Методички к занятию

5

У многих больных ЦП имеет место увеличение селезенки и гиперсплениз, который проявляется синдромом панцитопении (анемия, лейкопения, тромбоцитопения).

Нередко при ЦП определяется рефлюкс-эзофагит. Эзофагит может сопровождаться эрозиями и изъязвлениями слизистой оболочки нижней трети пищевода и кардиального отдела желудка. У 10-18% больных ЦП выявляются язвы желудка и 12-перстной кишки.

Поражение поджелудочной железы проявляется клиникой хронического панкреатита с внешнесекреторной недостаточностью; поражение кишечника – симптомами хронического энтерита с нарушением всасывательной способности (синдром мальабсорбции).

Поражение нервной системы проявляется симптомами токсической энцефалопатии.

Общее состояние больных и прогноз при циррозе печени определяется синдромами печеночно-клеточной недостаточности (ПКН) и портальной гипертензии.

В основе ПКН всегда лежит повреждение гепатоцитов (дистрофия и некроз) и развитие цитолитического, холестатического, экскреторнобилиарного синдромов.

Лабораторные исследования при циррозе печени

Обязательные исследования:

-Общий анализ крови: концентрация гемоглобина, содержание эритроцитов, цветовой показатель, количество ретикулоцитов, содержание лейкоцитов, лейкоцитарная формула, содержание тромбоцитов, СОЭ;

-Биохимическое исследование крови:

•активность АЛТ, АСТ (повышены при синдроме цитолиза); также определяют соотношение АСТ/АЛТ;

•активность ГГТП, щелочной фосфатазы (маркеры холестаза);

•концентрация общего билирубина;

•концентрация общего белка и протеинограмма (снижение общего белка свидетельствует о печеночно-клеточной недостаточности; увеличение содержания γ–глобулинов характерно для аутоиммунного гепатита, реже для вирусных циррозов и первичного билиарного цирроза печени);

•содержание глюкозы в сыворотке крови;

•концентрация мочевины и креатинина;

•концентрация в сыворотке крови натрия, калия.

-Коагулограмма: активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновое время, протромбиновый индекс, фибриноген.

-Содержание в крови иммуноглобулинов А (повышены при алкогольном поражении печени), М (повышены при ПБЦ).

-Маркеры вирусов гепатитов позволяют достоверно диагностировать этиологию поражения печени:

• HBsAg, HBeAg, анти-HBs, анти-HBе, анти-HBc IgM, анти-HBc IgG;

• HBV ДНК;

• анти-НСV;

6

•HCV РНК;

•определение вирусной нагрузки HCV;

•определение генотипа HCV;

•анти-HDV;

•HDV РНК.

-Группа крови, резус-фактор;

-Общий анализ мочи;

-Копрограмма. Дополнительные исследования:

-Клинический анализ крови: средний объем эритроцитов, среднее содержание гемоглобина в эритроците;

-Биохимическое исследование крови:

•концентрация железа;

•общая железосвязывающая способность сыворотки;

•насыщение трансферрина, концентрация ферритина сыворотки крови (с целью исключения гемохроматоза);

•определение клубочковой фильтрации (при подозрении на развитие гепаторенального синдрома);

- Исследования для диагностики аутоиммунных заболеваний:

•концентрация гормонов щитовидной железы: свободный Т4, ТТГ, антитела к тиреоидной пероксидазе – для выявления аутоиммунных поражений (чаще при поражении печени вирусом гепатита С);

•содержание криоглобулинов в сыворотке крови – для выявления криоглобулинемии;

•титр антимитохондриальных антител (характерны для первичного билиарного цирроза печени – выявляют более чем в 90% случаев);

•титр антиядерных антител (выявляют при ЦП вследствие аутоиммунного гепатита 1-го типа);

•титр антител к печеночно-почечным микросомам (анти-LKM; характерны для аутоиммунного гепатита 2-го типа);

•титр антител к гладкой мускулатуре (обнаруживают в крови при ЦП вследствие аутоиммунного гепатита 1-го типа);

- Исследование фенотипа по α1–антитрипсину (выявление врожденного дефицита α1–антитрипсина);

- Определение суточной протеинурии; - Концентрация церулоплазмина в сыворотке крови (исключение болезни

