6 курс / Кардиология / Тромбоэмболия легочной артерии
.pdfвисит частота возникновения ретромбоза. Сравнительные дан ные T A M I-5 показывают, что при использовании ТАП фибриноспецифичность составляет 14%, а урокиназы лишь — 6%. Эти данные подтверждаются многоцентровым исследованием GAUS (German Activator Urokinase Stuoly). Преимущество фиб риноспецифичных агентов может быть связано с вызываемы ми ими снижением системной гиперфибриногенемией и умень шением вязкости крови, а также большой продолжительнос тью сохранения ее литического состояния. По мнению Е. Н. Амосовой «ретромбоз» в известной мере может быть ответстве нен за «выравнивание» частоты восстановления проходимости сосуда у активаторов плазминогена I и II поколения, несмотря на более раннюю (к 90-й минуте) эффективность фибриноспе цифичных препаратов.
В основе ранней реоклюзии лежит повышение прокоагулянтной активности крови, которое отмечают во время и после применения тромболизиса, способствуя замедлению реканали зации и ретромбозу (Е. Н. Амосова, 1998). Гемокоагуляционные реакции под действием тромболитических препаратов при водят к формированию протромботического состояния: повы шению свертывающего потенциала плазмы вследствие актива ции плазминогена.
Причины повышения свертывающего потенциала тромба:
1.«Обкрадывание плазминогена». Плазминогенемия потреб ления в ходе фибринолиза способствующая переходу связан ного с тромбом плазминогена в растворимое состояние и сни жению эффективности фибринолиза.
2.Собственно прокоагулянтный эффект плазминемии.
3.Нарушения динамического равновесия свертывающей и фибринолитической систем плазмы (повышение прокоагулянтной активности в ответ на чрезмерную активацию фибрино лиза).
Кроме того, под действием тромболических препаратов из меняется прокоагулянтная активность повреждений сосудис той стенки вследствие «обнажения» ее тромбогенной поверх ности. Ответная реакция обусловливается экспрессией ткане вого фактора. Активированная форма которого (V ila) воздей ствует на X и IX факторы крови. В результате происходит ак тивация как внешней так и внутренней систем гемостаза. Об нажение коллагена играет важную роль в агрегации тромбо цитов. Прокоагулянтная активность повреждений сосудистой стенки также обуславливается нарушением синтеза ТАП и по врежденными клетками эндотелия и обнажением мест связы
131
вания тромбина и фактора Ха. Скорость лизиса и возникнове ния ретромбоза обуславливается прокоагулянтной активностью тромба.
Факторы обуславливающие прокоагулянтную активность тромба (Е . Н . Амосова, 1998)
1. Недостаточная эффективность общепринятой вспомога тельной терапии гепаринами в отношении ингибирования ак тивности тромбина.
2.Отложение тромбина на поверхности тромба или освог вождение активного тромбина в кровь.
3.Замедление процесса растворения тромба за счет ингиби рования плазмина а2 — антиплазмином.
Определенную роль в патогенезе ретромбоза, принадлежит активации тромбоцитов во время и после введения тромболитйческого агента, основным инициатором которой является тромбин (Е. Н. Амосова, 1998). По-видимому, локальной адге зии пластинок способствует высокое родство их гликопротеиновых рецепторов Ів, Іс/ІІа и Іа/ІІа к гликопротеинам субэндотелиального слоя сосудистой стенки — коллагену I и II типов, фибронектину, витронектину и фактору Виллебранда, которые обнажаются в субэндотелии или прилипают к нему после ли зиса тромба (Е. Н. Амосова, 1998). Результаты лабораторных показателей при ТЭЛА представлены в I главе.
