Система цГмф

Через систему цГМФ действуют натрийуретические факторы (НУФ), кишечный гуанилин и урогуанилин (эти пептиды регулируют водный и ионный гомеостаз в почках, ЖКТ, легких, активируя натри- и диурез и снижая артериальное давление). Гормоны через свои рецепторы активируют мембраннуюгуанилилциклазу (ГЦ), она из ГТФ образует цГМФ. цГМФ активирует ПКG , которая фосфорилирует некоторые белки, а они реализуют эффекты гормона.

Помимо мембранной ГЦ, есть растворимая ГЦ в гиалоплазме клетки. Активируется она монооксидами NO^•, СО и ^•ОН, – все они содержат один атом кислорода. NO^• и ^•ОН - свободные радикалы, они не заряжены и имеют свободную валентность. Наиболее важен NO^•, в организме он образуется из аргинина при действии фермента NO^•-синтазы. Активность этого фермента регулируется рядом гормонов. ЭтоАХ в сосудах, глутамат в нейронах, цитокины в макрофагах. Низкие физиологические концентрации NO^• активируют растворимую ГЦ, она синтезирует цГМФ, который стимулирует ПКG. В нейронах цГМФ способствует возникновению нервного импульса и запоминанию; а также дезагрегирует тромбоциты, гладкие мышцы расслабляет, в результате снижается артериальное давление, а кровоток увеличивается; участвует в защите от гипертонии, гипертрофии миокарда, атеросклероза и сосудистых повреждений, защищает эндотелий, снижает пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, обладает антисклеротическими свойствами. В клинике для лечения стенокардии широко применяют органические нитраты (нитроглицерин, изосорбит динитрат), при метаболизме которых освобождается NO^•. Это стимулирует образование цГМФ, вызывающего расслабление сосудов и улучшающего кровоток. Высокие концентрации NO^• токсичны для клетки. Макрофаги используют это биохимическое оружие (наряду с активными формами кислорода) для уничтожения микробов, малярийного плазмодия, грибков, раковых клеток. При ишемии мозга происходит накопление глутамата и затем NO^•, ведущее к гибели нейронов. Другие монооксиды также активируют растворимую ГЦ.СО образуется при распаде гемоглобина в нетоксичном количестве,избыточное количество – при клеточном шоке (отравлении угарным газом). Гидроксильный радикал - ОН^·у всех аэробов одна из активных форм кислорода, в норме утилизируется антиоксидативной системой, избыток бывает при действии прооксидантов.После передачи любого сигнала цГМФ разрушается фосфодиэстеразой (ФДЭ) до 5^¢ГМФ. Ингибиторами этого фермента являются некоторые лекарства – экзисулинд для активации апоптоза в раковых клетках, силденафил (виагра).

Фосфатидилинозитольные системы

Многие гормоны (амины, пептиды, белки, простагландины F_2α, тромбоксан А₂, лейкотриены) через Gq-белок включают фосфотидилинозитольную систему. Здесь работают липидкиназы, они вводят фосфат в 4 и 5 положение инозитола с образованием ФИФ₂(фосфатидилбисфосфата) и ФИ(3)киназы (фосфорилируют 3 положение с образованием фосфатидилтрисфосфата – ФИФ₃). Липидкиназы отличаются от ПК не только субстратом, но и тем, что образуют вторые посредники, а не реализуют их действие._. При связывании гормона со своим рецептором черезGq-белок активируется фосфолипаза С (ФЛС). Она гидролизуетФИФ₂с образованием двух вторых посредников: инозитолтрифосфата (ИФ₃₎и диацилглицерина (ДАГ).

ИФ₃мобилизует Са²⁺ из ЭПР и увеличивает поступление в цитозоль Са²⁺ через медленные кальциевые каналы плазматической мембраны. Он является внутриклеточным посредником ряда гормонов. При мобилизации Са²⁺ под действием ИФ₃ он связывается со своим рецепторным белком кальмодулином. Комплекс Са²⁺-КМ (кальмодулин) активирует многие цитозольные ферменты либо прямо, либо через КМПК (кальмодулин-зависимую протеинкиназу). Ионы Са²⁺ – один из наиболее универсальных вторых посредников. Он необходим для метаболизма, сокращения мышц, пролиферации, активации многих ферментов, секреции желез, возбудимости мембран, агрегации тромбоцитов. Комплекс Са²⁺-КМ проникает в ядро и активирует ядерную КМПК, в результате происходит транскрипция многих генов.

ДАГ при физиологических концентрациях ионов Са²⁺ активирует ПКС (транслокация в ядро и ее активирование), фосфорилирующую белки, существенные для экспрессии генов, деления и дифференцировки клеток, воспаления, иммунных реакций, клеточного шока, трансформации клеток. Активаторами ПКС являются промоторы канцерогенеза – форболовые эфиры и вирусы гепатитов В, С и Е, вызывающие рост и деление клеток. Показано улучшение результатов лечения рака молочной железы и легких при добавлении к химиотерапии ингибитора ПКС.

ФИФ₃ образуется при активации фермента ФИ(3)киназы некоторыми гормонами или другими сигналами (инсулин, лейкотриены, тромбоксаны, продукты распада бактерий). ФИФ₃, не выходя из мембраны, запускает каскад своих протеинкиназ, они фосфорилируют белки, а фосфорилированные белки вызывают эффекты.

Для ингибиторных нейромодуляторов ацетилхолина (М-рецепторы), норадреналина и адреналина (a₂-рецепторы), дофамина (D_2-рецепторы), ГАМК (В-рецепторы), аденозина (А₁-рецепторы), опиоидов (m-рецепторы) характерно использование различных G_i-,белок-зависимых механизмов. Это снижение активности АЦ (аденилилциклазы) и уровня цАМФ, ингибирование Са²⁺-каналов со снижением концентрации ионов Са²⁺ в цитозоле, открытие К-каналов, вызывающее выход К⁺ из клетки и её гиперполяризацию (торможение). Эти механизмы снижают активность клетки.