Связывание, транспорт и выведение ксенобиотиков

В плазме крови огромное количество как эндогенных (жирные кислоты, свободный билирубин), так и экзогенных веществ (сульфаниламиды, антибиотики, противосвёртывающие лекарства) связываются и транспортируются альбуминами. (Некоторые вещества, например, жирорастворимые витамины, анаболические стероиды транспортируются липопротеинами). В клетках, особенно печени, многие КСБ (ПАУ, канцерогены, антибиотики) связываются глутатионтрансферазами (лигандинами). Очень важный механизм выведения из клеток гидрофобных ксенобиотиков – функционирование Р-гликопротеина (Р-ГП), который встроен в плазматическую мембрану клеток. Он, являясь транспортной АТФ-азой, работает как «помпа», откачивая из клетки гидрофобные вещества. Металлы (Pb, Hg, Cd, Zn, Pt и др. – тиоловые яды) связываются SH-группами GSH (быстродействующий механизм) и белка металлотионеина, очень богатого остатками цистеина (медленнодействующий механизм).

Связанные КСБ неактивны, постепенно они освобождаются, метаболизируются и выводятся. Гидрофильные вещества выводятся из гепатоцитов и других клеток в плазму крови диффузией или активным транспортом, а далее попадают в почки, где происходит фильтрация всех свободных веществ и ионов в клубочках (почечный эпителий, как и эпителий слизистой тонкой кишки, проницаем, в отличие от эпителия мочевого пузыря и желудка). Из лекарств почками выводятся салицилаты, производные атропина, морфина. Это «кооператив печень – почки».

Гидрофобные вещества печень выбрасывает в желчь, далее в кишечник и затем они удаляются с калом. Эпителий жёлчных ходов с зазорами, через которые в желчь идут вещества с молекулярной массой более 300: – это гидрофобные анионы (конъюгаты билирубина, билигност) и катионы (новокаинамид, этабромид), неионизированные вещества (сердечные гликозиды) и металлы (Mn, Ca, Hg, Cu, Ag, Zn – часто в комплексе с GSH), затем они выводятся с калом. Это «кооператив печень – кишечник». Транспорт гидрофобных лекарств осуществляет также Р-гликопротеин. Его функция – с затратой АТФ, связывать и удалять из клетки гидрофобные молекулы (ГФБ), в том числе многие противораковые лекарства.

6.4. Индукция защитных систем.

Есть данные, что ещё в древности на Востоке царь Митридат использовал яды как средства решения своих политических проблем. Поэтому, опасаясь острого отравления, он систематически принимал небольшие дозы ядов (это делали правители и в средние века и позднее). Другими словами: длительное поступление токсических органических веществ и металлов снижает их острую токсичность. Это "эффект Митридата", который основан на индукции определённых защитных систем.

Последствия индукции: чем длительнее применяют лекарство, тем больше синтезируется ферментов и белков, метаболизирующих эти лекарства. Для продолжения лечения нужно увеличивать дозу,так как возникает «привыкание».

• Фенобарбитал индуцирует систему цитохрома Р-450, глутатион- и УДФ-глюкуронилтрансферазы и эпоксидгидролазы;

• дибунол (бутилокситолуол) и бутилоксианизол индуцируют эти же трансферазы и ферменты синтеза глутатиона;

• металлы вызывают накопление глутатиона и металлотионеинов;

• противораковые лекарства и другие гидрофобные вещества индуцируют Р-гликопротеин и синтез глутатиона.

В то же время, индуцирующее действие фенобарбитала оказалось полезным для предупреждения и лечения патологической желтухи новорожденных. Курсовое введение фенобарбитала (зиксорина, фенобарбитал угнетает мозг, а зиксорин лишён этого недостатка) женщине перед родами у новорожденных увеличивает связывание и, следовательно, обезвреживание свободного билирубина (он токсичен для головного мозга). Это важно при наследственном дефекте этой системы (энзимопатия по глюкуронилтрансферазе – болезнь Криглера – Найяра, при этом происходит поражение мозга) или гемолитической желтухе (резус-конфликт). Индуцирующее действие барбитуратов оказалось полезным при передозировке антикоагулянтов.

Известно, что при химиотерапии злокачественных процессов начальная эффективность лекарства часто постепенно падает, более того, развивается множественная лекарственная устойчивость (МЛУ), то есть устойчивость не только к этому средству, но и целому ряду других. МЛУ вызывает рецидив опухоли, появление метастазов. Для развития МЛУ характерен высокий уровень Р-ГП. МЛУ ограничивает эффективность противораковых средств (антибиотиков, алкиляторов). Основными механизмами МЛУ являются амплификация или увеличение экспрессии генов Р-ГП, а также индукция глутатионтрансферазы, металлотионеинов, амплификация гена фолатредуктазы. Интенсивно исследуют, как преодолеть эту устойчивость. Поэтому лекарства, ингибирующие Р-гликопротеин или его индукцию и ферменты синтеза глутатиона, перспективны для повышения эффективности химиотерапии.