Методы характеризующие управляемую гипокоагуляцию
Все тесты по исследованию системы гемостаза имеют свои естественные ограничения, т. к. они только моделируют in vitro процесс свертывания крови, который происходит в живом орга низме. Моделированием in vitro внутреннего пути свертыва ния является тест определения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). В этом тесте все необхо димые компоненты инициациичвнутреннего пути свертывания вносятся извне. Во внешнем пути свертывания ключевое место отводится тканевому фактору-гликопротеину, связанному с мембранами и присутствующему во многих тканях. Внешний путь свертывания принято in vitro моделировать тестом протромбинового времени, когда к исследуемой цитратной плаз ме, бедной тромбоцитами, добавляют так называемый тромбопластин, представляющий собой солевой экстракт тканей, содержащий тканевой фактор и фосфолипиды клеточных мем бран.Общий путь свертывания завершает процесс коагуляции: активированный ф.Х превращает неактивный протромбин в перактивный энзим тромбин, тромбин отщепляет от молекулы
132
растворимого фибриногена 4 фибринопептида, оставшиеся мо номеры ассоциируют в полимер фибрин, ф.ХШ завершает про цесс, образуя ковалентныё связй внутри молекулы фибрина, что делает молекулу нерастворимой и резистейтной к лизису.
Продолжительность АЧТВ Зависит как от дефицита плаз менных ФС, так и от реагентов, употребляемых в качестве ак тиватора.
Удлинение А Ч Т В (норма 20-36 сек.) наблюдается при ге мофилиях, наследственном дефиците плазменных факторов (I, II, V, X, X II), болезни фон Виллебранда, циррозе печени, ДВСсиндроме, увеличении содержания антикоагулянтов в крови, в том числе и при лечении гепарином.
Укорочение А Ч Т В указывает на гиперкоагуляцию.
Мониторинг результатов терапии гепарином — глав ное преимущество fnectiia А Ч ТВ — Заключается в высокой
чувствительности к эффекту гепарина. Об эффективной дозе гепарина свдетельствуеїН удлинение а Чт в в 1,5-2,5 раза по сревнению с контролем.. «Терапевтическое окно» соответствует терапевтическЬй концентрации гепарина.
В медицинской практике широко распространено лечение расстройств, сопровождающихся тромбообразованием, с исполь зованием пероральных антикоагулянтов типа кумарина. Дозу этих лекарственных средств нужно периодически контроли ровать, чтобы обеспечить адекватный, но не избыточный уро вень антикоагуляции. Такая коррекция проводится по тесту Квика на протромбиновое время, основным реагентом которо го является тромбопластин. Однако разнообразное по проис хождению исходное сырье для получения тромбопластина (моз говая, легочная ткань, плацента животных и человека), а так же различные методы получения тромбопластина, оказывают существенное влияние на результаты тестирования протромбинового времени.
Тромбопластины различаются по исходной активности и по чувствительности к фактору VII и к другим факторам сверты вания, по чувстйительности к белкам, образовавшимся в ре зультате блокады витамина К пероральными антикоагулянта ми (белки P IV K A — proteins induced by vitamin К antagonist). Возникла острая необходимость в стандартизации тромбопластинов, которая бы позволила правильно интерпретировать ре зультаты исследований протромбинового времени, полученных с использованием разных тромбопластинов.
За последние 20 лет было сделано несколько попыток стан дартизации тромбопластинов. Стандартизация подразумевала использование единой схемы тестирования и представления результатов, калибровка тромбопластинов по единому стандар
133
ту, использование стандартной плазмы. В основе стандартиза ции, принятой ВОЗ в 1983 г., лежит установленное исследова ниями Международного Комитета по Стандартизации в Гема тологии и Международного Комитета по Тромбозу и Гемостазу наличие линейной зависимости между логарифмами протром бинового времени, определенными с использованием разных тромбопластинов.
Если по вертикальной оси отложить логарифмы величин протромбинового времени (ПВ) для плазмы донора и 6-7 плазм больных, определенные с использованием Международного стан дарта тромбопластина, а по горизонтальной оси — ПВ исследу емого тромбопластина, то по тангенсу угла наклона графика определяют Международный Индекс Чувствительности — МИЧ (ISI — английская аббревиатура от International Sensitivity Index). При возведении значения протромбинового отношения (ПО), определенного с любым тромбопластином (ПО = ПВ больного/ПВ нормы), в степень МИЧ, будет получено то значение МНО (Международного нормализованного отношения), кото рое было бы получено для данной плазмы с использованием Международного эталонного препарата ВОЗ: МНО = ПО в сте пени МИЧ.
