Методички к занятию

7

Пегасис – новое поколение пегилированных интерферонов.

В состав Пегасиса входит ПЭГ с высокой молекулярной массой 40 кДа и разветвленной структурой, присоединенной к молекуле интерферона α-2а прочной амидной связью.

Монотерапия Пегасисом обеспечивает более высокую частоту устойчивого вирусологического ответа по сравнению со стандартным интерфероном альфа. Частота гистологического ответа при монотерапии Пегасисом также выше, чем при лечении стандартным α-интерфероном. Комбинированная терапия Пегасиса с рибавирином значительно превосходит по эффективности комбинацию обычного интерферона альфа и рибавирина в общей популяции больных, у больных, плохо поддающихся лечению: с генотипом 1 вируса, с наличием цирроза печени.

Оптимальный режим комбинированной терапии Пегасисом и рибавирином определяется генотипом вируса: при генотипе 1 – Пегасис 180 мкг/нед + рибавирин 1000 – 12000 мг/сут в течение 48 недель;

- при других генотипах: Пегасис 180 мкг/нед + рибавирин 800 мг/сут в течение 24 недель.

Комбинированная терапия Пегасисом и рибавирином имеет значительные преимущества перед комбинацией стандартного интерферона и рибавирина у всех больных, независимо от наличия цирроза печени, генотипа HCV и вирусной нагрузки, является в настоящее время стандартом лечения гепатита С.

Лечение хронического гепатита В

Цели лечения:

-сероконверсия НВeAg в анти-НВе;

-элиминация сывороточной HBV ДНК;

-нормализация уровня трансаминаз сыворотки крови;

-улучшение гистологической картины печени;

-предотвращение осложнений (цирроз, рак печени).

При НВеАg-позитивном хроническом гепатите В назначают:

α-Интерферон (ИФН) подкожно 5-6 МЕ в сутки в течение 4-6 месяцев

При НВеAg-негативном хроническом гепатите В назначают:

α-Интерферон подкожно 10 МЕ 3 раза в неделю в течение 12 месяцев.

Интерферонотерапия противопоказана:

-при низкой репликативной активности HBV и низкой активности

АлАТ;

-признаках аутоиммунного гепатита, наличии аутоиммунного компонента вирусного гепатита В и других аутоиммунных процессов (тиреоидит, тромбоцитопения, нейтропения и др.);

-депрессивных состояниях, сахарном диабете, почечной недостаточности, ишемической болезни сердца.

Среди побочных эффектов ИФН необходимо отметить:

-выраженные пирогенные реакции;

-гриппоподобный синдром;

9

К прогностическим факторам хорошего ответа на интерферонотерапию относятся: высокий уровень АлАТ, низкая вирусная нагрузка, гистологическая картина активного гепатита, женский пол, инфицирование в зрелом возрасте, отсутствие сопутствующей инфекции, вызванной вирусом гепатита С, D или вирусом иммунодефицита человека.

Лечение хронического вирусного гепатита D

Основными показаниями к назначению интерферона-α при ХГ D являются фаза репликации и высокая активность процесса. Препарат рекомендуют применять по 5 млн. МЕ 3 раза в неделю 3 мес, при отсутствии эффекта – 10 млн. МЕ 3 раза в неделю в течение 12 месяцев. В лечении гепатита D эффективными оказались альфаферон, вэллферон, интрон-А или реаферон А. Больным, не ответившим на лечение, или больным с частичной ремиссией назначают интрон-А (3-5 млн. МЕ трижды в неделю) в сочетании с ламивудином (150-300 мг/сут ежедневно) или фамцикловиром (750 мг/сут) в течение 6-12 мес.

При хроническом активном гепатите с синдромом холестаза целесообразно назначение препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) (урсосан, урсофальк).

Урсодезоксихолевая кислота - гепатопротекторное и холелитолитическое средство, препарат желчной кислоты, производное

Способ применения и дозы:

Назначают УДХК внутрь в дозе 13-15 мг/кг в сутки в течение 6

месяцев.

Побочные эффекты:

-диарея (может быть дозозависимой);

-транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз;

-тошнота, рвота;

-запор;

-головокружение;

-алопеция;

-аллергические реакции.

Лечение аутоиммунного гепатита

Отсутствие возможности проведения этиотропного лечения выводит на первый план патогенетическую иммуносупрессивную терапию. Препаратами выбора слкжат преднизолон или метилпреднизолон.

