проявления при недостаточном переваривании и всасывании сходны, то термином "мальабсорбция" называют оба вида нарушений.

А. Нарушение переваривания углеводов в кишечнике

Нарушения переваривания могут быть связаны как с недостаточной активностью отдельных дисахаридаз, так и с недостаточностью всего ферментативного комплекса, например сахара-зо-изомальтазного.

Известны наследственные и приобретённые формы недостаточности активности ферментов. Симптомы врождённых форм проявляются достаточно рано, например после первых кормлений грудным молоком (при дефиците лактазы), после перехода на искусственное вскармливание или при добавлении в рацион сахара и крахмала (при дефиците ос-амилазы или специфических дисахаридаз). В случае недостаточного лечения врождённые формы патологии сопровождаются хроническим дисбактериозом и нарушениями физического развития ребёнка.

Приобретённые формы патологии могут наблюдаться при кишечных заболеваниях, например гастритах, колитах, энтеритах. Следует заметить, что в этих случаях особенно заметно снижение активности лактазы. Как уже говорилось, активность лактазы в кишечнике ниже, чем других дисахаридаз, поэтому уменьшение её активности становится заметным для организма в первую очередь.

Дефицит лактазы у взрослых людей может иметь и другую причину. Возможно снижение экспрессии гена лактазы возрастного характера. Уже упоминалось, что активность лактазы у взрослых людей в норме значительно ниже, чем у детей. Поэтому снижение активности лактазы относительно уже имеющегося низкого уровня у отдельных людей может проявляться непереносимостью молока. Носителями патологии, связанной с дефицитом лактазы, являются чаще всего лица африканского и азиатского происхождения. Средняя частота данной формы патологии в странах Европы составляет 7-12%, в Китае - 80%, в отдельных районах Африки - до 97%. Подобные наблюдения распространения лактазной недостаточности связывают с исторически сложившимся рационом питания и отсутствием молочного скотоводства в упомянутых регионах. Примеры и причины нарушения переваривания дисахаридов перечислены в табл. 7-2.

Существуют редкие формы нарушения переваривания углеводов. Например, известна наследственная недостаточность трегалазы, которая проявляется диспепсией после употребления грибов, содержащих трегалозу.

В отдельных случаях мальабсорбция может быть вызвана несколькими причинами. Например, после операции на желудке возможны ухудшение смешивания пищи с пищеварительными соками, снижение их секреции, ускорение прохождения пищи через кишечник, колонизация бактериями слепой и приводящей петель.

Б. Нарушения всасывания моносахаридов

Нарушения всасывания могут быть следствием дефекта какого-либо компонента (белка или фермента), участвующего в системе транспорта моносахаридов через мембрану. Описаны патологии, связанные с дефектом натрийзависимого белка переносчика глюкозы.

Таблица 7-2. Нарушения переваривания дисахаридов

Причина заболевания	Клинические проявления и лабораторные данные
Наследственный дефицит лактазы	Встречается относительно редко. После приёма молока наблюдаются рвота, диарея, спазмы и боли в животе, метеоризм. Симптомы развиваются сразу после рождения.
Недостаточность лактазы вследствие снижения экспрессии гена фермента в онтогенезе	Характерна для взрослых и детей старшего возраста. Является следствием возрастного снижения количества лактазы. Симптомы непереносимости молока аналогичны наследственной форме дефицита лактозы.
Недостаточность лактазы вторичного характера	Это временная, приобретённая форма. Непереносимость молока может быть следствием кишечных заболеваний, например, колитов, гастритов. Кроме того, временный дефицит лактазы может быть следствием операций на ЖКТ.
Наследственная недостаточность сахаразо-изомальтазного комплекса	Проявляется, когда в рацион детей добавляют сахарозу и крахмал. Больные дети обычно неохотно едят сладкое. После нагрузки сахарозой отмечается незначительная гипергликемия. Другие сахара (глюкоза, фруктоза, лактоза) переносятся хорошо.
Приобретённая недостаточность сахаразо-изомальтазного комплекса	Может возникать вследствие кишечных заболеваний. Проявляется диспепсией, провоцируемой крупами, крахмалом, а также пивом и другими напитками на основе солода.

