стали, у 20-25% нагревальщиков и резчиков металла, электромедников, аппаратчиков коксохимического производства.

В экспериментальных исследованиях показано, что 90 % химических мутагенов индуцируют развитие злокачественных заболеваний.

Генотоксические эффекты.

Под генотоксическим эффектом понимается способность экологических факторов индуцировать мутации генов соматических клеток (стволовых клеток костного мозга, лимфоцитов, нейтрофилов, фибробластов, эпителиальных и т.д.).

Генотоксический эффект проявляется:

•нарушением процессов репарации ДНК,

•нестабильностью хромосом,

•хромосомными абберациями.

При этом регистрируются двунитевые разрывы ДНК, образование аддуктов ДНК и ДНК-гидропероксидаз.

Генотоксический эффект во внутриутробном периоде ведёт к развитию большинства

врождённых пороков развития. В постнатальном периоде генотоксичность может быть причиной:

•аутоиммунных процессов,

•воспалительных,

•фибропластических дегенеративных,

•злокачественной трансформации клеток.

Канцерогенное действие ксенобиотиков

Канцерогенез – сложный процесс в котором выделяют 3 основных стадии: инициацию, промоцию (пролонгацию) и терминацию. Основной механизм канцерогенеза – генотоксичность, которая реализуется через изменение структуры, механизмы синтеза и репарации ДНК.

Все канцерогены можно разделить на 2 группы: влияющие на 1-ю стадию канцерогенеза и влияющие на 2-ю стадию.

Канцерогены, влияющие на стадию инициации:

1.Проканцерогены (органические вещества способные в процессе метаболизма превращаться в канцерогены) – бензпирен, ароматические углеводороды, диметилнитрозамин, винилхлорид, афлатоксины;

2.Первичные канцерогены, обладающие первичным генотоксическим действием, - вещества с выраженными электрофильными свойствами (эпоксиды, ароматические имины, алкилирующие агенты);

3.Косвенные генотоксины - неорганические соединения, такие как никель, хром, кадмий (их действие связано с измененим метаболизма ДНК через модуляцию активности ферментов синтеза и репарации);

4.Нехимические канцерогены (вирусы, ионизирующая радиация, УФ-излучение).

Канцерогены, влияющие на стадию пролонгации:

1.Минеральные соединения, такие как асбест (вызывает хроническое раздражение ткани);

2.Коканцерогены – сульфиты, этанол, катехол и др. могут стимулировать поглощение канцерогенов;

3.Гормоны;

4.Иммуносупрессоры;

Химические канцерогены.

146

Эффекторы эндокринной системы

(Environmental Endocrine Disruptors)

К эффекторам эндокринной системы (ЭЭС) относятся ксенобиотики, нарушающие нормальный баланс эндокринной системы человека и животных.

Группы ЭЭС:

1.Естественные ЭЭС.

2.Лекарственные гормональные препараты (например ныне не используемый диметилсильбестрол).

3.Антропогенные ЭЭС (ксеноэстрагены).

Естественные ЭЭС.

Естественные ЭЭС представлены в основном фитоэстагенами, содержащимися в растительных продуктах. В природе выполняют регулирубщую функцию, поддерживая баланс между растениями и травоядными, так как вызывают бесплодие, сокращая в необходимые моменты популяцию травоядных.

Фитоэстрагены имеются в следующих растительных продуктах: пшенице, ржи, рисе, бобовых, моркови, картофеле, чесноке, петрушке, яблоках, вишне, гранатах и мякоти кокосовых орехов. Ещё в древние времены женщины употребляли богатые фитоэстрагенами продукты для предупреждения нежелательной беременности. Например, в древней Греции употреблялись гранаты. Гиппократ же в своих трудах упоминал в данном аспекте о дикой моркови.

По своей структуре фитоэстрагены очень похожи на эстрадиол. Котрацептивные свойства фитоэстрагенов связаны с тем, что связываясь с рецепторами, они способны редупреждают связывание с ними эстрагена.

В отличие от эстрагенов, синтезированных людьми, фитоэстрагены длительно эволюционировали с животными и людьми. Поэтому они хорощо метаболизируются и выводятся из организма. При этом они не кумулируются и не концентрируются в пищевой цепи. Фитоэстрагены могут быть рекомендованы как противораковые вещества. К продуктам с наибольшим содержанием фитоэстрагенов (генистеин и дайдзеин) относится соя.