Расчет МНО позволяет клиницисту использовать в работе таблицы соответствия МНО и необходимого и достаточного уров ня антикоагулянтной терапии (глава Лечение и профилактика ТЭО).
В 1976 г. Комитет экспертов ВОЗ по стандартизации биоло гических препаратов учредил в качестве Международного эта лонного препарата тромбопластин человеческий комбинирован ный (кодовый номер 64/40), в 1978г. был разработан и утвер жден Международный эталонный препарат тромбопластина бычьего (кодовый номер 68/434) с МИЧ-1,0. В 1982 г был уч режден Международный эталонный препарат тромбопластина кроличьего (кодовый номер RBT/79) с МИЧ 1,4. В настоящее время в связи с распространением ВИЧ и вирусов гепатита использование тромбопластинов из кадаверного мозга запре щено и разработаны рекомбинантный эталон тромбопластина (rTF/95) и кроличий — RBT/90, оба реагента с МИЧ 1,0.
Обращаем внимание на недопустимость смешивания поня тия «активность» и «чувствительность» тромбопластинов. А к тивность — это протромбиновое время (в сек.) в нормальной плазме, чем оно короче, тем тромбопластин «активнее». Одна ко в данном случае важнее понятие «чувствительность», кото рое означает, что данный реагент «чувствует» снижение уров ня факторов протромбинового комплекса (протромбиновое время увеличивается). Только тромбопластины с низким МИЧ в на
134
стоящее время считаются чувствительными к снижению уров ня факторов протромбинового времени. «Чувствительный» тромбопластин производит менее быструю активацию фактора X комплексом Vila — ТФ, что приводит к большему удлинению протромбинового времени при инактивации факторов сверты вания кумариновыми антикоагулянтами. Напротив, менее «чув ствительный» тромбопластин активирует фактор X быстро, что приводит к меньшему удлинению протромбинового времени при снижении активности факторов свертывания под действием антикоагулянтов.
Имеется обратная зависимость между чувствительностью тромбопластина и значением МИЧ. Чем меньше МИЧ, тем выше чувствительность реагента.
Если использовать тромбопластин с МИЧ больше 2,0, то раз ница протромбинового времени (ПВ) только в 2-3 сек., может повлиять на результаты лечения, т. к. МНО, полученное в ре зультате возведения-ПО в степень МИЧ, будет в этих двух слу чаях значительно различаться. Например, при ПВ больного-1Осек и ПВ нормы — 20 сек; ПО = 0,5; при ПВ больного — 8 сек и ПВ нормы — 20 сек; ПО = 0,4. При наличии тромбопластина с МИЧ = 3,0 МНО в первом случае составит 0,125, а во втором — 0,064, т. е. почти в два раза ниже. Этого не случится, если будет использован тромбопластин с МИЧ около 1,0-1,5.
При лечении непрямыми антикоагулянтами чрезвычайно важно использовать для исследования реагенты, чувствитель ные к дефициту ф ^ ІІ, II и X. Применение нечувствительных тромбопластинов в клинике совершенно недопустимо, т. к. они не улавливают снижение активности ф ^ ІІ, который первый реагирует на введение пероральных антикоагулянтов и поэто му является основным маркером антикоагулянтной терапии. Если же протромбиновое время не меняется, хотя активность ф-VII снижена, клиницисты получают неправильное представ ление о результатах проводимой терапии, продолжают введе ние антикоагулянта, а это может вызвать кровотечение у па циентов.
Систему МНО необходимо применять при лечении пациен тов, получающих стабильную антикоагулянтную терапию. МНО нецелесообразно использовать для 3-х групп больных: при скрининговом исследовании свертывающей системы, у паци ентов с нарушением функций печени и у пациентов, только начавших курс лечения пероральными антикоагулянтами.
