7. Катехоламиныи йодтиронины Катехоламины

Катехоламины (КА) синтезируются из тирозина. Адреналин (А) у человека синтезируется в мозговом веществе надпочечников. После синтеза депонируется в хромаффинных гранулах. При поступлении нервного импульса адреналин выбрасывается в кровь и действует как дистантный (циркулирующий) гормон. Дофамин (ДА) синтезируется в синапсах базальных ядер головного мозга и в периферических тканях (в ЖКТ и почках). Норадреналин (НА) – в стволе мозга и симпатических нейронах, после синтеза они депонируются в везикулах. Под влиянием нервного импульса НА и ДА выделяются (освобождаются) в синапс. Синапс это место функционального контакта между нейронами. Последующая судьба КА может быть различной (рис.19).

1. КА связываются со своими рецепторами на клетках-мишенях и вызывают эффекты.

2. КА связываются с a₂-рецепторами пресинаптических нейронов и вызывают аутоингибирование. Это отрицательная обратная связь, через которую прекращается синтез КА.

3. КА кровью переносятся к органам, в клетках которых, они метаболизируются и инактивируются ферментами. Главные ферменты метаболизма – КОМТ (катехол-О-метилтрансфераза) и МАО (моноаминооксидаза). КОМТ – цитозольный фермент, использующий S-аденозилметионин, его активность максимальна в печени. МАО локализованы во внешней мембране митохондрий, имеется два изофермента. МАО А дезаминирует серотонин, ДА, НА и А. МАО В дезаминирует только ДА. МАО наиболее активны в почках, печени и кишечнике. Конечные метаболиты КА образуют сульфатные конъюгаты и выводятся с мочой.

4. Часть КА инактивируется путем обратного захвата нервными окончаниями пресинаптических нейронов (но не хромаффинными клетками). Метаболизм и обратный захват важны для прекращения действия КА, но обратный захват сохраняет КА для повторного использования.

5. Небольшая часть КА из синапса диффундирует в плазму (дистантное действие).

Все 5 процессов могут быть мишенями для лекарственного воздействия. Так, например, в патогенезе депрессии имеет значение снижение уровня норадреналина или серотонина в синапсах. Для лечения депрессий назначают ингибиторы МАО А, которые улучшают настроение, психомоторную активность. При использовании этих лекарств необходимо исключить из пищи продукты, богатые аминами – сыр, копчёности, кофе, пиво. Может развиться гипертонический криз. Ингибиторы МАО А несовместимы со многими лекарствами. Считается, что лучше ингибиторы обратного захвата: неспецифические–амитриптилин, селективные для серотонина – флуоксетин, для норадреналина –ребоксетин. Эти же лекарства применяют при других синдромах: навязчивые состояния, паника, посттравматический стресс, социальные фобии, булимия.

Дофамин – связывается с D-рецепторами клеток мишеней. D₁ –рецепторы сопряжены с системой: G_s-белок ® АЦ ® цАМФ ® ПК А ® фосфорилированный белок®эффект. D₂-рецепторы сопряжены с G-ингибиторными белками в системах цАМФ, и Са²⁺, что приводит к ингибированию АЦ и Са²⁺-каналов, а также к открытию К⁺-каналов. Дофамин – нейротрансмиттер, дистантный и локальный гормон. Он стимулирует двигательную активность, противодействует эффектам глутамата и ацетилхолина.

Рис.19.Освобождение КА, их действие и инактивация

При паркинсонизме происходит гибель нейронов черного вещества и стриатума, в результате снижения количества ДА возникает медлительность, скованная походка, тремор, отсутствие мимики. Симптоматическое лечение – введение ДОФА (он проходит ГЭБ) и агонистов ДА-рецепторов (современное лечение – введение нейротрофические ФР и генотерапия). Через D₂-рецепторы ДА снижает секрецию пролактина. Пролактин у женщин тормозит менструальный цикл, способствует образованию молока. У мужчин увеличивает количество рецепторов андрогенов. Влияет на поведенческие реакции – чувство материнства и отцовства. Недостаточность этого эффекта вызывает избыток пролактина и синдром аменореи-галактореи у женщин, гинекомастии и импотенции у мужчин. Лечение – D₂-агонисты (бромокриптин, каберголин).

ДА важен для исследовательской и творческой активности, внимания, обучения, памяти, эмоционального поведения. Избыточная чувствительность D_2,3-R имеет место в патогенезе шизофрении. Это самое частое психическое заболевание. Протекает по-разному – бред, инакомыслие и т.д. Блокаторы этих рецепторов (сульпирид) дают антипсихотический эффект. ДА-рецепторы играют критическую роль в механизмах эмоционального вознаграждения, имеют отношение к действию психостимуляторов (кокаин, амфетамин), а вторично к действию никотина, алкоголя, наркотиков.

ДА как периферический пара- и аутокринный гормон на 50% образуется в ЖКТ. ДА угнетает перистальтику, в избытке вызывает тошноту, рвоту. Снимают эти эффекты периферические D₂-,блокаторы.ДА образуется в проксимальных канальцах почек, где увеличивает почечный кровоток, клубочковую фильтрацию, экскрецию натрия и воды, снижает синтез альдостерона, действие ангиотензина и антидиуретического гормона. ДА в сосудах действует в зависимости от дозы: малые дозы снижают, а большие повышают АД. Для клиники важно, что простое увеличение дозы превращает вазодилатирующий эффект в вазоконстрикторный.

