61. Ацетил-КоА как один из ключевых метаболитов клетки. Пути его образования и использования.

Ацетил-КоА, образующийся в процессе обмена углеводов, жиров и ряда аминокислот, служит пусковым субстратом как для синтеза жирных кислот, так и для ЦТК. Для окисления ацетил-КоА в этом цикле требуется оксалоацетат, который является вторым ключевым субстратом в ЦТК. Оксалоацетат может синтезироваться из пировиноградной кислоты и углекислого газа благодаря реакции карбоксилирования или образовываться из аспарагиновой кислоты путем трансаминирования. Две молекулы ацетил-коА конденсируясь образовывают ацетоуксусную кислоту, которая является источником бля кетоновых тел.

Эти же реакции конденсирования двух молекул ацетил-коА составляют начальные этапы синтеза холестерина, в свою очередь являющимся предшественником гормонов стероидной природы. Витамина Д3 и желчных кислот.

62. Гормоны, общая характеристика, химическая природа. Механизм действия гормонов белковой природы с цАмф в качестве «второго вестника».

ГОРМОНЫ - это биологически активные вещества, которые синтезируются в малых количествах в специализированнных клетках эндокринной системы и через циркулирующие жидкости (например, кровь) доставляются к клеткам-мишеням, где оказывают свое регулирующее действие.

Гормоны, как и другие сигнальные молекулы, обладают некоторыми общими свойствами.

1) выделяются из вырабатывающих их клеток во внеклеточное пространство;

2) не являются структурными компонентами клеток и не используются как источник энергии.

3) способны специфически взаимодействовать с клетками, имеющими рецепторы для данного гормона.

4) обладают очень высокой биологической активностью.

Строение гормонов бывает разным. В настоящее время описано и выделено около 160 различных гормонов из разных многоклеточных организмов. По химическому строению гормоны можно классифицировать по трем классам:Белково-пептидные гормоны; Производные аминокислот; Стероидные гормоны

К гормонам, внутриклеточным мессенджером которых является цАМФ, относятся глюкагон, кортикотропин, вазопрессин, паратгормон, адреналин при его взаимодействии с –адренорецепторами клеток и др.

После образования гормон-рецепторного комплекса происходит изменение конформации его цитоплазматического домена и последний приобретает способность к взаимодействию с локализованным в мембране Gs-белком.

Конформация Gs-белка изменяется, он теряет ГДФ и связывает в том же участке ГТФ и в таком виде приобретает способность к взаимодействию с аденилатциклазой. Аденилатциклаза переходит в активную форму и начинает синтезировать в цитозоле из АТФ - цАМФ.

цАМФ взаимодействует в клетке с ферментом цАМФ-зависимой протеинкиназой (или А-киназой). Неактивная протенкиназа представляет собой тетрамер, состоящий из 2 каталитических и 2 регуляторных субъединиц. При взаимодействии с цАМФ происходит диссоциация комплекса на регуляторные субъединицы, связанные с цАМФ, и свободные каталитические субъединицы, обладающие способность фосфорилировать различные внутриклеточные белки по остаткам серина или треонина.

Это фосфорилирование белков есть не что иное как ковалентная модификация, сопровождающаяся изменением их функциональной активности: меняется каталитическая активность ферментов, изменяется способность транспортных белков переносить свои лиганды через мембраны, а фосфорилирование белков, участвующих в работе механизмов, отвечающих за экспрессию генов, приводит к изменению и количеств отдельных белков в клетке. За счет этих изменений и формируется метаболический ответ клетки на воздействие гормона.

Следует отметить, что в наружных мембранах клеток имеются рецепторы, взаимодействие которых с соответствующим гормоном может сопровождаться снижением уровня цАМФ в клетке, ингибированием А-киназы и дефосфорилированием клеточных белков.

Так действует на клетки адреналин, через свои ₂-адренэргические рецепторы. В этом случае образовавшийся гормон-рецепторный комплекс взаимодействует в мембране клетки с ингибиторным G-белком (Gi-белком). Активированный Gi-белок взаимодействует с аденилатциклазой, блокируя ее активность. Синтез цАМФ прекращается, а имеющаяся в клетке цАМФ расщепляется фосфодиэстеразой. В результате уровень цАМФ резко падает. Таким образом, один и тот же гормон — адреналин — в зависимости от типа рецепторов, имеющихся в наружной мембране клеток (₂-адренэргические или -адренэргические рецепторы), может вызывать в клетках противоположные метаболические ответы.