140.Аминогликозиды и полимескины.

АМИHОГЛИКОЗИДЫ

- АБ широкого спектра действия (Гр+, Гр-). Действуют на возбудителей чумы и туляремии. Стрептомицин и канамицин действуют на микобактерии туберкулеза. В препаратах имеется сахарная часть (псевдоаминосахарная).

Первого поколения: стрептомицин (1943 г), мономицин, канамицин, неомицин.

Второго поколения: 1962 г - гентамицин (синегнойная палочка, м/о устойчивые к другим АБ, стафилококк).

Третьего поколения: тобрамицин (синегнойная палочка). Сизомицин, амикацин. Широкого спектра, менее токсичны.

Механизм действия: Стрептомицин

1). Повышают проницаемость цитоплазматической мембраны, нарушают структуру.

2). Влияют на рибосомы (блокируют трансляцию, связываются с 30S). Hарушается взаимодействия иРHК с рибосомой, искажается считывание генетического кода, извращается синтез белка (первичная структура). Происходят множественные нарушения метаболизма - клетка теряет аминокислоты, ионы, нуклеотиды.

3). Блокирует синтез иРHК

4). Блокирует ферменты энергетического метаболизма.

Обладает бактериостатическим и бактериоцидным действием. К ним быстро развивается привыкание - резистентность по стрептомициновому типу, но у микобактерий резистентность развивается через 100 дней. Возможно развитие перекретсной резистентности. Благоприятное влияние оказывают на воспалительный очаг (особенно при туберкулезе) - усиливают иммунитет, уменьшают отек, инфильтрацию, экссудацию. Hачинается пролиферация, рубцевание нерассосавшихся очагов.

Из ЖКТ не всасываются, принимаются внутрь для лечения кишечных инфекций. При инфекциях дыхательных путей назначаются ингаляционно. В ликвор проникают плохо - используется эндолюмбальное введение (вводят хлор-Са комплекс

- двойная соль стрептомицина).

Hакапливаются в почках и внутреннем ухе. Хорошо проникают через плаценту, вызывают повреждение кортиевого органа - и глухоту. С молоком не выделяются.

Метаболизируются мало, большая часть препарата выделяется через почки.

Применяются при пневмонии, сепсисе, перитоните, инфекциях мочевыводящих путей. Стрептомицин - противотуберкулезный препарат.

Токсичные эффекты: 1). Поражают мембраны волосковых клеток, в раннем детском возрасте вызывают глухоту. Особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Особенно токсичен неомицин. Пантотенат Са - может снизить токсическое действие аминогликозидов. Hельзя сочетать аминогликозиды друг с другом, т.к. это повышает токсическое действие.

2). Hефротоксический эффект: полиурия, протеинурия.

3). Курареподобное действие: развивается нервно-мышечный блок, нарушается высвобождение Са и ацетилхолина из пресинаптический окончаний двигательных нейронов. Устраняют этот эффект прозерин, соли Са.

Препараты третьего поколения менее токсичны.

Спектр действия — широкий: Они влияют на грамотрицательные палочки (эшерихии, клебсиеллы, сальмонеллы, шигеллы, протей, серрации, иерсинии, моракселлы, энтеробактер, гемофильные палочки) и грамположительные кокки (золотистые и эпидермальные чувствительные к метициллину стафилококки). Кроме того, к гентамицину чувствительны мелкие грамотрицательные коккобактерии франциселлы (возбудители туляремии); к стрептомицину и канамицину — микобактерии туберкулеза; к мономицину — дизентерийные амебы, лейшмании и трихомонады.

Все аминогликозиды II и III поколений, в отличие от препаратов I поколения, влияют на синегнойную палочку.

Особое место среди аминогликозидных антибиотиков занимает недавно появившийся в медицинской практике препарат под названием изепамицин (исепацин).

Его можно отнести к аминогликозидам 4 поколения. Он оказывает действие, дополнительно к ранее перечисленным микроорганизмам, на ацинетобактер, цитробактер, аеромонас, морганеллы, листерии и нокардии. Второй критерий деления аминогликозидов на поколения — возникновение вторичной резистентности микроорганизмов к ним.

Взаимодействие аминогликозидов с препаратами других групп.

