6 курс / Кардиология / ТРОПОНИНЫ_В_КАРДИОЛОГИЧЕСКОЙ_ПРАКТИКЕ

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ

ТРОПОНИНЫ В КАРДИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Пособие для врачей

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ

“Утверждаю” Председатель секции по кардиологии

Уч¸ного совета МЗ РФ академик Е.И. Чазов

Протокол No 5.

“19” апреля 2001 г.

ТРОПОНИНЫ В КАРДИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Пособие для врачей

АННОТАЦИЯ. Пособие содержит современные сведения о тропонинах [тропонинах Т и I] – высокоспецифичных и чувствительных биомарк¸рах миокардиального некроза, их применении в кардиологической практике – диагностике инфаркта миокарда, прогностической ценности, значении для выбора оптимальной тактики антитромботической терапии у больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без подъ¸ма сегмента ST. Предназначено для врачей-кардиологов, терапевтов.

ОРГАНИЗАЦИЯ-РАЗРАБОТЧИК:

Тюменский кардиологический центр – филиал НИИ кардиологии Томского научного центра

Сибирского Отделения Российской Академии медицинских н аук

АВТОРЫ:

доктор медицинских наук, профессор С.В. Шалаев, кандидат медицинских наук Е.С.Петрик, А.В. Панин

РЕЦЕНЗЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор В.Н. Титов доктор медицинских наук И.И. Староверов

ОГЛАВЛЕНИЕ

III.Материально-техническое обеспечение методов. Показания к применению

7

V.Тропонины в диагностике микроинфарктов при нестабильной стенокардии. Прогно-

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Проблема своевременной диагностики ИМ, к сожалению, не теряет своей актуальности, и ряд

исследований вполне определ¸нно это подтверждают: от 4% до 8% больных отпускаются из лечебных

учреждений с не диагностированным острым ИМ [1-3].

Помимо клиники, критерных изменений ЭКГ, обязательным компонентом диагностической

триады острого ИМ, предложенной ранее Всемирной Организацией Здравоохранения, является тран-

зиторное повышение в периферическом кровотоке так называемых биомарк¸ров миокардиального некроза [4].

Определение активности КК в течение многих лет являлось “стандартом” в диагностике ИМ. Современным “стандартом” является определение миокардиальной фракции КК – КК-МВ [существуют методы определения как е¸ активности, так и количественного содержания – КК-МВmass , а также определение изоформ КК-МВ], миоглобина. Практическое применение методов определения общей КК, ЛДГ [включая изоформы], АCT в качестве биомарк¸ров ИМ вследствие их низкой специфичности в настоящее время не рекомендуется [5].

В последние годы в клинике вс¸ более широко используется определение компонентов тропонинового комплекса миокардиоцитов – ТнТ и TнI. Способнос ть последних отражать даже минимальное повреждение миокарда, их высокая специфичность и чувствительность во многом послужили поводом для пересмотра современной диагностики ИМ [5]. Повышение уровня тропонинов у больных ОКС является одним из важнейших независимых предикторов последующего неблагоприятного прогноза, позволяет прогнозировать эффективность ряда современных антитромботических вмешательств.

ТРОПОНИНОВЫЙ КОМПЛЕКС МИОКАРДИОЦИТОВ

Тропонин – универсальная для поперечно-полосатой [миокард, скелетные мышцы] мускулатуры структура белковой природы, локализующаяся на тонких миофиламентах сократительного аппарата [Рисунок 1]. Тропониновый комплекс состоит из 3-х компонентов – ТнС, ТнТ и ТнI и после связывания с ионами Са2+ посредством конформационных изменений обеспечивает сократительную функцию миокардиоцитов. Аминокислотная последовательность миокардиального ТнС идентична содержащемуся в скелетной мускулатуре. ТнТ и ТнI существуют в специфичных для миокарда изоформах, отличающихся от изоформ скелетных мышц. Их синтез кодируются определ¸нными генами, и эти белки имеют уникальную аминокислотную последовательность. Именно этим объясняется абсолютная специфичность используемых методов обнаружения миокардиальных изоформ ТнТ и ТнI. Молекулярный вес ТнТ составляет 37000 дальтон, у ТнI несколько он меньше - 24000 дальтон. Содержание ТнТ в миокардиоцитах примерно в 2 раза превышает уровень ТнI. Тропонины содержатся в клетках преимущественно в структурно-организованной форме, однако их небольшое количество находится в цитоплазме в свободном виде - примерно 6-8 % всего сердеч ного ТнТ и 2.8-4.1% - ТнI [6].