А и НА реализуют функции симпатико-адреналовой системы (САС). Она включает 3 отдела: центральный – НА (головной мозг), периферический – НА (симпатические нервы), гормональный – А (мозговое вещество надпочечников). САС выполняет 3 функции:

1. Гомеостатическая– сохранение гомеостаза (АД, глюкоза.и т.д.) при умеренной нагрузке, гипоксии, голоде, охлаждении.

2. Аварийная– неотложная. Это реакция на стресс (боязнь, борьба, бегство). Эта функция обеспечивает быструю перестройку метаболизма, освобождаются другие гормоны стресса, особенно ГКС, паратирин и др. при травмах, шоке, отрицательных эмоциях.

3. Адаптационно-трофическая– функция обеспечивает оптимальный режим работы всех систем, иногда полезно сопротивление факторам среды (резистентность), иногда уступка среде (толерантность).

Норадреналин головного мозга активирует вегетативные центры ствола мозга и гипоталамуса, стимулирует синтез и секрецию гормонов мозгового вещества и коры надпочечников. Стимулирует внимание, запоминание и высшие функции мозга – поведение, мышление, эмоции (гнев, ярость, агрессивность– отсюда «гормон волка», бодрость, бдительность, психологическая мобилизация). Другие эмоции связаны с адреналином – страх, уныние, тревога («гормон зайца»).

А и НА действуют на все виды обмена во всех клетках – это гормоны универсального действия. Увеличивают потребление кислорода, стимулируют дыхательную цепь, синтез АТФ, теплопродукцию, вызывают распад гликогена до глюкозы в печени и до лактата в мышцах, глюконеогенез. Они стимулируют распад жира, синтез кетоновых тел и ХС. Все метаболические эффекты поставляют энергию для активности ГМ, сердца, легких, мышц. Тяжелый стресс приводит к централизации кровообращения: кровоток усиливается в головном мозге, сердце за счёт вазоконстрикции в коже, брюшной полости, лимфоидной ткани. Умеренный выброс КА полезен и необходим, это их защитное действие, патологические последствия вызывает избыток гормонов стресса, который является фактором риска АТС, ИБС, депрессии, онкологических заболеваний.

Эффекты НА и А реализуются через адренорецепторы –a₁, a₂, b₁, b₂ , в жировой ткани через b₃(рис.20)Разные типы клеток содержат разные рецепторы. Набор рецепторов на клетках может меняться в зависимости от фазы их жизненного цикла. Количество адренорецепторов меняется при разных функциональных состояниях и болезнях. Например, перед родами в матке увеличивается количество a₁- и снижается количество b₂-АР, количество b₁ –рецепторов увеличивается при гипертиреозе и снижается при сердечной недостаточности.

Адренорецепторы сопряжены с системами вторых посредников. Через a₁-рецепторы происходит увеличение ИФ₃ и Са²⁺, ДАГ и ПК С; через a₂– снижение цАМФ, Са²⁺, открытие К⁺-каналов. Через b₁ и b₂, повышается цАМФ. Через разные адренорецепторы возникают разные клеточные эффекты. Иногда эти эффекты противоположны, например, через a₁-R происходит сокращение гладких мышц сосудов, бронхов, матки, уретры, а через b₂-R – расслабление гладких мышц этих органов. В других случаях, эффекты совпадают. Так, например, гликогенолиз в печени ускоряется и через a₁- и через b₂- адренорецепторы.

Рецептороселективные эффекты необходимо знать, потому что в медицине широко применяются лекарственные препараты, избирательно стимулирующие или блокирующие разные адренорецепторы. Адреналин и норадреналин применяют в медицине ограничено, так как они не избирательны (адреналин действует на всечетыре типа адренорецепторов, НА– на три) и вызывают побочные эффекты, кроме того, они очень быстро метаболизируются и инактивируются (рис.21).

Рис.20. Рецептороселективные эффекты катехоламинов

Назначают А и НА как лекарства: сосудосуживающие в каплях для носа, для более длительного действия анестетика и уменьшения кровотечения в стоматологии, улучшения работы сердца при шоке. Селективные агонисты и антагонисты лучше, дейтсвуют в меньшихдозах и дают меньше побочных эффектов. Селективные a₁-агонисты (мезатон, мидодрин) назначают при резком падении АД. a₁-антагонисты (празозин) и b-блокаторы (метопролол) используют для лечения гипертонии, особенно при хронической сердечной недостаточности они могут снизить ремодулирование сосудов и миокарда и риск внезапной смерти. Агонисты a₂-рецепторов (клонидин) можно использовать для снятия гипертонического криза, как вспомогательные для наркоза, но не для систематического использования. a₁-блокаторы используют при доброкачественной гипертрофии простаты. b₁-блокаторы назначают при гипертонии, аритмиях, хронической сердечной недостаточности, для снятия сердечных жалоб при гипертиреозе. b₂-агонисты (сальбутамол) применяют для расширения бронхов при снятии приступов бронхиальной астмы, а также в акушерстве – для предупреждения преждевременных родов (гинипрал).

Рис.21. Селективность к адренорецепторам лекарственных препаратов