Антропогенные ЭЭС.

Кантропогенным ЭЭС относятся:

•хлорорганические пестициды (ДДТ, гептахлор, альдрин, диальдрин, гексахлорбензол, линдан, токсафен, винклозолин, продаваемый под названиями ронилан, куралан, флоран);

•такие гербициды, как алахлор, атразин, метрибузин (широко применялсь во время войны во Вьетнаме),

•фунгициды беномил, манеб, зинеб (используются для обработки яблок и бананов);

•полихлорированные бифенолы;

•диоксины и фураны (нежелательные побочные продукты сжигания отходов; отходы целлюлознобумазных комбинатов, химических и металлургичнеских заводов);

•продукты распада алкифенолов, которые широко используются в моющих средствах, красках, косметике, гербицидах, входят в состав пластмассы (например, эфиры фталатов).

Большинство ЭЭС обладают выраженной способности к аккумуляции во внутрених

органах и жировой ткани животных и человека. При воздействии нескольких веществ, относящихся к ЭЭС, их эффект суммируется. Очень опасно внутриутробное воздейстие ЭЭС. Длительное воздействие даже в незначительных дозах приводит к повреждениям.

Механизмы действия ЭЭС:

•Связывание с рецепторами эстрадиола, запуск цепочки реакций, свойственных нормальному гормону с имитацией его действия;

•Изменение структуры ферментов, метаболизирующих гормоны → предотвращает разрушение эстрагенов → накопление их в организме;

147

•Аддитивное действие (увеличение активности друг друга) → стимуляция более выраженного гормонального ответа.

Ксенобиотики группы ЭЭС имеют меньшую специфическую активность, чем естественные гормоны. Однако, естественные гормоны, продуцируемые железами внутренней секреции, имеют определённые ритмы поступления в кровоток, где циркулируют непродолжительное время, выполняя специфическую задачу, и разрушаютс естественными механизмами. В то же время ЭЭС-ксенобиотики поступают в организм постоянно без учёта физиологических ритмов и в значительных количествах. При этом они разрушаются медленно, что ведёт к их длительной циркуляции в крови (порой в течение многих лет) с последующим развитием патологии.

Так, хорошо известно, что существуют гормонозависимые опухоли. К ним относятся раки молочной железы и простаты. Развитие этих опухолей связано с гормональных дисбалансом – повышенной активности эстрагенов. В частности у мучжин с возрастом происходит снижение синтеза андрогенов, в то время как синдез эстрагена в надпочечниках остаётся на прежнем уровне.

Имеется эстрагенподобная группа пестицитов – эндосульфан, дельдрин, токсафен, хлордан. При связывании с эстрагеновыми рецепотрами молочной железы они способны индуцировать или стимулировать онкологическое заболевание.

Последствия воздействия ЭЭС на человека:

1.Нарушение полового развития (за последние 30 лет частота случаев крипторхизма, гипосподии и гермафродитизма увеличилась в 2-3 раза).

2.Бесплодие (у каждого 20-го мужчины). В настоящий момент это объясняется тем, что внутриутробное воздействие ЭЭС ведёт к уменьщению количества стволовых клеток (сперматогоний), из которых во взрослом организме образуются сперматозоиды.

3.Злокачественные образования мочеполовой системы (за последние десятилетия в 3 раза вырасла заболеваемость молодых мужчин раков яичек, а у пожилых мужчин – на 80 % раком простаты).

4.Рак молочной железы (ЭЭС способствуют проявлению эффектов канцерогенов). Наибольший риск развития рака молочной железы имеется у женщин, чьи матери во время беременности принимали диэтилсильбестрол.

5.Эндометриоз (страдает 10 % женщин репродуктивного возраста). Предполагают, что заболевание связано с воздействием диоксина. (ДДТ, свинец, диоксин, полихлорбифенилы).

6.Угнетение иммунной системы.

7.Гипертрофия щитовидной железы.

8.Нарушение психомоторного развития детей при внутриутробном воздействии, а такжк в дальнейшем их полового поведения.

