Средства, снижающие активность кислотно-пептического фактора.

Подавление активности кислотно-пептического фактора может быть достигнуто нейтрализацией кис­лоты в просвете желудка и двенадцатиперстной киш­ки, блокадой рецепторов, секретирующих кислоту клеток, воздействием на ферменты обкладочных кле­ток, участвующих в образовании кислоты (рис. 1).

Антациды. К антацидам относят ряд соединений, которые прямо взаимодействуют в желудке с соляной кислотой, инактивируя ее.

Антациды всасывающиеся. Натрия гидро­карбонат (сода), магния окись (жженая магнезия) и кальция карбонат осажденный (мел).

Имеются комбинации невсасывающихся антацидов с обволакивающими и адсорбирующими свой­ствами.

Викалин содержит висмута нитрата основного 0,35 г, натрия гидрокарбоната 0,2 г, магния карбоната ос­новного 0,4 г, порошка корневища аира и коры кру­шины по 0,025 г, рутина и келлина по 0,005 г. Назна­чают по 1-2 таблетки 3-6 раз в день через 1-2 ч после еды.

Викаир (ротор) имеет тот же состав, что и викалин, но без рутина и келлина. Применяемые дозы такие же, что и у викалина.

Рисунок 1

Невсасывающиеся антациды обладают мед­ленными нейтрализующими свойствами, адсорбиру­ют соляную кислоту и образуют с ней буферные со­единения.

Маалокс представляет собой хорошо сбалансиро­ванную комбинацию гидроокиси алюминия и маг­ния, что обеспечивает высокую нейтрализующую способность и протективный эффект. Кислото-нейтрализующая активность 1 таблетки составляет 18,5 мэкв НСl, 15 мл суспензии — 40,5 мэкв. Гастропротективное действие обусловлено присутствием ионов Аl₃⁺, стимулирующих слизеобразование и синтез PgE₂. Применяется как абсорбирующее, обволакива­ющее и антацидное средство.

Mg(OH)₂ + 2HCl = MgCl₂ + 2H₂0

2А1(ОН)₃ + 3HCl = AlCl₃ + 3H₂O

Для обеспечения 75% подавления кислотности требуется не менее 120 ммоль в день (-1000).

Применение. (см. страницу 23)

Маалокс-70 отличается повышенным содержанием активных ингредиентов, что обеспечивает кислотно-нейтрализующую активность до 70 мэкв.

Форма выпуска: таблетки: состав 400 мг — гидро­окиси алюминия, 400 мг — гидроокиси магния; 15 мл суспензии в пакетике содержат 523,5 мг гидроокиси алюминия, 598,5 мг гидроокиси магния; флаконы — по 100 мл суспензии.

Гидроокись алюминия применяется в виде 4% сус­пензии в воде. Препарат нейтрализует соляную кис­лоту (1 г гидроокиси алюминия нейтрализует 250 мл 0,1 N раствора соляной кислоты), при этом образу­ются нерастворимые и невсасывающиеся соединения алюминия и рН желудочного сока снижается. Ионы хлора реабсорбируются, алкалоз не развивается. Целесообразно сочетать гидроокись алюминия с окисью магния (магнезия жженая). Окись магния прямо взаимодействует с соляной кислотой с образо­ванием хлорида магния, обладающего послабляющи­ми свойствами. В целях удлинения антацидного дей­ствия окиси магния ее применяют в дозе 0,5 - 1,0 г че­рез 1-3 ч после еды. Окись магния входит в состав многих других антацидных препаратов.

Альмагель — комплексный препарат, состоящий из гидроокиси алюминия и окиси магния с добавлени­ем D-сорбита. Представляет собой вязкую жидкость, применяемую при язвенной болезни желудка и две­надцатиперстной кишки, острых и хронических гиперацидных гастритах, эзофагите. Обладает антацидными, адсорбирующими и обволакивающими свой­ствами, D-сорбит способствует желчеотделению и оказывает послабляющее действие.

Альмагель А содержит на каждые 5 мл геля 0,1 г анестезина. Его используют при болезненности в эпигастрии, тошноте, рвоте.