Применяют следующую схему. 1-я неделя:

Преднизолон внутрь 60 мг в сутки

2-я неделя:

Преднизолон внутрь 40 мг в сутки

3-я и 4-я недели:

Преднизолон внутрь 30 мг в сутки

Поддерживающая доза:

Преднизолон внутрь 20 мг в сутки

Относительные противопоказания к применению схемы:

10

-постменопауза;

-остеопороз;

-сахарный диабет;

-артериальная гипертензия.

Сцелью повышения эффективности иммуносупрессивной терапии и уменьшения дозы и, соответственно, побочных эффектов кортикостероидов к терапии нередко добавляют азатиоприн, представляющий собой производное 6-меркаптопурина и обладающий антипролиферативной активностью.

Применяют следующую схему. 1-я неделя:

Преднизолон внутрь 30 мг в сутки + Азатиоприн внутрь 100 мг в сутки

2-я неделя:

Преднизолон внутрь 20 мг в сутки + Азатиоприн внутрь 50 мг в сутки

3-я и 4-я недели:

Преднизолон внутрь 15 мг в сутки + Азатиоприн внутрь 50 мг в сутки

Поддерживающая доза:

Преднизолон внутрь 10 мг в сутки + Азатиоприн внутрь 50 мг в сутки

Противопоказания к применению схемы: - беременность;

-цитопения;

-злокачественная опухоль;

-непереносимость азатиоприна.

Перед отменой иммуносупрессоров обязательно выполнение биопсии печени для констатации исчезновения гистологических признаков активности аутоиммунного гепатита, а после отмены – регулярное обследование пациентов не реже 1 раза в 6 месяцев с применением клинических и биохимических методов. В случае недостаточной эффективности стандартных схем иммуносупрессивной терапии рекомендуется повышение дозы азатиоприна до 150 мг/сут, что не сопровождается существенным увеличением частоты побочных эффектов.

Отсутствие достаточного эффекта или плохая переносимость преднизолона или азатиоприна дают основания для назначения других иммуносупрессоров, таких как циклоспорин, такролимус, циклофосфамид.

Экспертиза:

При выраженном обострении хронического гепатита В, что бывает при HBeAg+, больные временно нетрудоспособны, нуждаются в лечении в специализированных гепатологических центрах. Сроки временной нетрудоспособности (ВН) составляют 30-35 дней. При снижении показателей цитолиза больные трудоспособны (нуждаются в освобождении от тяжелого физического труда и контакта с гепатотоксическими веществами). В

11

отдельных случаях ХГ (HBsAg, HBeAg) у пациентов наблюдается высокая активность болезни, выраженный цитолитический и мезенхимальновоспалительный синдромы (МВС), сроки ВН при этом могут достигать 4 мес. и более, в таких случаях могут возникать показания для трудоустройства с учетом рекомендаций МРЭК или инвалидности III группы.

Как отражение стадийности течения инфекционного процесса при ХГВ может наступать сероконверсия HBeAg на анти-НВе, что сопровождается резким обострением болезни (желтуха, цитолиз, нарастание индекса Knodell). Больные ХГВ в этой стадии временно нетрудоспособны, нуждаются в стационарном лечении. После сероконверсии активность заболевания, как правило, значительно снижается, начинается интегративная фаза болезни, протекающая с минимальной и слабой активностью, снижающейся с течением времени. Однако у небольшой части больных на фоне сероконверсии HBeAg на анти-НВе возможно формирование ЦП с продолжающейся репликацией HBV и неблагоприятным трудовым прогнозом.

ХГВ с умеренной и низкой активностью репликации HBV (HBsAg, анти-НВе, анти-НВс IgM, ДНК HBV) имеет минимальную и слабую активность болезни по клинико-лабораторным и морфологическим данным. Основное проявление болезни - астеноневротический и диспепсический синдромы, умеренное повышение показателей синдрома цитолиза, МВС. У данной группы больных редко возникают клинико-ферментативные обострения болезни, обычно они связаны с тяжелыми физическими нагрузками, ночными дежурствами, нарушениями диеты или невозможностью ее соблюдения. В таких случаях необходимо трудоустройство через ВКК. Стойкая утрата трудоспособности обычно не возникает.

Возможны исключения при медико-социальной экспертизе больных ХГВ. ХГВ с аутоиммунным компонентом имеет выраженную активность болезни, прогрессирующее течение, тенденцию к усилению фиброза и развитию ЦП. Нередко пациенты нуждаются в длительном лечении иммуносупрессантами под наблюдением специалистов гепатологического центра. Данная группа больных нуждается в трудоустройстве с учетом рекомендаций МРЭК или в зависимости от условий труда установлении инвалидности III или II группы.