Британским обществом гематологов рекомендованы терапев тические границы МНО, которых следует придерживаться при коррекции гемостаза пероральными антикоагулянтами (Кабаева Е. В. и соавт., 2001) (таблица 3.2).
135
Дзадюадв |
Т&блица 3.2 |
|
www* mwwwwwwАЩ |
||
Кяишпеекна показання |
ЩЮ |
|
Дурф^ОДК'ТИКД цор^ОЩ>^ЦЩ)НВДОДтромбозов глубоких вей |
|
|
(общед здарфгцч) |
|
2,0-2,5, |
Профилактика дор^одеравдрищд* тромбоз©» г^уб<цсцх вен |
|
|
ВО время хирургических одеравдф И Переломов |
2 , о - а , о |
|
^їнфдркт ыдаокчрда,, профилактика ^еноздо# |
|
|
тромбоэмболии |
|
2>,0-3,0 |
Лечение тромбозов вен |
|
2,0-ЗлО |
Лечение Д Є ГО Ч Н О Й эмболии |
|
2,0-3,0 |
Преходящие ишемические атзки, профилактика |
2’,0гЗ,,0 |
|
Предсердная фибрилляция, профилактика |
2,0-3,0 |
|
Заболевание клапанов, профилактика |
2,0-3*0 |
|
Тромбоз глубоких возвратных вен и легочная эмболия, |
|
|
профилактика |
|
3,0-4,5 |
Артериальные заболевания, включая инфаркт миокарда, |
|
|
профилактика |
|
3,0-4,5 |
Механические протезы клапанов, профилактика |
3,0-4,5 |
|
Возвратная системная эмболия, профилактика |
3,0-4,5 |
На начальном этапе приема АНД отмечается выраженное снижение активности белка С и совпадает с депрессией факто ра VII, после чего происходит стабилизация активности этого антикоагулянта без его дальнейшего снижения или даже с ча стичным нарастанием его уровня в крови, тогда как депрессия факторов свертывания, определяемая протромбиновым тестом продолжается. Вместе с тем, учитывая ингибирующее действие АН Д на продукцию в организме белков С и S, следует воздер живаться от назначения этих препаратов при тромбофилиях, обусловленных дефицитом указанных антикоагулянтов, а так же при остром и подостром ДВС-синдроме, при котором уро вень белка С может снижается до очень низких цифр (3. С. Баркаган, 1992, 1997). Под влиянием АНД образуются нега тивные белковые молекулы факторов VII, X, IX и II, не уча ствующие в процессе свертывания крови. В результате этого возникает гипокоагуляция, препятствующая образованию тром бина, развитию и прогрессированию тромбоэмболий.
Скорость снижения активности всех четырех факторов свер тывания под влиянием АН Д неодинакова. Первым снижается фактор VII, полужизнь которого в плазме равна 2-4 ч, затем факторы IX и X, период полужизни которых составляет около
136
48 ч. и последним протромбин (фактор II) — примерно через 4 суток после начала приема препарата. В том же порядке про исходит и восстановление уровня факторов после отмены ан тикоагулянтов, быстро нормализуется фактор VII, позже — факторы IX и X, а затем (через несколько дней) — протром бин.
В исследованиях последних лет установлено, что для полу чения наиболее выраженного антитромботического эффекта пер востепенное значение имеет именно снижение содержания в плазме протромбина. Поэтому при переводе больного с введе ний гепарина или НМГ на поддерживающую терапию или про филактику варфарином последний важно назначать за 3-5 дней до отмены гепаринов. Иначе говоря, при таком переводе боль ного с препаратов гепариновой группы на АН Д в течение пер вых 4-5 дней больной должен получать их одновременно. Если же варфарин назначается вслед за отменой гепаринов, создает ся промежуток времени, когда больной остается вне воздей ствия антикоагулянтов, и в это время может происходить уси ление тромботического процесса. Поэтому назначение АН Д без наслоения их'приема на продолжающиеся введения гепаринов является грубой тактической ошибкой, чреватой серъезными осложнениями. В отличие от этого, при необходимости пере вода больного с приема варфарина на введения гепаринов, пен тасахаридов или других антикоагулянтов прямого действия не обходимо раньше отменить АНД, а затем лишь через 2-3 суток начать инъекции последних.
