3.Гормоны и сигналтрансдукторные системы
Любой живой организм сохраняет обязательное для жизни состояние устойчивого неравновесия и поддерживает в допустимых пределах постоянство своей внутренней среды (гомеостаз). Это возможно только благодаря регулируемости – одному из обязательных свойств жизни. У многоклеточных организмов отдельные элементы (клетки) должны быть объединены в единое целое (интеграция) и все должно решаться в интересах организма (координация). Традиционно различают две регуляторные системы: нервную и эндокринную. Нервная система наиболее важна для общения организма с окружающей средой, но внутреннюю среду она регулирует лишь частично, а гормоны – полностью. Роль головного мозга переоценить трудно, но есть большие сферы жизнедеятельности, не имеющие прямого нервного контроля. Это синтез нуклеиновых кислот и белка, деление и дифференцировка клеток, клеточный шок, злокачественная трансформация, апоптоз, водно-минеральный обмен и кислотно-основной баланс. В то же время все они регулируются гормонами.
Любая система работает только в том случае, если срабатывают и прямые, и обратные связи. Прямая связь обеспечивается гормоном, обратная связь – как гормоном, так и продуктом реакции. При нарушении механизмов регуляции, обусловленных прерыванием нормальных обратных связей, возникают гормональные и метаболические заболевания.
Гормоны в широком смысле – это специализированные и мобильные межклеточные регуляторы рецепторного действия. Всем известен главный постулат молекулярной биологии: ДНК (гены) определяют все свойства организма; закодированная в ней информация передается на РНК и затем на белки, которые и реализуют эту информацию. Над этой универсальной последовательностью есть надстройка – гормоны. Если ДНК определяет все, а белки делают все, то гормоны регулируют все. Любой процесс обязательно контролируется гормонами, как на клеточном, так и на органном и организменном уровнях.
Молекулярные механизмы действия гормонов опосредованы через сигнал-трансдукторные системы (СТС) клетки. СТС – система восприятия, преобразования, усиления и передачи гормонального и иного сигнала во все части клетки. Основные компоненты СТС – рецепторы, ионные каналы, G-белки, эффекторные ферменты, вторые посредники, протеинкиназы (включая тирозинкиназы), белковые факторы матричных синтезов.
3.1. Классификация гормонов и рецепторов
А. По характеру распространения:
Циркулирующие гормоны– это регуляторы, переносимые кровью, независимо от места синтеза и дальности действия (рис.10). Из продуцирующих клеток (отдельных или собранных в специальных орган – эндокринную железу) они поступают в кровоток (общий или локальный) и переносятся к другим клеткам (удаленным или близлежащим). Это называютэндокринной регуляцией.
Нейротрансмиттеры(нейрогормоны) – это передатчики нервного импульса (сигнальные вещества нейронов). Среди них различают медиаторы – посредники, очень быстро (за мс) передающие пусковой нервный импульс (глутамат, ацетилхолин), и модуляторы – вещества, видоизменяющие эффекты медиаторов (дофамин).Этонейрокринная регуляция.
Местные (тканевые) гормоны, например, ФРК, ЦК, эйкозаноиды, амины – действуют на клетку-соседку – это паракринная регуляция. Выделяют также аутокринную регуляцию, когда гормон действует на рецептор той клетки, которая его продуцирует. В последнем случае гормон действует на клетку не изнутри, а снаружи, то есть он должен выйти из клетки, чтобы подействовать на нее.
Б. По широте действия гормоны подразделяют на:
универсальные – оказывают действие на все клетки (например, КА и СТГ);
широкого действия – действуют не на все, но на много клеток (например, ИН, ИТ);
направленного действия, имеющие одну или две мишени (например, АКТГ);
В. Биохимическая классификация делит гормоны на:
белково-пептидные (например, СТГ, АТ II);
аминокислоты, амины и их производные (например, глутамат, КА, йодтиронины);
липидные (стероиды и эйкозаноиды);
нуклеозиды и нуклеотиды (аденозин, АТФ)
Гормоны оказывают свое действие на клетки-мишени через белки-рецепторы, специфически связывающие гормоны и запускающие цепь событий, в результате которых и возникают специфические эффекты. Величина гормонального эффекта зависит от концентрации гормон-рецепторного комплекса. Например, бесплодие женщины может быть связано с дефицитом, как половых гормонов, так и рецепторов к ним. Аналогично, есть два типа сахарного диабета: при первом мало инсулина, а при втором типе инсулина достаточно, но рецепторов к нему мало. Основной причиной наследственного дефицита рецепторов являются инактивирующие мутации в генах, наоборот, активирующие мутации приводят к увеличению гормональных эффектов и даже появлению конститутивно активных рецепторов, то есть активных спонтанно, независимо от гормона, и вызывающих развитие эндокринных опухолей.
Агонисты рецепторов (стимуляторы, миметики) – это гормоны и их синтетические аналоги, действующие на те же самые рецепторы. Антагонисты (блокаторы, литики) – вещества, связывающиеся с рецептором и мешающие работать агонистам. Концентрация и сродство к гормону являются регулируемыми параметрами, изменение которых сказывается на чувствительности клетки к гормону.
Рис.10. Классификация гормонов
Сенситизация – увеличение чувствительности к гормону, возникает при денервации и при длительном введении блокаторов рецепторов. Десенситизация – уменьшение чувствительности клетки к гормону, возникает в результате длительного действия гормона и при лечении агонистами (аналогами) гормонов, что может привести к развитию лекарственной зависимости и часто требует повышения доз.
Выделяют 5 основных типов рецепторов
Каналообразующие рецепторы,или рецепторные каналы (ионотропные).Это белки, соединяющие свойства рецептора и канала (в разных доменах). Связывание нейромедиатора с рецепторным доменом открывает канал и вход в клетку ионовNa+или Сl-.
Мембранные рецепторы, сопряженные с G - белком (ГТФ-зависимым белком). Здесь рецептор самостоятельная молекула, второй белок этой системы – G-белок, он находится на внутренней мембране и третий белок – это фермент (АЦ, ФЛС), Са2+или К+каналы.
Рецептор – отдельная мембранная молекула, сопряженная с другой отдельной молекулой – нерецепторной тирозинкиназой (ТК).
Каталитические, или ферментные рецепторы. В таких рецепторах белок соединяет свойства рецептора и фермента. (ГЦ или ТК).
Внутриклеточные рецепторы. Гормон-рецепторный комплекс образуется в ядре или цитозоле и, проникая в ядро, реализует геномные эффекты (экспрессию генов, пролиферацию, дифференцировку, клеточный шок, выживание, апоптоз, злокачественную трансформацию).
У большинства гормонов существует несколько типов рецепторов. Через разные рецепторы гормон может реализовать функционально близкие эффекты, но чаще разные рецепторы реализуют различные и даже противоположные эффекты одного гормона. Гормоны можно классифицировать по локализации и типу рецепторов, а также по природе сигнала, опосредующего действие гормона внутри клетки.