Вильсона-Коновалова, при которой концентрация церулоплазмина снижена); - α-Фетопротеин – повышение более 500 нг/мл с высокой степенью

достоверности свидетельствует о диагнозе гепатоцеллюлярной карциномы;

Инструментальные исследования при циррозе печени

Обязательные инструментальные исследования:

-УЗИ органов брюшной полости: печень, селезенка, система воротной вены, желчный пузырь, поджелудочная железа, почки;

-ФГДС: при установлении диагноза ЦП обязательно ее проведение для определения степени выраженности варикозного расширения вен пищевода и

7

желудка. При их отсутствии эндоскопическое исследование повторяют с интервалом в 3 года. Выделяют три степени варикозного расширения вен пищевода:

•I степень: варикозно расширенные вены спадаются при нагнетании воздуха в пищевод;

•II степень: промежуточная между I и III степенью;

•III степень: варикозно расширенные вены вызывают окклюзию пищеводного просвета.

-Биопсия печени с гистологическим исследованием биоптата:

•биопсию печени можно проводить при приемлемых коагуляционных показателях (МНО менее 1,3 или протромбиновый индекс более 60%, количество тромбоцитов более 60х10 /л);

•проведение процедуры под контролем УЗИ позволяет уменьшить риск развития осложнений.

Для микронодулярного ЦП характерны тонкие, одинаковой ширины соединительнотканные септы, рассекающие печеночную дольку на отдельные псевдодольки, приблизительно равные по величине. Псевдодольки лишь изредка содержат портальные тракты и печеночные вены. В процесс вовлечена каждая долька или большинство из них. Узелки регенерации не превышают 3 мм в диаметре.

Макронодулярный ЦП характеризуется псевдодольками различной величины, нерегулярной сетью соединительной ткани в виде тяжей различной ширины, которые часто содержат сближенные портальные триады

ицентральные вены. Смешанный макромикронодулярный ЦП сочетает в себе черты микро- и макронодулярного циррозов.

Для неполного септального цирроза характерны следующие проявления:

-соединительнотканные септы, рассекающие паренхиму (часто заканчиваются слепо, без соединения портального поля с центральной веной);

-регенераторные узелки не видны;

-регенерация приобретает диффузный характер и проявляется в виде двурядных печеночных пластинок и псевдодуктулярной пролиферации гепатоцитов.

- Исследование асцитической жидкости:

•Определение клеточного состава, в том числе для исключения опухолевой природы асцита;

•Биохимическое (в первую очередь определение содержания белка) и микробиологическое исследование;

•Для дифференциального диагноза асцита вследствие ЦП и асцитов другой этиологии необходимо определить разницу концентраций альбумина в крови и асцитической жидкости: если содержание альбумина в крови превышает таковое в асцитической жидкости более чем на 1,1 г/л, то асцит обусловлен портальной гипертензией в рамках цирроза печени;

8

• При содержании нейтрофилов более 250/мм³ устанавливают диагноз спонтанного бактериального перитонита.

Дополнительные инструментальные исследования:

-Эластография печени;

-КТ, МРТ органов брюшной полости: печени, селезенки, почек, поджелудочной железы (для уточнения диагноза).

Оценка степени тяжести цирроза печени

Клиническая оценка стадии и степени тяжести цирроза печени основана на выраженности портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности. Степень тяжести цирроза печени можно оценить также с помощью диагностического комплекса Child-Pugh (Чайлд-Пью), который включает оценку содержания в сыворотке билирубина, альбумина, протромбина, а также выраженности печеночной энцефалопатии и асцита

(табл.2).

Степень тяжести цирроза печени по Child-Pugh высоко коррелирует

споказателями выживаемости больных и результатами трансплантации печени; продолжительность жизни больных, относящихся к классу А составляет в среднем 6-7 лет, к классу С – 2 месяца.

Важнейшей задачей клинического и лабораторного обследования больного является своевременное распознавание осложнений цирроза печени.

Наиболее важные осложнения цирроза печени:

-энцефалопатия с развитием печеночной комы;

-профузные кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка;

-кровотечения из варикозно расширенной нижней геморроидальной

вены;

-тромбоз воротной вены;

-присоединение вторичной бактериальной инфекции (пневмония, сепсис, перитонит);

-прогрессирующая печеночно-почечная недостаточность;

-трансформация цирроза печени в цирроз-рак.

