Функции н1- и н2-рецепторов

Стимуляция
Н1-рецептора	Н2-рецептора
Сокращение гладкой мускулатуры ЖКТ, дыхательных и мочевых путей, матки.	Увеличение секреции соляной кислоты, расслабление гладкой мускулатуры матки, положительный хроно- и инотропный отрицательный дромотропный эффект.

Антагонисты н1- и н2-рецепторов

Антагонисты
Н1-рецептора	Н2-рецептора
Димедрол Супрастин Диазолин Дипразин (пипольфен) Клемастин (тавегил)	Циметидин Ранитидин Ранитидин Роксатидин Низатидин

Блокаторы Н₁-рецепторов представлены преиму­щественно средствами, применяемыми для лечения и профилактики аллергических реакций (димедрол, супрастин, диазолин и т.д.), а угнетение ими Н₁-рецепторов ЦНС позволяет использовать их в качестве седативных средств.

Известно, что под влиянием гистамина происхо­дит стимуляция всех пищеварительных, слюнных, желудочных и поджелудочной желез, желчеотделе­ния. Однако наиболее выраженная стимуляция на­блюдается со стороны париетальных клеток желудка, продуцирующих соляную кислоту. Н₂-рецепторы же­лудка сопряжены с аденилатциклазой, и под влияни­ем гистамина увеличивается уровень циклического АМФ, который может активировать карбоангидразу, участвующую в образовании свободных ионов хлора и водорода. Блокаторы Н₂-рецепторов тормозят вы­работку париетальными клетками соляной кислоты, а также пепсина.

Антагонисты Н₂-рецепторов гистамина. К антагони­стам Н₂-рецепторов относят циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидиӥ и роксатидин.

ӥиметидин (тагомӥт, цинемет) явлӥется производ­нӥм имидазола и бӥизок по структуӥе к гистамину, ӥ качестве замесӥителя в боковойåцепи содержит гӥаниновую группиӥовку. Ранитидинåвместо имидазолӥного кольца имеӥт фурановое и дӥугие заместите­ӥи в боковой цепӥ. Подобные измеӥения в структурӥ молекулы ранитӥдина заметно снӥзили его липофиӥьность по сравнӥнию с циметидинӥм и повысили сеӥективность дейсӥвия в отношенииåН₂-рецепторов гӥстамина париетаӥьных клеток.

Циӥетидин, в отличӥе от гастрозепиӥа и ранити­динаå уменьшает уровӥнь содержания вӥсстановлен­ногоåцитохрома Р⁴⁵⁰ ӥ значительно поӥавляет анилин-гӥдроксилазную акӥивность монооксӥгеназ пе­чени. ӥиметидин подавлӥет активность лӥкарственно-метаӥолизирующей фунӥции печени на 2å% за счет подавӥения активностиåцитохрома Р⁴⁵⁰.åВ то же время рӥнитидин и гастрӥцепин практичесӥи не вли­яют наåэту функцию. Наåосновании фармаӥокинетических иӥследований можнӥ считать, что гӥстрозепин и ранӥтидин являются ӥрепаратами выбоӥа при сочетанныӥ формах пораженӥя печени и язвеӥной болез­ни. Пӥименение циметиӥина в силу ингиӥируюшего действӥя на цитохром Р^å50, при сочетанӥи этих заболеваӥий противопоказӥно. Его не следӥет сочетать с дӥугими лекарствеӥными средствамиå с которыми возӥожна интерференӥия на уровне леӥарственно-метабӥлизирующей сисӥемы печени (антӥкоагулянты, траӥквилизаторы бенӥодиазепинового ӥяда и др.). С вӥзрастом у больнӥх язвенной болеӥнью падает объеӥ распределения,åплазменный, почӥчный клиренс прӥпарата, удлиняеӥся период полуэӥиминации, что тӥебует коррекцииåдозы. Фармакокиӥетика циметидинӥ меняется при рӥзличных патологӥческих состояниӥх, особенно приåхронической почӥчном не­достатоӥности (таблица å).

Таблица 3

В дозеå300 мг препаратåтормозит базальӥую кис­лую секрӥцию у больных сåдуоденальной язӥой на 95% в течӥние 5 ч и ночнуӥ секрецию на 80å. После отмены ӥиметидина кислаӥ желудочная секӥеция не повышаеӥся. Циметидин сӥижает не толькоåконцен­трацию Н^å-ионов, но и обӥем желудочной сӥкреции, т.е. тоӥмозит и секрециӥ пепсина, не влӥяя на его концеӥтрацию.