Альмагель и альмагель А применяют внутрь по 1-2 чайные ложки 4-6 раз в день за 30 мин до еды и перед сном. Перед приемом альмагеля не следует пить, а после приема рекомендуется переворачиваться в течение нескольких минут для лучшего распределения его в желудке. При длительном применении, более 3-4 недель, возможно развитие гипофосфатемии, обыч­но наблюдаются запоры.

Близкими свойствами обладает фосфалюгель, содержащий минеральный гель фосфата алюминия, органический гель, агар-агар. Применяют при язвенной болезни в дозе 128-190 грамм в сутки (8-12 доз).

Гавискон выпускается в пакетах, содержащих 0,3 г гидрокарбоната натрия, 0,2 г гидроокиси алюминия, 0,05 г трисиликата магния и 1 г магния карбоната ос­новного. Порошок растворяют в 80-100 мл воды и принимают 4-6 раз в день между приемами пищи.

Антацидные препараты в адекватных дозах ускоря­ют заживление дуоденальных язв. При язвенном про­цессе в желудке в отличие от дуоденальной язвы, как правило, тенденция к снижению кислотности желу­дочного сока, однако доброкачественная язва редко возникает на фоне ахлоргидрии. Поэтому стремление снизить кислотность и пептическую активность же­лудочного сока при язве желудка представляется це­лесообразным. Тем не менее, убедительных данных об ускорении заживления язв желудка под влиянием антацидов не получено и значение этих препаратов в лечении язв желудка не определено.

При длительном приеме антацидов в высоких до­зах возможны побочные эффекты.

Препараты, содержащие бикарбонгат натрия, ре­агируют с соляной кислотой, образуя хлорид натрия, который хорошо всасывается. Это надо учитывать при лечении больных с застойной сердечной недо­статочностью, артериальной гипертензией, болезня­ми почек, циррозом печени.

Употребление большого количества кальция (кар­бонат кальция), молока в сочетании с факторами, ве­дущими к алкалозу (рвота, введение воды), может вызвать так называемый молочно-щелочной син­дром, проявляющийся тошнотой, рвотой, полиурией, гиперкальциемией, преходящей азотемией и психи­ческими нарушениями.

Кремний в составе трисиликата магния может экскретироваться с мочой, что способствует образова­нию камней в почках.

Алюминийсодержащие антациды образуют в тон­кой кишке нерастворимые соли фосфата алюминия, нарушая абсорбцию фосфатов. Гипофосфатемия про­является недомоганием, мышечной слабостью, при значительном дефиците фосфатов может возникать остеомаляция и остеопороз. Кроме того, при исполь­зовании высоких доз и при длительном применении алюминийсодержащих препаратов может возникать целый ряд серьезных и тяжелых, вплоть до летально­го исхода, побочных эффектов: поражение костной ткани и мозга, нефропатии. Алюминиевая интокси­кация возможна также при использовании диализных растворов, некоторых детских питательных смесей, содержащих сою и коровье молоко, парентерального питания (гидролизат казеина), сывороток и анаток­синов, для приготовления которых использовался алюминий или алюминийсодержащие фильтраты или колонки.

Впервые предположения об остеотоксичности алюминия возникли в центрах по хроническому гемодиализу, где у больных почечной недостаточно­стью диагностировались остеодистрофия и остеома­ляция, не связанная с дефицитом витамина D, низ­ким содержанием Ca⁺⁺ в сыворотке крови и высоким уровнем паратгормона. У этих больных развивалась уникальная остеомаляция, обусловленная загрязне­нием алюминием диализных растворов, с нормаль­ным или слегка повышенным содержанием Ca⁺⁺, обычным уровнем паратгормона и щелочной фосфатазы, резистентная к витамину D. Так называемая "ньюкастловская костная болезнь" описана также при длительном применении антацидов, содержащих алюминий, парентеральном введении питательных растворов, загрязненных алюминием. Предполагают, что алюминий прямо поражает костную ткань, нару­шая минерализацию, а также токсически действует на остеобласты и нарушает функцию паращитовидных желез; кроме того, алюминий угнетает синтез ак­тивного метаболита витамина D3 - 1,25-дигидрооксихолекальциферола.

Особо тяжелым осложнением при применении алюминия (в том числе внутрь или в виде растворов) является энцефалопатия. Начальные симптомы диализной энцефалопатии - нарушение речи смешан­ного характера (дизартрия, апраксия) с последующим присоединением мышечных подергиваний, судорог, слабоумия.