Определение степени тяжести цирроза печени (классификация Child-Pugh)

9

Примечание: цифровые эквиваленты показателей суммируются и результат позволяет отнести больного к одному из классов по Child-Pugh:

-класс А (компенсированный) – от 5 до 6 баллов;

-класс В (субкомпенсированный) – от 7 до 9 баллов;

-класс С (декомпенсированный) – 10 - 15 баллов.

Лечение циррозов печени

Режим должен быть всегда щадящим, физическую нагрузку ограничивают. При всех формах ЦП необходимо полное исключение алкогольных напитков, контактов с гепатотоксическими веществами.

Диета. Назначают полноценное сбалансированное 4-5 разовое питание по типу диеты №5. Рекомендуется ограничение употребления белка до 70-90 г в сут, 300-400 г углеводов и 4-6 г поваренной соли (при отсутствии отечноасцитического синдрома). Общая калорийность рациона составляет 20002800 ккал.

Этиологическое лечение возможно лишь при некоторых формах ЦП (алкогольном, лекарственном, в определенной мере вирусном), но при далеко зашедших стадиях заболевания этиотропная терапия часто является малоэффективной. У больных ЦП (класс А по Чайлд-Пью) при наличии HCV назначают комбинацию интерферона-α и рибавирина. При отсутствии эффекта или при наличии противопоказаний к рибовирину может быть использована длительная монотерапия интерфероном с целью получения биохимического ответа. Подобная тактика способствует замедлению прогрессирования процесса, угнетению фиброгенеза, снижению риска развития гепатокарциномы.

Сочетание пожилого возраста, большого срока болезни, наличия генотипа 1b HCV – нежелательный фактор для лечения цирроза интерферонами. Противопоказанием к проведению данной терапии является также печеночная декомпенсация.

Для лечения больных с декомпенсированным вирусным циррозом печени и больных с иммуносупрессией препаратами выбора являются

ламивудин, фамецикловир, лобуковир, адефовир.

При наличии активности процесса, гепатоцеллюлярной недостаточности, выраженном холестатическом синдроме назначается дезинтоксикационная терапия путем внутривенных капельных вливаний 500 мл 5% глюкозы. При выраженной гипоальбуминемии, недостаточности белковообразовательной функции печени, симптомах интоксикации целесообразно внутривенное капельное введение растворов альбумина,

аминокислот: полиамина, инфезола, неоальвезина и др.

Для нормализации функции кишечника из ферментных препаратов предпочтение отдается панкреатическим ферментам (креон, мезим-форте, панцитрат и др.)

10

При циррозах печени любой этиологии показано назначение

лактулозы.

Лактулоза представляет собой невсасывающийся дисахарид. В ободочной кишке расщепляется под действием бактерий с образованием низкомолекулярных органических кислот.

Способ применения и дозы:

Назначают лактулозу внутрь 20-30 г порошка или 30-50 мл сиропа 3 раза в сутки.

Побочные эффекты:

-метеоризм;

-диарея;

-боль в животе;

-анорексия;

-электролитный дисбаланс (при длительном применении).

Для подавления избыточного синтеза коллагена в последние годы применяют колхицин в суточной дозе 1 мг в течение 5 дней в неделю (1-5 лет).

При циррозах печени с холестатическим компонентом, а также циррозах алкогольной этиологии показано назначение адеметионина

(гептрал).

При интенсивной терапии препарат назначают в/в капельно или в/м в суточной дозе 400-800 мг;

При поддерживающей терапии назначают внутрь в суточной дозе 800-1600 мг в течение 4 недель.

Побочное действие:

-гастралгия;

-диспепсия;

-изжога;

-аллергические реакции.

При печеночной энцефалопатии показано назначение препарата Гепамерц (L-орнитин L-аспартат).

Способ применения и дозы:

Внутрь, по 3-6 г 3 раза в день после еды; парентерально, предварительно растворяя 2 г в 10 мл воды для инъекций: в/м – по 2-6 г/сут. В/в струйно – по 2-4 г/сут; кратность введения – 1-2 раза в сутки.

Побочное действие:

- Аллергические реакции, тошнота, рвота.

При нарушении функции печени (печеночной недостаточности) с нарушением функции мозга (печеночной энцефалопатии) и без нее показано

применение комбинированного препарата для парентерального питания –

гепасол – нео.