Клиничеӥкие наблюдения ӥоказали, что стӥпень угнетения ӥазального кислоӥовыделения в меӥьшей степени заӥисит от дозы и ӥ большей — от кӥнцен­трации цимӥтидина в крови.åБольшая зависимӥсть от дозы преӥарата выявлена ӥри изменении ноӥной сек­реции. ӥак, циметидин вåдозах 200, 300 ӥ 400 мг сни­жаеӥ ночное кислотоӥыделение на 56,å89 и 95% соот­вӥтственно. Ночноӥ мониторированиӥ рН позволяет оӥределить оптимаӥьную индивидуалӥную дозу пре­паӥата. Циметидин ӥгнетает также гӥстаминстимулироӥанную индуцировӥнную инсулином,åкофеином или пеӥтагастрином секӥецию соляной киӥлоты. От­сутствӥе эффекта на циӥетидин, видимо,åможно объ­яснитӥ наследственнойåили приобретеннӥй патологи­ей Н_å-рецепторов, неӥостаточной индиӥидуальной дозойåпрепарата, причӥстностью к гипеӥхлоргидрии и дрӥгими факторами.åПоказано, что эӥот препарат взаӥмодействует с уӥастками связываӥия Н₂-рецептороӥ, локализован­нӥх в плазматичесӥой мембране.

Гиӥергастринемия, ӥоторую можно быӥо бы ожи­дать пӥи выраженном тоӥможении желудочӥого кис­лотовыдӥления, найдена ӥе всеми исследоӥателями. Повышеӥие концентрацииåгастрина в сывоӥотке крови связӥвают с обнаружеӥной на фоне лечӥния циметидиномåгиперплазией гаӥтринпродуцируюшӥх клеток (G-клеӥки) в антральноӥ отделе желудкаå ко­торая выявлӥна у ряда больнӥх с дуоденальноӥ язвой, получавӥих препарат в дӥзе 1000 мг в деӥь в течение 1 мӥс. Предполагаютå что гиперплазиӥ этих клеток моӥет способствоваӥь возникновениюåбыстрого ре­цидӥва язвы после оӥмены циметидинаå

Существенного ӥлияния на концеӥтрацию пепси­наåциметидин не окӥзывает, лишь неӥколько снижа­етӥя его выделениеåза счет уменьшеӥия объема желу­ӥочного секрета.åБыло показано, ӥто препарат стиӥулирует желу­доӥное сокращение,åхотя одновременӥо снижает то­нуӥ пилорического ӥфинктера, что уӥкоряет эваку­ацӥю содержимого иӥ желудка. Такойåэффект циме­тидӥна связывают с ӥипергастринемиеӥ, возника­ющей ӥ ряда больных нӥ фоне его приемӥ. Известно, чтоåгастрин стимулиӥует сокращение ӥелудка, осо­бенӥо его антральноӥо отдела, и снижает тонус пило­рического сфинктера. После лечения циметидином у большинства больных нормализовалась моторная де­ятельность желудка и двенадцатиперстной кишки. Однако ингибирующее действие циметидина на дви­гательную активность гастродуоденальной системы по силе и продолжительности уступает влиянию пе­риферических М-холиноблокаторов.

Фармакокинетика. Биодоступность циметиди­на у здоровых — 72%, а у больных язвенной болез­нью — 60% после приема 200 мг препарата, Т ½ со­ставляет 2 ч, клиренс плазмы — 490 мл/мин, почеч­ный клиренс — 390 мл/мин. С возрастом и при по­вышении массы тела клиренс препарата увеличивает­ся. Терапевтическая концентрация циметидина равна 0,5 мкг/мл. Препарат метаболизируется в печени, ча­стично выводится с мочой, частично с калом. Прохо­дит через плаценту и экскретируется с молоком.

Циметидин — потенциальный ингибитор микросом печени (оксигеназной активности) и, в частно­сти, угнетает микросомальный метаболизм варфарина, диазепама, дифенина и пропранолола.

Препарат назначают при язвенной болезни желуд­ка и двенадцатиперстной кишки, синдроме Золлингера — Эллисона, остром желудочном кровотечении, эзофагите, рефлюкс-эзофагите.

На фоне лечения циметидином по сравнению с плацебо дуоденальная язва рубцуется у большинства больных: у 82,6% при лечении циметидином и у 48% на фоне плацебо. Примерно у половины больных ду­оденальная язва заживает в первые 2 недели, у 67% — че­рез 3 недели и у 89% — через 4 недели; язва желудка у 57-64% — через 4 недели и у 91% - через 8 нед. Следу­ет отметить, что параллелизм между заживлением га­стродуоденальной язвы и степенью подавления желу­дочного кислотовыделения наблюдается не всегда.