ДДТ и фунгициды, используемые для хранения яблок и бананов, обладают выраженным антиандрогенным действием. В своё время некоторые имидазольные производные такого фунгицида, как пропиконазол, рассматривались в качестве возможных препаратов для мужской контрацепции.

148

Лекция 14. Заболевания, вызванные действием

химических факторов

Множественная химическая чувствительность (МХЧ)

МХЧ – это заболевание, возникающей в результате воздействия нескольких химических неродственных срединений в дозах значительно ниже токсических (ПДК и ПДУ). Характеризуется множественными признаками нарушений, как правило, двух и более органов.

Распространённость МХЧ – 2-10 %. Чаще болеют женщины. Признаки заболевани проявляются чаще всего к 30 годам, средний возраст больных – 40 лет.

Факторы, влияющие на развитие МХЧ (способствующие):

•Генетические (около 50 % населения характеризуются затруднённой детоксикацией ксенобиотиков вследствие их медленного ацетилирования.

•Неполноценная диета.

•Ожирение.

•Возраст.

•Пол.

•Нарушения эндокринной системы.

•Сопутствующие заболевания основных органов детоксикации (печени и почек).

•Стрессовые факторы окружающей среды (дефицит кислорода, шум, температура).

Индукторы МХЧ:

•Терпены – естественные летучие соединения растительного происзождения с характерным запахом (аромат свежих сосновых игл, цитрусовых, эвкалипта, жасмина). Наблюдается сезонное воздействие терпенов (максимум весной и летом).

•Углеводороды (компоненты природного газа, продукты сгорания бензина).

•Синтетические стимуляторы созревания плодов. Например, бананы могут выделять такой стимулятор – газ этилен.

•Изделия, содержащие формальдегид:

-пластмассы,

-древесно-стружечные плиты (ДСП),

-изолирующие материалы (строительная пена).

-латексные краски,

-фанера,

-синтетические ковры,

-моющие средства,

-средства для укладки волос,

-шампуни.

• Парфюмерные изделия:

-духи,

-дезодоранты,

-аэрозоли,

-душистое мыло.

149

-лак для ногтей,

-растворители для чистки одежды.

•Пестициды.

•Искусственные красители и ароматизаторы.

•Хлорированная питьевая вода.

Триггеры МХЧ :

•Психогенные

•Запах

•Ксенобиотики

Триггерный механизм – аденилциклазная система клеток слизистой носа. Эта система в ответ на запах или на связывание ксенобиотика запускает цепочку реакций.

Медиаторы МХЧ:

•Арахидоновая кислота стимулирует развитие воспалительного отёка. Её высвобождение стимулируют:

-фенолы растительной пищи,

-парфюмерные изделия,

-табачый дым,

-пестициды.

•Эйкозаноиды (производные эйкозановой или арахидоновой кислоты - простагландины, простациклины и тромбоксаны) ускоряют воспалительный ответ.

•Адреналин, норадреналин. Некотрые фенолы пролонгируют действие адреналина и норадреналина так как препятствуют их инактивации (окислению).

Вразвитие МХЧ вовлечены:

•лимбическая система мозга,

•иммунная система,

•система детоксикации ксенобиотиков.

Группы риска по развитию МХЧ:

•работники автостоянок и бензозаправок,

•косметологи и парикмахеры,

•строители,

•продавцы хозяйственных и стороительных товаров,

•жители домов с газовым оборудованием,

•жители квартир, в которых выделяется формальдегид.

•пассивные курильщики

Клинические проявления МХЧ:

•повышенная утомляемость, обшая слабость,

•сонливость, нарушение сна,

•тошнота, нарушение функции ЖКТ,

•головная боль, головокружение,

•нарушение концентрации внимания,

•изменение эмоционального статуса, в первую очередь депрессия,

•мышечная боль,

•рецидивирующие синуситы, бронхиты на фоне сниженной резистентности и дисфункции иммунной системы.

Особенности развития МХЧ:

•Пороговый эффект.

•Сенсибилизация к щирокому диапазону факторов окружающей среды.

•Постепенное снижение порога чувствительности – последующий рецидив вызывается более низкими уровнями ксенобиотиков по сравнению с теми, которые служили индукторми на начальной стадии болезни.

150