Хронический гепатит D характеризуется стойкой умеренной и выраженной активностью болезни. Примерно у половины больных формирование ЦП и его осложнений наступает в течение 5-10 лет (быстропрогрессирующее течение) и у половины больных - в течение 10-15 лет (относительно медленно прогрессирующее течение болезни). Ремиссии у больных ХГD редки, этиотропная терапия у них неэффективна, характерны длительные обострения болезни с выраженными измененями в цитолитическом, МВС и гепатодепрессивном синдроме. В зависимости от условий трудовой деятельности им показана III или II группа инвалидности.

Трудоспособность больных c хроническим гепатитом C в большинстве случаев сохраняется. Однако трудовой прогноз может быть различным, что определяется генотипом вируса и активностью репликации вируса. У

13

Алкогольная адаптивная гепатопатия наблюдается у 20% больных хроническим алкоголизмом. Эта форма поражения печени характеризуется гиперплазией эндоплазматического ретикулума на фоне снижения активности алкогольдегидрогеназы. При гистологическом исследовании выявляют увеличенные округлые печеночные клетки с матово-стекловидной трансформацией их цитоплазмы, напоминающей цитоплазму клеток, продуцирующих НВsAg, но не дающих специфической для НВsAg окраски орсеином. При электронно-микроскопическом исследовании наряду с гиперплазией мембран незернистой цитоплазматической сети обнаруживают увеличение количества пероксисом и гигантские митохондрии в цитоплазме гепатоцитов.

Алкогольная гепатомегалия является компенсаторноприспособительной реакцией печени на повышенный синтез ацетальдегида, образование большого количества перекисных соединений, нарушение синтеза белка и окисления жирных кислот.

Алкогольный жировой гепатоз.

Характерные клинико-лабораторные особенности алкогольного жирового гепатоза:

- больные жалуются на чувство тяжести и распирания, боли в области правого подреберья и эпигастрии; непереносимость жирной пищи; общую слабость, раздражительность, вздутие живота; у 50% больных субъективные проявления отсутствуют;

-ведущий клинический признак – гепатомегалия; печень умеренно увеличена, консистенция ее плотно-эластичная, край закруглен; пальпация может быть умеренно болезненной;

-функциональные пробы печени мало изменены, приблизительно у 2030% больных наблюдается умеренное повышение активности аминотрансфераз (АлАТ, АсАТ) и щелочной фофатазы в сыворотке крови, небольшое повышение содержания в крови билирубина и γ- глютамилтранспептидазы; возможно повышение в крови уровня триглицеридов, свободных жирных кислот, липопротеинов;

-УЗИ печени выявляет следующие характерные признаки: увеличение печени, равномерное повышение эхогенности, нечеткость контура печени, однородность эхоструктуры (состоит из множества мелких одинаковых точек, как бы посыпана «манной крупой»); возможно и выявление акустической неоднородности печени в связи с наличием в ее ткани участков уплотнения различной величины и формы;

-Пункционная биопсия печени имеет решающее значение в постановке диагноза жирового гепатоза. Жировая дистрофия гепатоцитов является

14

основной в морфологической картине. Диагноз является достоверным, когда не менее 50% гепатоцитов содержат жировые капли, которые оттесняют ядро и органеллы гепатоцита на периферию. Эти изменения наиболее выражены в центролобулярной зоне.

Алкогольный фиброз печени

Алкогольный фиброз печени развивается у 10% больных хроническим алкоголизмом. Характерные клинико-лабораторные проявления

алкогольного фиброза печени:

-субъективные симптомы – общая слабость, диспепсические явления, боль в области правого подреберья;

-незначительная или умеренная гепатомегалия;

-показатели функциональных проб печени не изменены или меняются незначительно – повышена активность в сыворотке крови аминотрансфераз, γ-глютамилтранспептидазы;

-характерно повышение содержания в крови пролина и оксипролина – маркеров интенсивного фиброзирования, а также повышение экскреции оксипролина с мочой.

Достоверный диагноз алкогольного фиброза печени можно поставить только с помощью гистологического исследования биоптатов печени. Особенно характерным является сочетание центролобулярного перивенулярного фиброза с жировой дистрофией печени. В более поздней фазе появляется перицеллюлярный фиброз – распространение фиброза из центролобулярной зоны в паренхиму по ходу синусоидов и гепатоцитов.

Алкогольный фиброз печени может рассматриваться как предстадия цирроза печени.