У онкологических больных в послеоперационном периоде и во время последующей химиотерапии вслед за начальным при менением в течение 5-10 дней низкомолекулярных гепаринов (фраксипарина, фрагмина и др.), либо пентасахаридов (арикстра) необходим переход на пролонгированный в течение 3-12 мес. прием варфарина, что не только предупреждает рецидивы тромбозов и тромбоэмболий, но ослабляет ангиогенез в опухо лях и возможное метастазирование последних, способствует уд линению сроков жизни больных (Bona et al., 1995, 1997; Agnes, 2001; Petemel et al., 2001 и др.).
Аналогичное пролонгированное (не менее 3 мес.) примене ние АН Д вслед за начальным использованием гепаринов или, что еще лучше, пентасахаридов показано у ортопедических боль ных после пластики суставов конечностей, при лечении пере ломов костей, а также у обездвиженных больйых.
Длительное применение варфарина в комплексе с селектив ными (3-блокаторами показано также при гипертрофической миокардиопатии, поскольку тромбоэмболии наряду с прогрес сирующей сердечной недостаточностью являются главным ос
137
ложнением этого заболевания. Вместе с тем применение варфарина требует правильного систематического контроля за его дозировкой, что необходимо как для подбора и поддержания нужной дозы препарата, так и для того, чтобы не было его передозировки и развития геморрагических осложнений, либо, наоборот, получения недостаточной гипокоагуляции.
Лабораторная диагностика геморрагических осложне ний антикоагулянтной терапии. Все геморрагические ос ложнения антикоагулянтной терапии подразделяются соглас но 3. С. Баркаган, 1980, 1988, а также данным многоцентрово го исследования Fihn и соавт. (1993) и 6-го АССР американс кого консенсуса (2000) на следующие группы: 1) Минималь ные. куда включаются микрогематурия, появление петехий и синячков на травмируемых одеждой, мочалкой или манжетой для измерения АД участках кожи, положительная проба Кон- чаловского-Румпель-Леедо; 2) Малые — более выраженная синячковость, видимая на глаз гематурия (окраска мочи в розо вый цвет), умеренные носовые кровотечения без анемизации; 3) Большие характеризующиеся обильными геморрагиями — профузными желудочно-кишечными, почечными (нередко с коликой и отхождением сгустков крови) или носовыми крово течениями, ретроперитонеальными и внутричерепными кро воизлияниями, требующими срочной госпитализации больных и интенсивной терапии. По данным обширных рандомизиро ванных, многоцентровых и ретроспективных исследований, обобщенных в материалах 6-го АССР консенсуса по антитромботической терапии (2000) и в Chest (2001) при правильно на лаженном лабораторном контроле частота минимальной и малой кровоточивости при терапевтическом применении варфарина в прошлом составляла около 4%, а в наши дни в связи со снижением применяемых доз препарата и улучшением кон троля — до 1-2% , а больших геморрагий — лишь 0,1%. Час тота исследований ПТ у больных, принимающих варфарин за висит от сроков приема АНД. На раннем этапе приема этих препаратов (в течение первых 5-7 дней) следует повторять эти исследования ежедневно или через день. Если при этом выяс няется, что МНО чрезмерно повысилось, дозу варфарина вре менно снижают на 1/4 -1/2 таблетки в сутки. Если же сдвиг МНО недостаточен, то эту дозу соответственно временно повы шают. После стабилизации МНО на нужном уровне частоту выполнения ПТ уменьшают до 2-х раз в неделю, затем — до одного раза в неделю и реже, в последствии — до одного раза в 2-3 недели или в месяц. Рекомендации разных групп исследо вателей о необходимой частоте выполнения ПТ в процессе при менения варфарина весьма неоднородны и варьируют в очень
138
