3.6. Инсулин и сахарный диабет

Инсулин синтезируется b-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы в виде препроинсулина из 104 аминокислот. Путём ограниченного протеолиза происходит созревание: ферментативное отщепление лидера (23 АК), образование дисульфидных мостиков и отщепление С-пептида (30 АК). Зрелый инсулин состоит из А-цепи (21 АК) и В-цепи (30 АК). Зрелый инсулин секретируется в кровь при поступлении регуляторного сигнала. Главный стимул к секреции инсулина – повышение уровня глюкозы крови. Кроме того, участвуют гормоны ЖКТ. Подавляют секрецию гипогликемия, а также соматостатин и другие факторы. В кровь секретируется и С-пептид. Его уровень в сыворотке крови может использоваться для оценки функционального состояния b-клеточного аппарата поджелудочной железы.

После передачи сигнала инсулин разрушается. Это происходит в основном в печени с участием двух ферментативных систем. Существует инсулинспецифическая протеиназа, она разрушает только инсулин. Другая система включает фермент глутатион-инсулин-трансгидрогеназу, которая разрывает и восстанавливает дисульфидные мостики. После этого А и В цепи разрушаются неспецифическими протеиназами.

Инсулиновый рецептор – это фермент тирозинкиназа. При образовании гормон-рецепторного комплекса, во-первых, фосфорилируется и активируется фермент ФИ3-К. В результате ФИФ₂ превращается в ФИФ₃ , который через каскад своих протеинкиназ вызывает эффекты. Через ФИФ₃ меняется активность белков, участвующих в транспорте глюкозы в клетки инсулинчувствительных тканей, ускоряется гликолиз и синтез гликогена, замедляется липолиз и окисление жирных кислот. Через этот механизм ускоряется трансляция некоторых белков, рост и деление клеток. Часть эффектов возникает через ядерные процессы. Во-вторых, фосфорилируется и активируется малый мембранный белок Ras. Этот белок активирует каскад своих протеинкиназ, они фосфорилируют и меняют активность ТФ (транскрипционных факторов) и других белков на посттранскрипционном уровне. Это вызывает рост и деление клеток или их дифференцировку. На пролиферацию (деление) клеток инсулин влияет и непосредственно и через ИФР (инсулинподобный фактор роста).

Инсулин регулирует окислительные процессы, углеводный, липидный, белковый обмены обмен нуклеотидов, экспрессию генов, пролиферацию, обмен некоторых ионов.

Эффекты инсулина

Окислительные процессы:

Поддержание активности цикла Кребса:

1. Активация ПДГ:

2. Преимущественное использование оксалоацетата в ЦТК из-за снижения ГНГ;

3. Сохранение активности ЦТК из-за сниженияконцентрации НЭЖК

Углеводный обмен:

А.Стимуляция потребления глюкозыв тканях:

1. Увеличение транспорта углеводов в мышцы, жировую и соединительную ткани

2. Индукция ключевых ферментов гликолиза

3. Увеличение окисления углеводов

4. Стимуляция пентозного пути

5. Активация синтеза гликогена

6. Активация превращения углеводов в жиры

В. Торможение поступления углеводов в кровь

1. Ингибирование распада гликогена

2. Репрессия ключевых ферментов глюконеогенеза

Следствия: увеличенное использование углеводов, гипогликемия

Липидныйобмен:

1. Активация синтеза жирных кислот

2. Стимуляция липогенеза

3. Торможение липолиза и окисления ЖК

4. Ингибирование кетогенеза

Следствия: снижение концентрации НЭЖК, кетоновых тел, ЛПНП.

Белковыйобмен:

1. Увеличение транспорта аминокислот в клетку

2. Стимуляция синтеза белка

3. Уменьшение распада белка

4. Активация секреции желудочного сока

Следствия: преобладание анаболизма, снижение остаточного азота

Другие эффекты:

1. Стимуляция транспорта нуклеозидов в клетку

2. Активация экспрессии генов

3. Увеличение эффектов ФРК

4. Накопление К⁺в клетке

5. Стимуляция пролиферации

ИН-чувствительны: мышца, жировая, соединительная ткань, печень.

ИН-нечувствительны: нейроны, глаз, почки, эритроциты.

Рис.17. Образование инсулина

При отсутствии или недостаточности эффектов инсулина развивается сахарный диабет (СД).СД – тяжелое хроническое заболевание, характеризующееся нарушением всех видов обмена веществ. В промышленно развитых странах распространенность диабета составляет 5 – 6% и имеет тенденцию к росту. Основным звеном в патогенезе СД является абсолютная недостаточность инсулина, или же снижение резистентности к нему (относительная недостаточность). Она может быть связана с уменьшением количества рецепторов, их сродства к инсулину. Возможны нарушения в передаче гормонального сигнала на пострецепторном уровне. Соответственно, выделяют два типа СД: I тип – инсулинзависимый диабет и II тип – инсулиннезависимый диабет (табл.1).СД: I типамогут провоцировать вирусы: кори, краснухи, паротита, энтеровирусы. Они индуцируют аутоиммунный цитолиз b-клеток. Из химических веществ такими же свойствами обладают нитрозамины (копчености), цианиды у курильщиков, вакор (средство для борьбы с грызунами), бычий сывороточный альбумин, если детей рано начинают кормить коровьим молоком, то он всасывается из кишечника у младенцев. Повреждаются клетки островков, они атакуются антителами и разрушаются, в результате не вырабатывается инсулин( табл.1).