Для диагностики различных нарушений переваривания используют пробы с нагрузкой определёнными углеводами. Недостаточность кишечных дисахаридаз можно диагностировать с помощью введения дисахарида и последующего определения концентрации глюкозы в крови. Для большей чувствительности этот тест проводят, вводя сначала дисахарид (50 г), а затем эквивалентное количество составляющих его моносахаридов (по 25 г каждого). После нагрузки концентрация глюкозы в крови увеличивается примерно на 50% относительно нормы. При патологии отмечают незначительную гипергликемию.

Если тест при нагрузке моносахаридом сопровождается адекватным повышением его концентрации в крови, а нагрузка дисахаридом не даёт нормальной реакции, то это, скорее всего, указывает на дефект кишечной дисахаридазы, а не системы транспорта.

О недостаточности лактазы можно судить, определяя водород в выдыхаемом воздухе (водородный тест). Водород образуется в результате действия бактериальных ферментов на лактозу.

5. МЕТАБОЛИЗМ ФРУКТОЗЫ И ГАЛАКТОЗЫ

Метаболизм фруктозы и галактозы включает пути использования их для синтеза других веществ (гетерополисахаридов, лактозы и др.) и участие в энергообеспечении организма. В последнем случае фруктоза и галактоза превращаются в печени либо в глюкозу, либо в промежуточные продукты её метаболизма. Таким образом, в результате фруктоза и галактоза наряду с глюкозой могут быть окислены до СО₂ и Н₂О или использованы на синтез гликогена и триацилглицеролов.

Причиной нарушения метаболизма фруктозы и галактозы может быть дефект ферментов, катализирующих промежуточные реакции их обмена. Эти нарушения встречаются относительно редко, но могут представлять достаточно серьёзную опасность, так как накапливаемые промежуточные метаболиты фруктозы и галактозы обладают токсичностью.

А. Метаболизм фруктозы

Значительное количество фруктозы, образующееся при расщеплении сахарозы, прежде чем поступить в систему воротной вены, превращается в глюкозу уже в клетках кишечника. Другая часть фруктозы всасывается с помощью белка-переносчика, т.е. путём облегчённой диффузии.

Метаболизм фруктозы (рис. 7-69) начинается с реакции фосфорилирования (реакция 1), катализируемой фруктокиназой с образованием фруктозо-1-фосфата. Фермент обнаружен в печени, а также в почках и кишечнике. Этот фермент обладает абсолютной специфичностью, поэтому, в отличие от глюкокиназы, инсулин не влияет на его активность. Последнее обстоятельство объясняет, почему уровень выведения фруктозы в моче у больных сахарным диабетом и здоровых не отличается. Фруктозе-1-фосфат не может превращаться во фруктозо-6-фосфат из-за отсутствия соответствующего фермента. Вместо этого фруктозо-1-фосфат далее расщепляется фруктозо-1-фосфатальдолазой (альдолаза В) на глицеральдегид и дигидроксиацетон-3-фосфат (реакция 2). Последний является промежуточным продуктом гликолиза и образуется в ходе реакции, катализируемой фруктозо-1,6-бисфосфосфатальдолазой (альдолаза А). Глицеральдегид может включаться в гликолиз после его фосфорилирования с участием АТФ (реакция 3). Две молекулы триозофосфатов либо распадаются по гликолитическому пути, либо конденсируются с образованием фруктозо-1,6-бисфосфата и далее участвуют в глюконеогенезе (реакции 8, 7, 5, 9). Фруктоза в печени включается главным образом во второй путь. Часть дигидроксиацетон-3-фосфата может восстанавливаться до глицерол-3-фосфата и участвовать в синтезе триацилглицеролов.

Рис. 7-69. Метаболизм фруктозы. а - превращение фруктозы в дигидроксиацетон-3-фосфат и глицеральдегид-3-фосфат; б - путь включения фруктозы в гликолиз и глюконеогенез; в - путь включения фруктозы в синтез гликогена.