Аккумуляция алюминия в мембранах клубочков почек может усугубить почечную недостаточность или привести к ее развитию.

Лабораторный контроль позволяет диагностиро­вать риск возникновения (концентрация в крови бо­лее 100 мкг/мл) или явные признаки интоксикации алюминием (концентрация в крови более 200 мкг/мл). Следует знать, что существуют предельно допустимые дозы для применения алюминия, кото­рые необходимо строго соблюдать (таблица 2).

Таблица 2

Тяжелые побочные явления от применения алю­минийсодержащих препаратов часто необратимы, особенно у новорожденных и детей, лиц пожилого возраста. В США алюминийсодержащие антациды не рекомендуется применять более 2 недель.

Трисиликат магния известен также как адсорбиру­ющее, обволакивающее и антацидное средство при всех гиперацидных состояниях: 1 г трисиликата маг­ния связывает 155 мл 0,1 N раствора соляной кисло­ты. Отличительная особенность препарата состоит в том, что трисиликат магния является медленнодей­ствующим антацидным средством. Коллоид, образу­ющийся в результате взаимодействия трисиликата магния и соляной кислоты, обладает большой адсо­рбционной способностью и предохраняет слизистую оболочку желудка от агрессивного действия пепсина и соляной кислоты. Трисиликат магния в виде порошка принимают внутрь по 0,5-1,0 г 3-4 раза в день.

Нитрат висмута основной обладает вяжущими и антисептическими свойствами, в связи с чем он ши­роко используется самостоятельно или в составе дру­гих препаратов для лечения язвенной болезни, коли­тов, энтеритов. Назначают его внутрь по 0,5 г 2-3 раза в день.

Гастроцитопротекторы. На XII Международном конгрессе гастроэнтерологов, состоявшемся в Лисса­боне в сентябре 1984 г., основное внимание в лече­нии язвенной болезни было направлено на примене­ние "цитозащитных" средств, т.е. лекарств, содей­ствующих сохранению целостности слизистого барь­ера, исключающего возникновение язв, без пониже­ния секреции желудочной кислоты или пепсина.

Слизистый барьер включает по меньшей мере че­тыре цитозащитных фактора:

— слизистый слой, поддерживающий градиент рН между полостью желудка и поверхностью клетки, что предотвращает обратную диффузию водородных ионов и пепсина, обеспечивая их однонаправленное перемещение от клеток слизистой оболочки в по­лость желудка;

— секрецию бикарбоната эпителиальными клетка­ми, поддерживающую нейтральное значение рН на поверхности мукоидных клеток;

— быструю регенерацию клеток, сохраняющую це­лостность слизистого барьера;

— адекватный кровоток в слизистой оболочке, не­обходимый для поддерживания выработки слизи и бикарбоната и для внутриклеточной регенерации.

Механизм цитопротекции заключается в предуп­реждении повреждения микрососудов, в предохране­нии от воздействия зоны профилирующих клеток мукозы, повышении защитных клеточных механизмов, секреции бикарбоната и мукозы, стимуляции синте­за и угнетения инактивации желудочных простагландинов.

Де-Нол от­носится, к гастропротекторам и являет­ся высокоэффективным лекарственным средством для заживления пептических язв, способствующим восстановлению функции защиты слизистой оболоч­ки желудка и понижению частоты возникновения поздних рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки.

В растворе Де-Нола показатель рН равен примерно 10. Понижение значения рН до 4 или ниже за счет воздействия соляной кислоты вызывает осаждение нерастворимого оксихлорида и цитрата висмута. При воздействии желудочного сока осадок выпадает при рН=3,5 с медленным образованием более густого осадка. Максимальное осаждение обеспечивается при значениях рН в пределах от 2,5 до 3,5. Показа­тель рН желудочного содержимого обычно ниже ука­занного предела, который, тем не менее, достигается за счет соединения ионов водорода с аминокислота­ми на участке язвы.

Де-Нол способен повысить локальный уровень простагландинов и тем самым улучшить целостность барьера слизистой оболочки желудка и двенадцати­перстной кишки.