Способ применения и дозы:

Устанавливают индивидуально с учетом концентрации аммиака в крови и степени тяжести заболевания.

11

Гепасол-нео вводят в/в капельно со скоростью 1-1,25 мл/кг массы тела, что соответствует 0,08-0,1 г аминокислот/кг/ч. Максимальная суточная доза составляет 18,75 мл/кг массы тела (1,5 аминокислот/кг/сут), т.е. 1300 мл для пациентов с массой тела 70 кг.

При отечном синдроме на фоне цирроза печени назначают антагонисты альдостерона – спиронолактон (верошпирон).

Способ применения и дозы:

При отеках на фоне цирроза печени суточная доза верошпирона для взрослых обычно составляет 100 мг, если соотношение ионов натрия и калия (Na+/K+) в моче превышает 1.0. Если соотношение меньше 1.0, то суточная доза обычно равна 200-400 мг. Поддерживающую дозу подбирают индивидуально.

К числу частых тяжелых осложнений ЦП, сопровождающегося асцитом, относится спонтанный бактериальный перитонит (СБП). СБП диагностируется на основании повышения числа полиморфно-ядерных лейкоцитов в асцитической жидкости. Если оно превышает 250 в мм³, то показана эмпирическая антибиотикотерапия. Проводят также посев асцитической жидкости (минимум 10 мл) вместе с посевом крови. Рекомендуются цефалоспорины второго или третьего поколения (цефотаксим по 2 г каждые 12 ч в течение не менее 5 дней) или амоксициллин клавулант в стандартных дозах. В более легких случаях могут быть использованы фторхинолоны (офлоксацин) внутрь.

Для профилактики бактериального перитонита больным с осложнившимся желудочно-кишечным кровотечением рекомендуется проведение превентивного лечения норфлоксацином в дозе 400 мг каждые 12 ч в течение недели.

Лечение первичного билиарного цирроза

Для уменьшения кожного зуда рекомендуется применение следующих лекарственных средств:

Колестирамин внутрь 400 мг 3 раза в сутки, растворив в воде или Колестипол внутрь 500 мг 3 раза в сутки, растворив в воде или Рифампицин внутрь 150-300 мг 2 раза в сутки или Налтрексон внутрь 50 мг в сутки.

Колестирамин – гиполипидемическое средство, секвестрант желчных кислот. Сополимер стирола, содержащий четвертичные аммониевые группы.

Препаратом выбора при ПБЦ является урсодезоксихолевая кислота

(УДХК) (урсосан, урсофальк).

Способ применения: препарат назначают из расчета 10-15 мг/кг в сутки (при необходимости – до 20 мг/кг) в 2-3 приема. Длительность терапии составляет от 6 мес до нескольких лет.

Применение колхицина и метотрексата уменьшает выраженность клинических симптомов, снижает уровень щелочной фосфатазы и билирубина сыворотки крови. На фоне приема метотрексата может улучшаться гистологическая картина печени.

Колхицин внутрь 0,6 мг в сутки или

12

Метотрексат внутрь 15 мг в неделю Для пациентов с последними стадиями ПБЦ методом выбора является

трансплантация печени.

Лечение асцита у пациентов с циррозом печени

Постельный режим не рекомендован при лечении асцита. Поваренная соль должна быть ограничена до 5,2 г в день. Исключается досаливание пищи.

Лечение первой линии при асците – монотерапия спиронолактоном с повышением дозы от 100 мг/сут до 400 мг/сут.

Если монотерапия спиронолактоном не приводит к разрешению асцита, добавляют фуросемид; начальная доза фуросемида 40 мг/сут, затем ее обычно повышают каждые 2-3 дня, не превышая 160 мг/сут. Назначение высоких доз фуросемида сопровождается тяжелыми электролитными расстройствами и метаболическим алкалозом. Одновременное назначение фуросемида и спиронолактона повышает натрийуретический эффект.

-Натрий сыворотки 126-135 ммоль/л, нормальный креатинин сыворотки. Продолжить лечение диуретиками под контролем электролитов, не ограничивать употребление жидкости.

-Натрий сыворотки 121-125 ммоль/л, нормальный креатинин сыворотки. Продолжить диуретическую терапию.