Аминогликозиды нельзя смешивать в одном шприце с пенницилиннами, цефалоспоринами, гепарином, левомицетина сукцинатом (выпадают в осадок). Во время приема аминогликозидов и в течение 2 (лучше 4) нед„ после их последнего введения нельзя назначать:

1) ототоксичные препараты —фуросемид, полимиксины, ристомицин, гликопептиды, этакриновую кислоту и др.;

2) нефротоксичные препараты —цефалоспорины I поколения, метициллин, уреидо- и карбоксипенициллины, ристомицин, полимиксины, ванкомицин, ацикловир, ганцикловир, амфотерицин В, фуросемид, этакриновую кислоту, препараты платины и золота, декстраны (полиглюкин, реополиглюкин), ин- дометацин и др.,

3) миорелаксанты, препараты магния, антидепрессанты, линкомицин, клин-дамицин — так как они способствуют возникновению нервно-мышечного блока и нарушению дыхания;

4) дигоксин, феноксиметилпенициллин — так как нарушается их всасывание. 

Нежелательные эффекты:

1. 0тотоксичность(10-25%): Аминогликозиды накапливаются в наружных и внутренних волосковых клетках кортиевого органа, приводя к их дегенеративным изменениям. Одновременно возникают дегенеративные изменения и афферентных нервных окончаний во внутреннем ухе.

Стрептомицин и гентамицин в первую очередь вызывают вестибулярные расстройства (изменяется походка и т< п.). Другие антибиотики — кохлеарные расстройства (глухоту, а у детей до 1 года — глухонемоту). Глухота носит необратимый характер!

Наибольшая опасность возникновения данного осложнения существует при парентеральном использовании неомицина, мономицина, канамицина и амикацина.

2. Нефротоксичностъ (8-26%). Аминогликозиды накапливаются в эпителиальных клетках проксимальных канальцев почек, вызывая разрушение лизосом; нарушение функции многих ферментов (Na+, К+-АТФ-азы, простагландинсинтетазы, дыхательных; ферментов и др.). Возникает клиника интерстициального нефрита: нарушается концентрационная функция почек, в моче появляются белок и лейкоциты.

Осложнение носит обратимый характер, если не произошло наслоение на уже имеющуюся патологию почек.

Наиболее опасны: гентамицин, амикацин, канамицин, тобрамицин. Условия, способствующие возникновению ототоксичности и нефротоксич- ности:

а) длительное даже незначительное превышение терапевтической концентрации препарата в плазме крови. Механизм захвата антибиотика в тканях внутреннего уха и почек носит насыщаемый, характер, поэтому требуется время для его накопления. Кстати, это еще одна из причин, объясняющих необходимость проведения коротких курсов лечения аминогликозидами. 

б) заболевания почек, а также сердечно-сосудистой системы, приводящие к кумуляции препаратов. Из-за анатомо-физиологических особенностей этих систем также нужна большая осторожность при использовании аминогликозидов у недоношенных новорожденных, новорожденных и людей пожилого возраста. Однако у детей до 3 мес. жизни опасность возникновения нефротоксичности значительно меньше, чем у взрослых, так как механизм захвата антибиотика щеточной каемкой эпителия почек еще недостаточно развит.

в) заболевания, облегчающие поступления антибиотиков в ликвор внутреннего уха (отит, менингит, родовая травма, гипоксия в родах и т.п.).

г) назначение ото- и нефротоксичных препаратов.

В случаях высокой опасности возникновения ототоксичности больному про-филактически назначают кокарбоксилазу, унитиол, пантотеновую и аденозинтрифосфорную кислоты. Для профилактики нефротоксичности — назначают фосфомицин, обладающий способностью стабилизировать лизосомальные мембраны. Однако эффективность вышеназванных препаратов низкая.

3. Нервно-мышечный блок приводит к слабости диафрагмальной и других дыхательных мышц, что может привести к параличу дыхания. Аминогликозиды, вмешиваясь в синтез белков, понижают синтез и чувствительность Н-холинорецепторов к ацетилхолину на пре- и постсинаптической мембране.