Следует отметить, что включение фруктозы в метаболизм через фруктозо-1-фосфат минует стадию, катализируемую фосфофруктокиназой (реакция 6), которая является пунктом метаболитического контроля скорости катаболизма глюкозы. Этим обстоятельством можно объяснить, почему увеличение количества фруктозы ускоряет в печени процессы, ведущие к синтезу жирных кислот, а также их этерификацию с образованием триацилглицеролов.

Б. Нарушения метаболизма фруктозы

Нарушения метаболизма фруктозы, причиной которых является дефект ферментов, отражены в табл. 7-5.

Недостаточность фруктокиназы клинически не проявляется. Фруктоза накапливается в крови и выделяется с мочой, где её можно обнаружить лабораторными методами. Очень важно не перепутать эту безвредную аномалию с сахарным диабетом. Данное заболевание известно как доброкачественная эссенциальная фруктозурия и встречается с частотой 1:130 000.

Наследственная непереносимость фруктозы, возникающая при генетически обусловленном дефекте фруктозо-1-фосфатальдолазы, не проявляется, пока ребёнок питается грудным молоком, т.е. пока пища не содержит фруктозы. Симптомы возникают, когда в рацион добавляют фрукты, соки, сахарозу. Рвота, боли в животе, диарея, гипогликемия и даже кома и судороги возникают через 30 мин после приёма пищи, содержащей фруктозу. У маленьких детей и подростков, продолжающих принимать фруктозу, развиваются хронические нарушения функций печени и почек. Непереносимость фруктозы - достаточно частая аутосомно-рецессивная форма патологии.

Таблица 7-5. Нарушения метаболизма фруктозы

Неактивный фермент	Блокируемая реакция	Локализация фермента	Клинические проявления и лабораторные данные
Фруктокиназа	Фруктоза + АТФ → Фруктозе-1-фосфат + АДФ	Печень  Почки Энтероциты	Фруктоземия, фруктозурия
Фруктозе-1-фосфатальдолаза	Фруктозе-1-фосфат → Дигидроксиацетон-3 -фосфат + Глицеральдегид	Печень	Рвота, боли в животе, диарея, гипогликемия, Гипофосфатемия, фруктоземия, гиперурикемия, хроническая недостаточность функций печени, почек.

Дефект альдолазы фруктозе-1-фосфата сопровождается накоплением фруктозе-1-фосфата, который ингибирует активность фосфоглюко-мутазы, превращающей глюкозо-1-фосфат в глюкозо-6-фосфат и обеспечивающей включение продукта гликогенфосфорилазной реакции в метаболизм. Поэтому происходит торможение распада гликогена на стадии образования глюкозо-1 -фосфата, в результате чего развивается гипогликемия. Как следствие, ускоряется мобилизация липидов и окисление жирных кислот. Следствием ускорения окисления жирных кислот и синтеза кетоновых тел, замещающих энергетическую функцию глюкозы, может быть метаболический ацидоз (см. раздел 8), так как кетоновые тела являются кислотами и при высоких концентрациях снижают рН крови.

Результатом торможения гликогенолиза и гликолиза является снижение синтеза АТФ. Кроме того, накопление фосфорилированной фруктозы ведёт к нарушению обмена неорганического фосфата и гипофосфатемии.

Для пополнения внутриклеточного фосфата ускоряется распад адениловых нуклеотидов. Продукты распада этих нуклеотидов включаются в катаболизм, проходя стадии образования гипоксантина, ксантина и, наконец, мочевой кислоты. Повышение количества мочевой кислоты и снижение экскреции уратов в условиях метаболического ацидоза проявляются в виде гипер-урикемии. Следствием гиперурикемии может быть подагра даже в молодом возрасте (см. раздел 10).

В. Метаболизм галактозы

Галактоза образуется в кишечнике в результате гидролиза лактозы. Чтобы превратить галактозу в глюкозу, необходимо изменить оптическую конфигурацию Н- и ОН-групп С₄ атома в галактозе, т.е. провести реакцию эпимеризации. Эта реакция в клетке возможна только с УДФ-производным галактозы. УДФ-галактоза образуется из УДФ-глюкозы (метаболит в синтезе гликогена) в ходе реакции, катализируемой уридилфосфат-4-эпимеразой (рис. 7-70, 7-71).