больших пределах. Вместе с тем в настоящее время эти проти воречия в значительной степени утратили актуальность, по скольку упрощение методики такого контроля в частности, переход с исследования плазмы на определения ПТ в «капил лярной» крови, а также внедрение в практику современных методов мониторинга показаний ПТ позволяют сделать такой контроль столь же повседневным, как и определение сахара в крови у диабетиков, а сами определения более информативны ми и точными. Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что ши рокое внедрение в практику профилактики и лечения тромбо эмболий варфарином невозможно без систематического конт роля за показаниями ПТ. Это связано с тем, что под влиянием различных условий питания, качественного состава пищи, а также вследствие одновременного приема других лекарствен ных средств может происходить существенное ослабление или, наоборот, усиление действия кумаринов на содержание в кро ви витамин К-зависимых факторов свертывания и показаний ПТ. В результате этого случаются либо снижение МНО до ве личин, не предотвращающих тромбообразование, либо чрез мерное его повышение с угрозой возникновения геморрагичес ких осложнений. Употребление пищевых продуктов с повы шенным содержанием витамина К может значительно ослаб лять антикоагулянтное действие кумаринов. В особенно боль шом количестве витамин К содержится, как известно, в расти тельной пище, особенно в зеленых овощах и фруктах. Поэтому преобладание в рационе растительной пищи — у вегетариан цев, у людей, использующих специальные диеты и пищевые добавки, в том числе и для похудания, эффект варфарина мо жет быть ослабленным, что должен учитывать лечащий врач, проводящий антикоагулянтную терапию. Точно, также при лечении кумаринами следует избегать приема поливитаминов, в состав которых входит витамин К. Данные о влиянии алко голя на эффекты кумаринов неоднозначны. При нормальной функции печени умеренное количество алкоголя существенно не влияет на антикоагулянтное действие АНД, но при разви тии алкогольного поражения печени или при заболеваниях этого органа гипокагуляционное действие кумаринов может потен цироваться. Лабораторный контроль за действием АН Д у лиц преклонного возраста должен производиться чаще, чем при ана логичных ситуациях у более молодых людей. Убедительных данных о том, что в старческом возрасте частота геморрагичес ких осложнений при приеме АНД выше, чем у людей среднего возраста, в литературе нет, но следует учитывать, что элими нация кумаринов из крови у стариков замедлена, поэтому у них МНО следует поддерживать на уровне 1,4-1,7.
139
Анализ ряда больших многоцентровых исследований, про веденных в последние годы, показал, что противотромботическая эффективность кумаринов примерно одинакова при под держании MHO (IN R ) в пределах 2,0-3,0 и при повышении этого индекса до 3,5-4,5, но при последних цифрах существен но возрастает число и тяжесть геморрагических осложнений (J.Ansell et. al. 2001; J.Hirsh et. al. 2001; и др.). Более того, у больных в 'старческом возрасте эффект варфарина бывает дос таточным даже при поддержании МНО на уровне 1,4-1,7. Все это привело к пересмотру прежних рекомендаций проводить более интенсивную антикоагулянтную терапию главным недо статком которой является риск развития геморрагий и то, что большие дозы кумаринов на начальном этапе их применения вызывают выраженное снижение уровня в крови важнейшего физиологического антикоагулянта — протеина С.
Аналогичные данные получены и при назначении разных начальных доз кумаринов. Оказалось, что начальные дозы 5 мг/сутки и 10 мг/сутки в одинаковой степени эффективны, но вторая доза чаще провоцирует геморрагические осложнения (Harrison et. al., 1997; J.Hirsh et. al. 2001). Все это привело к тому, что начальное применение варфарина в случаях, где к нему нет противопоказаний, проводится назначением больным этого препарата в дозе 5 мг/сутки. Дальнейшая корректировка дозы проводится по учету динамики МНО, которое в подавля ющем большинстве клинических ситуаций должно поддержи ваться в интервале 2,0-3,0. а в ряде случаев (см. выше) — на уровне 1,4-2,0.
140