Алкогольный гепатит

Алкогольный гепатит – термин, принятый в Международной классификации болезней печени, для обозначения острых дегенеративных и воспалительных поражений печени, обусловленных алкоголем и способных в большом числе случаев прогрессировать в цирроз печени.

Острый алкогольный гепатит (ОАГ) – острое дегенеративное и воспалительное поражение печени, обусловленное алкогольной интоксикацией, морфологически характеризующееся преимущественно центродольковыми некрозами, воспалительной реакцией с инфильтрацией портальных полей преимущественно полинуклеарными лейкоцитами и обнаружением в гепатоцитах алкогольного гиалина (телец Мэллори).

15

Заболевание развивается преимущественно у мужчин, злоупотребляющих алкоголем не менее 5 лет. Однако при употреблении больших количеств алкоголя острый алкогольный гепатит может развиться очень быстро. К острому алкогольному гепатиту предрасполагает отягощенность в плане алкоголизма и алкогольного поражения печени. Как правило, алкогольный гепатит начинается остро после предшествующего запоя, быстро появляются боли в области печени, желтуха, тошнота, рвота.

Различают следующие варианты острого алкогольного гепатита: латентный, желтушный, холестатический, фульминантный и вариант с выраженной портальной гипертензией.

Латентный вариант

Латентный вариант ОАГ протекает бессимптомно. Однако у многих больных бывают жалобы на плохой аппетит, неинтенсивные боли в области печени, обнаруживается увеличение печени, умеренное повышение активности аминотрансфераз в сыворотке крови, возможно развитие анемии, лейкоцитоза. Для точной диагностики латентного варианта необходимы пункционная биопсия печени и гистологический анализ биоптата.

Желтушный вариант

Желтушный вариант – самый частый вариант ОАГ. Он характеризуется следующей клинико-лабораторной симптоматикой:

- больные жалуются на резко выраженную общую слабость, полное отсутствие аппетита, довольно интенсивные боли в области правого подреберья постоянного характера, тошноту, рвоту, значительное снижение массы тела; иногда болевой синдром способен имитировать картину «острого живота»;

-появляется выраженная желтуха, не сопровождающаяся кожным зудом;

-наблюдается ремиттирующая или постоянная лихорадка, продолжающаяся не менее двух недель;

-у некоторых больных определяется спленомегалия, кожные телеангиэктазии, пальмарная эритема, в отдельных случаях развивается асцит, который при выраженном фиброзе и обструкции центральных вен может быть резистентным к диуретической терапии;

-при тяжелом течении заболевания возможно появление симптомов печеночной энцефалопатии (астериксис – порхающий тремор кистей рук, нарушения психики);

-часто отмечаются сопутствующие бактериальные инфекции: пневмония, пиелонефрит, грамотрицательные септицемии;

16

-общий анализ крови: лейкоцитоз с увеличением количества нейтрофильных лейкоцитов и палочкоядерным сдвигом;

-биохимия крови: гипербилирубинемия с преобладанием конъюгированной фракции, повышение активности в сыворотке крови аминотрансфераз (преимущественно аспарагиновой), щелочной фосфатазы, γ-глютамилтранспептидазы, снижение содержания альбуминов и повышение γ–глобулинов;

Холестатический гепатит

Этот вариант ОАГ встречается в 5-13% случаев, сопровождается симптомами внутрипеченочного холестаза:

-интенсивный кожный зуд;

-желтуха;

-темная моча;

-светлый кал (ахолия);

-может быть повышение температуры тела;

-В крови значительно повышено содержание билирубина за счет конъюгированной фракции, холестерина, триглицеридов, щелочной фосфатазы, γ-глютамилтранспептидазы; наряду с этим повышение активности аминотрансфераз невелико.

Уряда больных острым алкогольным гепатитом наблюдается синдром, трудно отличимый от острого холангита или механической желтухи: лихорадка, боль в правом подреберье, иногда с мышечной защитой, выраженный лейкоцитоз, значительное повышение активности щелочной фосфатазы.

Хронический алкогольный гепатит

Можно выделить две формы хронического алкогольного гепатита: хронический персистирующий и хронический активный. Морфологически

хронический персистирующий алкогольный гепатит сочетает характерные черты алкогольного гепатита с умеренным перицеллюлярным и субсинусоидальным фиброзом в третьей зоне ацинарной печеночной дольки, расширением портальных протоков, портальным фиброзом, небольшой портальной инфильтрацией. В клинической картине отмечаются снижение аппетита, неинтенсивные боли в области печени, отрыжка, общая слабость, небольшое увеличение печени, нерезкое повышение активности в сыворотке крови γ-глютамилтранспе- птидазы.