Однако включению галактозы в описанную реакцию эпимеризации предшествует её фос-форилирование с образованием галактозо-1-фосфата (реакция 1 на рис. 7-70). Далее галактозо-1-фосфат замещает остаток глюкозы в УДФ-глюкозе с образованием УДФ-галактозы (реакция 2), т.е. прямая реакция фосфорилированной галактозы с УТФ не происходит.

Реакцию 2 можно рассматривать как перенос уридильного остатка с УДФ-глюкозы на галактозу, поэтому фермент назван галактозо-1 -фосфатуридилтрансферазой (ГАЛТ).

Затем галактоза в составе нуклеотида включается в реакцию эпимеризации, в которой участвует эпимераза - NAD-зависимый фермент, катализирующий окисление и восстановление галактозы по С₄углеродному атому (реакция 3).

Эпимераза может работать и в другом направлении, преобразуя УДФ-глюкозу в УДФ-галактозу. Эта обратная эпимеризация важна для синтеза галактозильных остатков в гликолипидах и гликопротеинах. Кроме того, галактоза необходима для синтеза лактозы в грудных железах. В период лактации галактоза не является незаменимым компонентом пищи, так как может образовываться из глюкозы.

Глюкозо-1-фосфат, образованный в реакции 2, может включаться в разные метаболические пути: 1) синтез гликогена после реакции с УДФ и образования УДФ-глюкозы; 2) превращение в печени в свободную глюкозу и поддержание её концентрации в крови; 3) катаболизм, сопряжённый с синтезом АТФ, и т.д. (см. рис. 7-70).

Рис. 7-70. Обмен галактозы.

Рис. 7-71. Реакция эпимеризации УДФ-глюкозы в УДФ-галактозу.

Г. Нарушения метаболизма галактозы

Обмен галактозы особенно интересен в связи с наследственным заболеванием - галактоземией.

Галактоземия возникает при нарушении обмена галактозы, обусловленном наследственным дефектом любого из трёх ферментов, включающих галактозу в метаболизм глюкозы (табл. 7-6).

Галактоземия, вызванная недостаточностью галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (ГАЛТ), наиболее хорошо изучена. Это заболевание проявляется очень рано, и особенно опасно для детей, так как основным источником углеводов для них служит материнское молоко, содержащее лактозу. Ранние симптомы дефекта ГАЛТ: рвота, диарея, дегидратация, уменьшение массы тела, желтуха. Они появляются вскоре после рождения, как только ребёнок начинает получать молоко. В крови, моче и тканях повышается концентрация галактозы и галактозо-1-фосфата. В тканях глаза (в хрусталике) галактоза восстанавливается альдоредуктазой с образованием галактитола (дульцита). В этой реакции в качестве донора водорода используется NADPH. Восстановление галактозы происходит и в ходе нормального метаболизма, но протекает с небольшой скоростью. При галактоземии галактитол накапливается в стекловидном теле и связывает большое количество воды. Вследствие этого нарушается баланс электролитов, а чрезмерная гидратация хрусталика приводит к развитию катаракты, которая наблюдается уже через несколько дней после рождения.

Тяжёлые последствия дефекта ГАЛТ наблюдают в печени. Это связано с накоплением галактозо-1-фосфата и его токсическим действием на гепатоциты. В результате возникают нарушения функции печени: гепатомегалия, жировая дистрофия. В почках таких больных также повышена концентрация галактитола и галактозо-1-фосфата, что влияет на их функции. Отмечают нарушения в клетках полушарий головного мозга и мозжечка, в тяжёлых случаях - отёк мозга, задержку умственного развития, возможен летальный исход.

Для галактоземии, вызванной дефектом галактокиназы, тоже характерна катаракта, но при этом заболевании, в отличие от дефекта ГАЛТ, не отмечают нарушений функций печени, почек, мозга. Наиболее тяжёлые последствия снижения активности ГАЛТ связывают с влиянием галактозо-1-фосфата на активность других ферментов, участвующих в углеводном обмене (фосфоглюкомутазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы).