Этот препарат повышает количе­ственные и качественные характеристики желудоч­ной слизи и увеличивает производство желудочного муцина у пациентов. У больных с активным язвооб-разованием уровни как кислого, так и нейтрального муцина повышаются. Сравнение ультраструктуры яз­венных рубцов двенадцатиперстной кишки после ле­чения препаратом де-нол и после лечения Н₂-блокатором циметидином указывает на то, что процессы заживления отличаются друг от друга.

Де-нол может снизить активность пепсина у чело­века. Пепсин 1, уровень которого повышен при яз­венной болезни, подавляется наиболее сильно. Угне­тение активности особенно эффективно при рН=1,6, характерном для обострения язвенной болезни. При этом уровне препарат де-нол осаждается полностью.

Применение. (см. страницу 31 )

Helicobacter pylori. Предполагается, что эта бакте­рия связана с патогенезом язвенной болезни, однако до сих пор неизвестно, является ли эта бактерия при­чиной болезни или же ее присутствие замедляет про­цесс заживления. Установлено, что бактерия в 70-90% случаев присутствует в желудке пациента с язвенной болезнью и (или) гастритом.

Одно из преимуществ де-нола в сравнении с Н₂-антагонистами заключается именно в воздействии на Helicobacter pylori желудка и двенадцатиперстной кишки: монотерапия де-нолом приводит в 30% случа­ев к уничтожению этих бактерий. Сочетание де-нола с метронидазолом или ампициллином (амоксициллином) приводит к увеличению эффективности до 80-90%. Следует подчеркнуть, что само по себе нормацидное состояние вызывает уничтожение H. pylori, а де-нол не приводит к изменению рН желудочного содержимого. Повышение внутрижелудочной рН связано с применением Н₂-антагонистов, что вызы­вает беспокойство в отношении их длительного использования.

Сукральфат является основной алюмини­евой солью сахарозного октасульфата. Его противоязвенное действие основывается на связывании пре­парата с белками из омертвевшей ткани в сложные комплексы, которые образуют прочный барьер, обла­дающий защитными свойствами в месте локализации язвенного поражения. Сукральфат локально нейтра­лизует желудочный сок, не влияя на рН всего желуд­ка, замедляет действие пепсина и абсорбирует жел­чные кислоты.

Препарат абсорбируется на 3-5% от введенной до­зы, а более 90% в неизмененном виде выделяется с калом. На месте язвы препарат фиксируется на 6 ч. По эффективности препарат сравним с циметидином и карбеноксолоном.

Применение. (см страницу 26)

Антихолинергические препараты. Классические ан­тагонисты мускариновых холинэргических рецепто­ров (атропин и его аналоги) неизбирательны, т.е. блокируют все М-холинорецепторы независимо от их подтипа. В настоящее время выделяют два подтипа М-холинорецепторов (М₁ и М₂), различающиеся по плотности в различных органах. Синтезирован селек­тивный (избирательный) блокатор М-холинорецепторов — пирензепин (гастроцепин).

Неизбирательные антагонисты. Атропина сульфат вызывает блокаду М-холинорецепторов, делает их нечувствительными к ацетилхолину, образующемуся в области окончания постганглионарных парасимпа­тических (холинэргических) нервов. Атропин умень­шает секрецию слюны, желудочных, бронхиальных, потовых желез, поджелудочной железы, вызывает та­хикардию и снижает тонус гладкомышечных органов. T½ атропина составляет от 1 до 1,5 ч, поэтому тре­буется частое (каждые 2-3 ч) введение препарата.

Атропин показан при язвенной болезни двенадца­типерстной кишки, пилороспазме, холецистите, жел­чно-каменной болезни, спазме кишечника и мочевых путей, бронхоспазме.

Дозы атропина индивидуальны. Обычно применя­ют его в виде таблеток или порошка по 0,0005 г 1-2 раза в день, или по 5-10 капель 0,1% раствора перед едой 2-3 раза в день, или по 0,5-1,0 мл 0,1% раство­ра подкожно, внутримышечно, реже — внутривенно 2-3 раза в день в период обострения язвенной болез­ни двенадцатиперстной кишки и выраженном боле­вом синдроме.

Препарат нельзя назначать при глаукоме.

Близок по своим свойствам к атропину платифиллин, который в качестве спазмолитического средства нередко используется для фармакотерапии в виде таблеток по 5 мг или 0,2% раствора.