-Натрий сыворотки 121-15 ммоль/л, креатинин сыворотки повышен. Отменить диуретики и восполнить объем жидкости.

-Натрий сыворотки < 120 ммоль/л. Отменить диуретики, показано замещение объема жидкости коллоидами или физиологическим раствором, избегая при этом повышения натрия сыворотки > 12 ммоль/л за 24 часа.

Терапевтический парацентез

Терапевтический парацентез – лечение первой линии для пациентов с объемным или рефрактерным асцитом. После парацентеза менее 5 л неосложненного асцита проводят плазмозамещение синтетическими плазмозаместителями, при этом введение альбумина не требуется.

Объемный парацентез лучше проводить одной манипуляцией с плазмозамещением сразу после окончания парацентеза; предпочтительно введение 8 г альбумина/л выведенной асцитической жидкости (например, 100 мл 20% альбумина / 3 л асцитической жидкости).

Лечение синдрома портальной гипертензии включает в себя терапевтические и хирургические методы коррекции.

13

Терапевтические методы коррекции. Среди терапевтических методов коррекции портальной гипертензии наиболее широкое распространение получили нитраты и β-блокаторы (табл. 4). Подбор препарата и его доза должны быть строго индивидуальны, с учетом локальной портопеченочной и центральной гемодинамики. С целью коррекции ПГ эффективными являются нитропрепараты пролонгированного и короткого действия (нитросорбид, нитроглицерин) в минимальных дозах. Положительный эффект после приема нитратов наблюдается у лиц с преимущественным нарушением кровотока по системе портальной вены, а также у больных с нарушенным венозным оттоком в стадии компенсации, в меньшей степени - в субкомпенсированной стадии. Улучшение портопеченочной гемодинамики на фоне приема нитратов наступает в течение первых суток начала терапии. Большинство пациентов в начале приема нитратов отмечают головные боли, которые самостоятельно проходят на 5-7-й день приема. Ограничением в назначении данных лекарственных средств является выраженное гиперкинетическое состояние гемодинамики.

Фармакотерапия при синдроме портальной гипертензии

При нарушениях, связанных с артериальной портопеченочной составляющей, в компенсированной и субкомпенсированной стадиях заболевания эффективны блокаторы β-адренорецепторов, в частности пропранолол, атенолол, метопролол сукцинат-беталок ЗОК в дозах от 6,25 мг в сутки. При их приеме урежение пульса на 20-25% от исходной частоты приводит к снижению портального давления на 30-32%. Улучшение портопеченочной гемодинамики наблюдается спустя двое суток от начала терапии. Существенным преимуществом данных препаратов является возможность индивидуального титрования дозы при сохранении пролонгированных свойств.

В случае непереносимости или противопоказаний к назначению β- адреноблокаторов и нитратов рекомендуется использование ингибиторов АПФ (моноприл, эднит и др.). Прием эднита в суточной дозе 10 мг способствует нормализации печеночного кровотока у больных, страдающих циррозом печени. У больных циррозом печени с развитием

14

портопульмональной гипертензии эффективными являются ингибиторы АПФ (лизиноприл), способствующие устранению дисфункции миокарда, коррекции легочной и портальной гипертензии. Достоверно уменьшают проявления ПГ блокаторы рецепторов ангиотензина II (теветен, лозартан).

Экспертиза

При ЦП вирусной этиологии, если отсутствуют маркеры активной репликации вирусов гепатитов В, С и D, признаки суб- и декомпенсации и выраженной портальной гипертензии, больной может выполнять легкую работу в благоприятных условиях. Однако ЦП любой этиологии часто ведет к ограничению трудоспособности и инвалидности III группы. Для больных ЦП В, Д, С с активной репликацией вируса характерно прогрессирующее течение, наличие холестатического, цитолитического синдромов, портальной гипертензии, спленомегалии, отечно-асцитический синдром, возможны кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и устанавливается II группа инвалидности. При сочетании вирусов В+С, В+D+С, а также наличии выраженного аутоиммунного компонента наблюдается быстропрогрессирующее течение (летальный исход возможен в течение 6-12 мес.), показана I группа инвалидности. Развитие первичной гепатокарциномы на фоне ЦП приводит к резкой его декомпенсации. В большинстве таких случаев устанавливается I группа инвалидности.

Санаторно-курортное лечение при циррозе печени любой этиологии противопоказано.