Таблица 7-6. Нарушения обмена галактозы

Дефектный фермент (частота)	Блокируемая реакция	Клинические проявления и лабораторные данные
Галактокиназа (1:500 000)	Галактоза + АТФ → Галактозо-1-фосфат + АДФ	Галактоземия, галактозурия, катаракта. Активность фермента в эритроцитах нормальная.
Галактозо-1-фосфатуридилтрансфераза (1:40000)	Галактозо-1-фосфат + УДФ-глюкоза → УДФ-галактоза + Глюкозо-1-фосфат	Галактоземия, галактозурия, галактозо-1-фосфатемия, катаракта. Тенденция к гипогликемии, ком­пенсаторная мобилизация жиров, цирроз печени, нарушения функции почек. Гепатомегалия, задержка психического развития. Активность фермента в эритроцитах снижена.
Уридилфосфат-4-эпимераза (1:1000000)	УДФ-глюкоза ↔ УДФ-галактоза	Галактоземия, галактозурия. Тяжёлых клинических проявлений нет. Описаны единичные случаи заболевания.

Таблица 7-7. Некоторые варианты генетического дефекта ГАЛТ

Изменения в структуре ГАЛТ	Проявления
Асн→Асп	Признак Дюарта. У гетерозигот при этом варианте активность фермента составляет 75% от нормальной. Гомозиготный фенотип Дюарта обычно связан с 50% потерей активности. Пациенты с синдромом Дюарта могут быть здоровыми, несмотря на структурную аномалию ГАЛТ.
Глн→Арг	Проявляется как тяжёлая галактоземия. Причина - мутация типа замены нуклеотида 591 в гене фермента. Активность ГАЛТ составляет 10% от нормы. Эта форма встречается в 70% случаев заболевания галактоземией среди европеоидов, частота - 1 :338 886.
Сер→Лей	Заболевание описано у чернокожих пациентов и названо «чёрный признак». Галактоземия проявляется как результат недостаточной активности ГАЛТ в печени и эритроцитах. Активность ГАЛТ в печени составляет 10% от нормы. Тем не менее отмечалась утилизация некоторого количества галактозы, что объяснялось развитием альтернативного пути. Причина - мутация типа замены 1 158-го нуклеотида в гене фермента.
Арг→Три	Тяжёлая форма галактоземии. Причина - миссенс-мутация нуклеотида 1025 в гене фермента. Активность ГАЛТ отсутствует.
Лиз→Асн	Широко распространённая мутация при галактоземии.

Известно несколько форм галактоземии, причиной которой является недостаточность ГАЛТ (табл. 7-7).

Некоторые дефекты в строении ГАЛТ приводят лишь к частичной потере активности фермента. Поскольку в норме ГАЛТ присутствует в организме в избытке, то снижение его активности до 50%, а иногда и ниже может клинически не проявляться.

При диагностике галактоземии исследуют мочу на содержание галактозы, собранную после нескольких кормлений молоком. При обнаружении у ребёнка катаракты его обследуют на недостаточность галактокиназы и ГАЛТ. Наличие галактозы в моче при отсутствии нарушений функции печени указывает на дефект галактокиназы. При обследовании проведение теста с нагрузкой галактозой не рекомендуется, так как этот тест опасен для больных. Лечение заключается в удалении галактозы из рациона.

Фруктозурия: частота гомозигот составляет 1 на 130 000.

Наследственная непереносимость фруктозы: частота заболевания составляет в Англии 1 на 18 000 и в Германии 1 на 29 600 живых новорождённых.

Недостаточность фруктозо 1.6-бифосфатазы: редкое наследственное нарушение метаболизма.

Классификация

У человека известны три наследственных нарушения метаболизма фруктозы. Фруктозурия (недостаточность фруктокиназы) - бессимптомное состояние, связанное с повышенным содержанием фруктозы в моче; наследственная непереносимость фруктозы (недостаточность альдолазы В) и недостаточность фруктозо-1,6-бифосфатазы, которую также относят к дефектам глюконеогенеза.

Причины фруктозурии

Фруктозурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген кетогексокиназы (КНК)картирован на хромосоме 2р23.3-23.2.

Наследственная непереносимость фруктозы

Аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена альдолазы В. Ген альдолазы В (ALDOB) картирован на хромосоме 9q22.3. Описано около 30 различных мутаций, наиболее распространённые - миссенс-мутации А150Р, A175D и N335K, которые в совокупности составляют около 80% мутантных аллелей; среди российских больных - более 90%.