Метацин относится к М-холиноблокаторам, в эф­фективности уступает атропину. Показан при язвен­ной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, спазмах гладкой мускулатуры кишечника.

Применяют его по 0,2 мг 1-3 раза в день или по 0,5-1,0 мл 0,1% раствора 2 раза в день. Метацин про­тивопоказан при глаукоме.

Хлорозил является отечественным препаратом, превышающим эффект атропина по обезболивающему действию и проценту заживления язв. Его дозы со­ставляют: 1 мл 0,1% 2 раза в лень подкожно 6-8 дней затем — в таблетках 0,002 г по 2 таблетки (0,004) 3-4 раза 2-3 недели. В сочетании с антацидами препарат более эффективен.

Пропантелин бромид (пробантин) относится к холинолитикам пролонгированного действия. Пробантин применяется по 15 мг 3 раза в день до еды.

Пропантелин бромид назначают при язвенной бо­лезни, остром панкреатите, при проведении эндоско­пии.

Препарат противопоказан при глаукоме, обструктивных заболеваниях желудочно-кишечного тракта и мочевых путей, тяжелом неспецифическом язвенном колите, рефлюкс-эзофагите и диафрагмальной гры­же, миастении. Несмотря на подавление желудочной секреции, неселективные блокаторы М-холиноре­цепторов не имеют большого значения для лечения язвенной болезни. Это связано с тем, что они не тор­мозят секреторную функцию желудка в достаточной степени и уменьшают панкреатическую секрецию. Кроме того, антисекреторный эффект неизбиратель­ных блокаторов М-холинорецепторов выражен лишь при назначении максимальных доз, что сопровожда­ется побочными эффектами (сухость во рту, наруше­ния аккомодации, тахикардия, расстройства мочеис­пускания) и препятствует их широкому назначению.

Блокаторы М-холинорецепторов нормализуют моторно-эвакуаторную функцию желудка и двенадцати­перстной кишки, с чем, вероятно, связан их анальгезирующий эффект. Показанием к их применению служит выраженная, особенно ночная, боль. Они мо­гут также использоваться при синдроме Золлингера-Эллисона, обеспечивая в сочетании с блокаторами Н₂-рецепторов гистамина более выраженное торможение секреторной функции желудка, чем при использовании одних блокаторов Н₂-рецепторов ги­стамина.

Избирательные антагонисты М-холинорецепторов. В настоящее время признана теория о существовании двух подтипов мускариновых рецепторов (М₁ и М₂). Был синтезирован новый высокоселективный блока­тор М₁-рецепторов пирензепин (гастроцепин). По хи­мическому строению гастроцепин представляет собой трициклическое соединение бензодиазепина. От ти­пичных трициклических бензодиазепинов с нейротропной активностью он отличается относительно низкой липофильностью. В то же время препарат об­ладает хорошей гидрофильностью, что увеличивает полярность молекулы. Указанные физико-химичес­кие свойства гастрозепина определяют особенности его фармакокенетики: относительно низкую биодо­ступность, незначительное проникновение через гематоэнцефалический барьер, отсутствие выраженных межиндивидуальных колебаний в абсорбции, распре­делении и элиминации препарата, низкий уровень метаболизма в печени. Выделяется в основном с жел­чью. Гастрозепин не угнетает систему цитохрома P⁴⁵⁰, что позволяет применять его при хронических поражениях печени, что позволяет применять его при хронических поражениях печени.

Эти особенности определяют однотипный харак­тер клиренса гастрозепина у здоровых лиц. T ½ равен около 10 ч, максимальная концентрация наблюдает­ся через 2 ч, а в терапевтических границах его уро­вень сохраняется от 24 до 48 ч. У больных с язвенной болезнью имеется существенное различие по пара­метрам кинетики гастрозепина. В условиях патоло­гии есть основания полагать, что может меняться как проницаемость клеточных мембран для гастрозепина, так и его физико-химические характеристики, кото­рые во многом зависят от рН среды (растворимость, гидрофобность, фазовое распределение), что не мо­жет оказывать влияния на кинетические параметры препарата. При замедлении T ½ гастрозепина могут развиваться побочные реакции: сухость во рту, нару­шение аккомодации, сонливость в результате про­грессирующего повышения концентрации препарата в крови.