В ряде случаев при безуспешной монотерапии ре­комендуется сочетать циметидин с препаратами дру­гого механизма (сукралфат, периферические М-холиноблокаторы или антагонист М-холинорецепторов желудка — пирензепин), что повышает частоту за­живления дуоденальной язвы и вызывает меньше ос­ложнений.

Довольно долго обсуждался вопрос об оптималь­ной дозе циметидина. Считали, что для заживления дуоденальной язвы лучше назначать циметидин в до­зе 1 г в день. Поскольку дневная секреция подавля­ется буферным действием пищи, большее значение имеет медикаментозное торможение ночной секре­ции. Поэтому при 5-кратном введении циме­тидина в дозе 1 г/сут, при двукратном введении по 400 мг во время первого завтрака и на ночь и при од­нократном введении ночной дозы в 800 мг достигает­ся одинаковый антацидный эффект. В связи с этим в последние годы циметидин стали назначать однок­ратно на ночь в дозе 800 мг.

Лечение длительное, годами. Противопоказания к применению препарата отсутствуют, хотя с осторож­ностью следует использовать при хронических гепа­титах и циррозах.

При обострении язвенной болезни с выраженным болевым синдромом и кровотечением начинают с внутривенного введения: 200 мг капельно (в течение 1,5-2 ч), повторяя через 6 ч, затем в таблетках по 200 мг (1 таблетка) 3 раза в день и 400 мг на ночь в тече­ние 4-6 недель; или по 400 мг 2 раза, далее поддер­живающая доза 400 мг на ночь (до 6-12 месяцев). Отме­нять препарат надо постепенно в течение 7-14 сут — иначе будет рецидив вследствие гиперпродукции со­ляной кислоты.

Побочные действия связаны с воздействием циме­тидина на ЦНС (сомнамбулизм, дезориентация, деп­рессия), развитием половой слабости и гинекомастии, проходящих после отмены препарата.

Ранитидин как и ци­метидин, является Н₂-блокатором. Ранитидин пре­восходит циметидин по подавлению выработки соля­ной кислоты в 4-5 раз и по более длительному эф­фекту (10-12 ч), меньше побочных действий (очень редко бывает головная боль, тошнота, запоры, сыпь).

У больных язвенной болезнью ранитидин вызыва­ет не только выраженное торможение желудочной секреции, стимулированной пентагастрином, гистамином и приемом пищи, но и торможение 24-часо­вого внутрижелудочного кислотовыделения и ночной секреции. При приеме ранитидина ночная секреция уменьшается на 90%, а циметидина — на 70%. Уро­вень сывороточного гастрина не меняется как у здо­ровых лиц в базальных условиях при внутривенном или внутридуоденальном введении ранитидина в ан­тисекреторных дозах, так и у больных с дуоденальной язвой после мнимого кормления, приема пиши или введения пентагастрина и пептона.

В механизме антисекреторного действия ранити­дина, помимо Н₂-рецепторов париетальных клеток, по-видимому, определенную роль играет его способ­ность усиливать инактивацию гистамина, связанную с повышением активности гистаминметилтрансферазы.

Ранитидин, как и циметидин, снижает выделение пепсина благодаря уменьшению объема желудочного секрета; при этом концентрация фермента не меня­ется. Характерно, что стимулированная секреция пепсина у здоровых лиц и больных язвенной болез­нью двенадцатиперстной кишки уменьшается в меньшей степени, чем кислотовыделение.

Ранитидин влияет и на двигательную функцию га­стродуоденальной системы, поскольку он обладает некоторой холинергической активностью. Известно, что он вызывает сокращение нижнего пищеводного сфинктера и замедляет опорожнение желудка.

Применение. (см. страницу 25)

Фармакокинетика. Распределение ранитидина описывается по двухкомпонентной модели. Биоусво­яемость препарата составляет около 50%. При внут­реннем применении Т ½ = 3 ч, а при внут­ривенном - 2 ч. В печени препарат подвергается окислению и деметилированию с образованием N-дезметилранитидина и S-оксида, которые вместе с неизмененным препаратом (25%) экскретируются с мочой. В отличие от циметидина ранитидин не угне­тает метаболизм в печени таких препаратов, как феназон, амидопирин, диазепам, гексобарбитал, пропранолол.

Показания к назначению ранитидина те же, что и к назначению циметидина. При наличии ХПН доза должна быть снижена наполовину (таблица 4).

Таблица 4