Условия, способствующие возникновению нервно-мышечного блока:

— создание токсической (в 8-10 раз больше терапевтической) концентрации препарата в плазме крови;

— наличие наследственной или приобретенной предрасположенности к нарушению нервно-мышечной передачи (миастения и т.п.),

— назначение аминогликозидов недоношенным новорожденным и новорож-денным.. В силу онтогенетических особенностей у них невелики запасы ацетилхолина в пресинаптических окончаниях, и при поступлении возбуждения в синаптическую щель освобождается меньшее его количество, создавая в ней меньшую (чем у взрослых) концентрацию. Кроме того, у детей раннего возраста выше активность ацетил- и бутирилхолинэстераз, разрушающих ацетилхолин.

— назначение миорелаксантов, препаратов магния, антидепрессантов, линкомицина и клиндамицина.

В случае возникновения паралича дыхания проводят гемодиализ или перитонеалъный диализ, назначают внутривенно кальция хлорид и прозерин. Последний вводят на фоне внутривенной инъекции атропина, через 1-2 мин после учащения пульса. URMtj

4. Нарушение всасывания из кишечника. Аминогликозиды угнетают транспортные механизмы в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Это препятствует нормальному усвоению аминокислот, Сахаров, жирных кислот и прочих ингредиентов пищи, что может привести к мальабсорбции. При этом, как уже указывалось выше, нарушается всасывание и некоторых лекарств, например дигоксича, феноксиметилпенициллина и некоторых других.

5. Аллергические реакции и кожная сыпь, зуд, отек.

6. Полиневриты.

7. Флебиты — при внутривенном введении антибиотиков.

Показания к применению. Аминогликозиды — препараты, которые следует назначать только при тяжелых заболеваниях, вызванных грамотрицательными бактериями и стафилококками. Это токсичные препараты, с малой широтой терапевтического действия.

Поэтому обязательными условиями их назначения являются:

- строгий расчет дозы на массу тела и соблюдение режима дозирования;

- проведение терапевтического мониторинга;

-определение уровня креатинина в плазме крови;

-проведение аудиометрии до, во время и после лечения.

1. Осложненные инфекции мочевыделителъной системы (острый пиелонефрит, паранефрит, уросепсис, карбункул почки). При этом мочу больных рекомендуется подщелачивать для повышения эффективности аминогликозидов.

2.Осложненные внутрибрюшинные инфекции (перитонит, абсцесс в брюшной полости и т. п.)

3. Осложненные инфекции респираторного тракта (плевропневмонии и т.п.)- Следует подчеркнуть, что аминогликозиды практически не проникают в бронхиальный секрет, поэтому внутримышечные (или внутривенные) инъекции необходимо комбинировать с введением препарата в виде аэрозоля или путем1.'инсталляции раствора непосредственно в просвет бронхов с частотой 4-6 раз в сутки.

4 .Остеомиелит.

5. Септицемия, особенно вызванная стафилококком.

6. Менингиты. В этом случае препарат вводят эндолюмбально или даже интравентрикулярно, так как аминогликозиды не проникают в достаточном количестве даже через измененный гематоэнцефалический барьер.

Относительные показания:

1. Санация кишечника при подготовке больного к операции на органах брюшной полости и для лечения кишечных инфекций. В последнем случае надо быть особенно осторожным, так как биоусвоение препаратов у таких больных значительно увеличено, больной обезвожен, изменены реологические свойства крови, повышена опасность тромбообразования, снижена функция почек.

2. Инфекционные заболевания у больных с поражением печени, так как аминогликозиды не подвергаются биотрансформации в печени и не экскретируются данным органом.

3. Больные с, выраженными аллергическими реакциями на бета-лакгамные антибиотики.

ПОЛИМИКСИHЫ

- полимиксин М сульфат. Спектр Гр-: синегнойная палочка, кишечные бактерии, капсульные бактерии, бруцеллы, палочка инфлюенции. Устойчивы патогенные кокки, протеи, патогенные анаэробы, кислотоустойчивые микобактерии, палочка дифтерии.

Действие: повреждение цитоплазматической мембраны, выведение компонентов цитоплазмы - лизис м/о. Действуют на клетки в покое, на размножающиеся внеклеточные м/о. Устойчивость развивается медленно. Применяются внутрь и местно.

Минусы: при парентеральном использовании - нейротоксичность, нефротоксичность. При применении внутрь - диспепсия (раздражающее действие). Возможно развитие суперинфекции.

Аллергии нет. Применяются при: энтероколитах, санации кишечника перед операцией, местно для лечения гнойного процесса.

Противопоказания: заболевания почек.