Он слабее, чем атропин, подавляет секрецию соля­ной кислоты (базальную и стимулированную), но не блокирует продукцию защитной слизи и ферментов, улучшает микроциркуляцию в слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, подавляет интрагастральный протеолиз, т.е. выступает как цитопротектор и не имеет тех побочных действий, как атропин (за исключением сухости во рту, послабления стула в ряде случаев).

Его можно применять у больных с глаукомой, аде­номой простаты.

Интервал между терапевтической и токсической дозами широкий (побочные явления появляются в виде вестибулярных расстройств при пике концен­трации 200 мг/мл и выше).

У больных язвенной болезнью и синдромом Золлингера - Эллисона препарат вначале лучше вво­дить внутримышечно или внутривенно по 10 мг 2 раза (утром, вечером) 7-8 дней и 1 таблетку в обед; затем по 1 таблетке 2 раза в день.

Если препарат назначается в таблетках, то по 1-2 таблетки утром и 2 таблетки вечером, а по стихании болей — 1 таблетка 2 раза перед едой — по 4-5 не­дель. Иногда используют препарат и более длитель­ное время — 3-4 месяца.

Метоклопрамид и сульпирид. Метоклопрамид (церукал, реглан) является дериватом ортопрокаинамида. Механизм действия препарата связан с блокадой допамин-рецепторов и подавлением высвобождения ацетилхолина. Препарат подавляет рвотный рефлекс, тошноту, икоту и моторную функцию желудка. На продукцию НСl и пепсина не влияет.

Препарат быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, его биоусвояемость состав­ляет около 80%, через 1ч после приема наблюдается пик концентрации в крови, где 40% препарата связа­но с белками, остальное количество — с форменны­ми элементами. С мочой экскретируется 20% метоклопрамида в неизмененном виде, метаболиты его представлены сульфатированными соединениями и глюкуронидами. Почечный клиренс препарата равен 0,16 л/кг ч, общий — 0,7 л/кг. Т ½ препарата состав­ляет 3,5-5 ч и зависит от дозы препарата и способа его введения. Объем распределения равен 3 л/кг мас­сы тела. У больных с почечной недостаточностью вы­ведение препарата резко замедлено.

Метоклопрамид показан при рвоте различного происхождения, икоте, тошноте, комплексном лече­нии язвенной болезни, дискинезии органов брюш­ной полости, метеоризме. Используется как вспомо­гательное средство при рентгенодиагностических ис­следованиях.

Препарат принимают внутрь по 5-10 мг 2-3 раза в день до еды, внутримышечно или внутривенно вво­дят по 2 мл (10 мг) 2-3 раза в день.

Побочные действия в виде экстрапирамидных симптомов наблюдаются редко (1%), но часто у детей.

Вследствие усиленного пассажа лекарств через желудочно-кишечный тракт уменьшается всасывание ряда лекарств (дигоксин, окситетрациклин, фенаце­тин и т.д.).

Сульпирид (эглонил, догматил) близок по проис­хождению и фармакологическим свойствам метоклопрамиду, однако является селективным антагонистом допамин-рецепторов. Оказывает противорвотное действие, умеренный антисеротониновый эффект, обладает слабыми антидепрессивными (нейролептическим, тиолептическим и стимулирующим) свой­ствами.

Сульпирид применяется в психиатрии. При язвен­ной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки его принимают внутрь по 100-300 мг/сут или по 2 мл 5% раствора 2 раза в день.

Среди побочных явлений наблюдаются пирамид­ные нарушения, возбуждение, нарушения сна, повы­шение артериального давления; нарушение менстру­аций, редко галакторея и гинекомастия вследствие усиления синтеза пролактина. Ускоряет половое со­зревание у детей, поэтому детям до 16 лет назначать не рекомендуется.

Сульпирид противопоказан при феохромоцитоме, выраженной артериальной гипертонии.

Блокаторы H₁- и Н₂-рецепторов. В настоящее вре­мя различают два вида гистаминовых рецепторов (Н₁ и Н₂), располагающихся в различных органах и тка­нях. При возбуждении этих рецепторов происходит целый ряд изменений в организме.