Недостаточность фруктозо-1.6-бифосфатазы

Аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена фруктозо-1,6-бифосфатазы. Ген фруктозо-1,6-бифосфатазы (FBP1) картирован на хромосоме 9q22.2-q22.3. Описано более 20 различных мутаций. Мутация c.961insG с высокой частотой встречается в Японии (46% мутантных аллелей).

Патогенез фруктозурии

Фруктозурия

10-20% нерасшеплённой фруктозы экскретируется с мочой в неизменённом виде, большая часть превращается в фруктозо-6-фосфат альтернативным метаболическим путём. Эта реакция катализируется кетогексокиназой (фруктокиназа).

Наследственная непереносимость фруктозы

Заболевание связано с недостаточностью второго фермента, участвующего в метаболизме фруктозы, - альдолазы В. Его дефект приводит к накоплению фруктозо-1-фосфата. который ингибирует продукцию глюкозы (глюконеогенез и гликогенолиз) и вызывает гипогликемию. Поступление фруктозы приводит к увеличению концентрации лактата, ингибирующего почечно-канальцевую секрецию уратов, что приводит к гиперурикемии, усугубляемой истощением внутрипечёноч-ного фосфата и ускоренной деградацией адениновых нуклеотидов.

Недостаточность фруктозе-1,6-бифосфатазы

Недостаточность ключевого фермента глюконеогенеза нарушает образование глюкозы из предшественников, в том числе и из фруктозы, поэтому нормальный уровень глюкозы в плазме крови при данной патологии зависит от прямого поступления глюкозы, галактозы и расщепления гликогена печени. Гипогликемия в неонатальный период связана с высокой потребностью в глюконеогенезе, поскольку уровень гликогена у новорождённых низкий. Вторичные биохимические изменения: повышение концентрации лактата, пирувата, аланина и глицерина в крови.

Симптомы фруктозурии

Фруктозурия не имеет клинических проявлений.

Наследственная непереносимость фруктозы

Первые симптомы заболевания связаны с поступлением большого количества фруктозы, сахарозы или сорбитола. Чем младше ребёнок и чем больше поступило фруктозы, тем тяжелее клинические проявления. Заболевание может начаться с острой метаболической декомпенсации и привести к смертельному исходу на фоне острой печёночной и почечной недостаточности. При более доброкачественном течении первые признаки заболевания - апатия, вялость, сонливость, тошнота, рвота, повышенная потливость, иногда гипогликемическая кома. В этот период лабораторные показатели свидетельствуют об острой печёночной недостаточности и генерализованной дисфункции почечно-тубулярной системы. Если диагноз не установлен и не назначена диета, развиваются хроническая печёночная недостаточность, гепатомегалия, желтуха, нарушения свёртываемости крови, отёки. Гипогликемия непостоянная и наблюдается только непосредственно после приёма фруктозы. Описаны мягкие формы заболевания, которые проявляются увеличением размеров печени и задержкой роста в школьном возрасте и у взрослых. В связи с тем что пациенты плохо переносят сладкую пищу, они самостоятельно ограничивают её употребление, поэтому у больных с фруктоземией практически никогда не развивается кариес.

Недостаточность фруктозо-1,6-бифосфатазы

Примерно у половины больных заболевание манифестирует в первые 5 сут жизни гипервентиляционным синдромом и тяжёлым метаболическим ацидозом в результате повышения уровня лактата и гипогликемии. Смерть может наступить в первые дни жизни от апноэ на фоне тяжёлого метаболического ацидоза. Приступы метаболического кетоацидоза могут протекать как рейеподобный синдром, их провоцируют голодание, интеркуррентные инфекции или нарушения функций ЖКТ. Они сопровождаются отказом от пищи, рвотой, диареей, эпизодами сомнолентности, нарушениями ритма дыхания, тахикардией и мышечной гипотонией, происходит увеличение размеров печени. Во время приступов метаболической декомпенсации повышается концентрация лактата (иногда до 15-25 мМ), снижается уровень рН и повышается соотношение лактат/пируат и содержание аланина; наблюдают гипогликемию, иногда гиперкетонемию. Как и при наследственной непереносимости фруктозы, введение растворов фруктозы противопоказано и может привести к летальному исходу. В межприступный период пациенты жалоб не предъявляют, хотя может сохраняться метаболический ацидоз. Толерантность к голоданию увеличивается с возрастом. При правильно установленном диагнозе и вовремя начатом лечении прогноз благоприятный.

Диагностика Фруктозурия

Как правило, нарушение выявляется случайно при проведении стандартного мочевого скрининга на присутствие сахаров и при тонкослойной хроматографии моносахаров.

Наследственная непереносимость фруктозы

При стандартных биохимических исследованиях выявляют повышение уровня печёночных трансаминаз и билирубина в крови, генерализованную аминоацидурию и метаболический ацидоз. Нагрузочные тесты с фруктозой проводить не рекомендовано, поскольку они могут привести к тяжёлым осложнениям. Основной метод подтверждения диагноза - ДНК-диагностика.

Недостаточность фруктозо-1,6-бифосфатазы

Основной метод подтверждения диагноза - ДНК-диагностика. Также возможно определение активности фермента в биоптате печени.

Дифференциальная диагностика

Фруктозурия: с наследственной непереносимостью фруктозы.

Наследственная непереносимость фруктозы: дифференциальную диагностику следует проводить с наследственными болезнями обмена, сопровождающимися ранним поражением ЖКТ и/или печени: недостаточность фруктозо-1,6-бифосфатазы, тирозинемия, тип I, гликогенозы, тип la, lb, недостаточность ctl-антитрипсина; с органическими ацидуриями, сопровождающимися лактат-ацидозом, а также пилоростенозом, гастроэзофагальным рефлюксом, в старшем возрасте - с болезнью Вильсона-Коновалова .

Недостаточность фруктозо-1,6-бифосфатазы: дифференциальную диагностику следует проводить с нарушениями обмена пирувата, дефектами дыхательной цепи митохондрий, печёночными формами гликогенозов, дефектами бета-окисления жирных кислот, протекающими как синдром Рейе.

Лечение фруктозурии и прогноз

Фруктозурия

Прогноз благоприятный, лечения не требуется.

Наследственная непереносимость фруктозы

Если заподозрено данное заболевание, следует немедленно исключить все продукты, содержащие фруктозу, сахарозу и сорбитол. Необходимо помнить, что сорбитол и фруктоза могут присутствовать в некоторых лекарственных препаратах (жаропонижающие сиропы, растворы иммуноглобулинов и др.). Сахарозу следует заменить на глюкозу, мальтозу или кукурузный крахмал. После перевода ребёнка на диету все проявления заболевания быстро исчезают, за исключением гепатоме-алии, которая может сохраняться несколько месяцев или лет после начала лечения. При соблюдении диеты прогноз благоприятный.

Недостаточность фруктозо-1,6-бифосфатазы

В период острой метаболической декомпенсации необходимо внутривенное введение 20% глюкозы и натрия бикарбоната для контроля метаболического ацидоза и гипогликемии. Вне кризов рекомендовано избегать голодания и придерживаться диеты с ограничением фруктозы/сахарозы, заменять часть диетарных жиров углеводами и ограничивать белок. Во время интеркуррентных инфекций рекомендованы частые кормления медленно всасываемыми углеводами (сырой крахмал). При отсутствии стрессовых факторов, приводящих к метаболической декомпенсации, у пациентов не наблюдают выраженных клинических нарушений.

Толерантность к голоданию увеличивается с возрастом. Многие пациенты в старшем возрасте страдают избыточной массой тела, поскольку с детства привыкли к определённому режиму питания. Прогноз благоприятный.

Галактоземия - наследственное заболевание, обусловленное нарушениями метаболизма галактозы. Симптомы галактоземии включают нарушение функции печени и почек, снижение когнитивной функции, катаракты и преждевременное угасание функции яичников. Диагноз основывается на исследовании ферментов эритроцитов. Лечение состоит из диеты, не содержащей галактозы. Прогноз для физического развития обычно благоприятный при лечении, однако результаты вербальных и невербальных тестов на интеллект часто снижены.