ТнС н

ТнТ

Актин и ин

Рисунок 1. Тропониновый комплекс миокардиоцита (Eur. Heart J. 1998;19,Suppl.N:N17)

У здоровых лиц тропонины в крови не обнаруживаются. Выраженная, но кратковременная ишемия, не сопровождающаяся гибелью миокардиоцитов, не приводит к повышению уровня тропонинов [7]. При развитии некроза миокарда тропонины поступают в периферический кровоток как в свободном, так и в связанном с другими компонентами тропонинового комплекса виде. В венозной крови тропонины определяются спустя 4.5-5 часов и достигают своего пика в первые 12-24 часа от начала ИМ. Процесс освобождения ТнI имеет однофазный характер, а ТнТ – двухфазный, что обусловлено большим содержанием его цитоплазменной фракции. При крупноочаговых ИМ обнаруживаемое содержание ТнI в системном кровотоке сохраняется н а протяжении 5-7 дней, ТнТ - до 14 дней.

МАТЕРИАЛЬНО-ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ МЕТОДОВ. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

В настоящее время в практике используются как методы количественного, так и качественного определения тропонинов, имеются тест-системы для экспресс-обнаружения тропонинов. В сравнительном аспекте основным достоинством методов определения ТнТ является их стандартизованность, в то время как диагностические системы на ТнI отличаются друг от друга более, чем по 10 параметрам [8]. С другой стороны, если количественное определение ТнТ возможно с помощью технологий ELISA, требует наличия высокотехнологичной аппаратуры Elecsys, то ТнI может быть определ¸н на многофункциональных биохимических анализаторах.

Вс¸ большее применение получают тест-системы для быстрого качественного обнаружения повышенных [ ³ 0.1 нг/мл] уровней ТнТ в крови. Подобные системы, основанные на методах “сухой” химии, выпускаются компанией “ROCHE”. Суть метода заключается в обнаружении ТнТ в венозной крови с помощью моноклональных антител на специальных полосках. Для диагностики используется венозная гепаринизированная кровь в количестве 150 мкл. Результат оценивается в течение 15 минут. При этом в случае содержания ТнТ в крови 0.1 нг/мл и более отмечается появление двух окрашенных линий [контрольной и индикаторной]. При отрицательном результате – только контрольной.

Положительный результат означает, что имеется поврежден ие миокардиоцитов.

При имеющемся оборудовании для количественного определения ТнТ, либо ТнI, согласно рекомендациям European Society of Cardiology, American College of Cardiology [5], любые значения,

превышающие 99-ю процентиль распределения показателей в контрольной группе [норма устанавливается в каждой лаборатории], считаются индкаторами миок ардиального некроза.

Показания для определения тропонинов: диагностика ИМ, оценка реперфузии после приме-

нения тромболитической терапии, выделение групп высокого коронарного риска среди больных ОКС

IV. ТРОПОНИНЫ В ДИАГНОСТИКЕ ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА. ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ, СПЕЦИФИЧНОСТЬ, КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

 Таблице 1 представлены данные, характеризующие кинетику биомарк¸ров [миоглобин, КК, КК-МВmass , ТнТ, ТнI], в зависимости от времени развития ИМ. Представлены средние показатели с указанием диапазонов отклонений значений в пределах 95%-х доверительных интервалов.

Таблица 1.

БИОМАРК¨РЫ ИНФАРКТА МИОКАРДА

[данные справедливы для ИМ без применения тромболитическ их средств]

Примечание к Таблице 1: представлены средние показатели с указанием диапазонов отклонений от средних значений в пределах 95%-х доверительных интервалов .

Эти данные справедливы для “естественного” течения ИМ без применения тромболитиче- ской терапии, поскольку реперфузия существенно изменяет указанные в Таблице 1 временные параметры. Как видно, наиболее ранним биомарк¸ром ИМ является миоглобин – его повышение в периферическом кровотоке отмечается спустя 2.5-4.3 часа [в среднем - 3.3 часа] от начала ИМ. Повышение ТнТ отмечается спустя 3.5-8.1 часа [в среднем – 5 часов], ТнI - соответственно 4-6.5 часов [4.5 часа]. Среднее время максимального повышения ТнТ приход ится на 18 часов, ТнI – на 19 часов.

Диагностическая ценность любого биомарк¸ра ИМ определяется соотношением главным образом 2-х характеристик – показателей чувствительности и специфичности. M. Plebani с соавт. [9] в сравнительном аспекте исследовали чувствительность миоглобина, КК, КК-МВmass , ТнТ и ТнI в диагностике ИМ спустя 3, 6 и 12 часов от развития заболевания [Таблица 2].

Таблица 2.

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ И СПЕЦИФИЧНОСТЬ БИОМАРК¨РОВ ИНФАРКТА МИОКАРДА

Примечание к Таблице 2: представлены средние показатели с указанием диапазонов отклонений от средних значений в пределах 95%-х доверительных интервалов . Данные M. Plebani c соавт. [9]

Как видно из данных, представленных в Таблице 2, показатели чувствительности тропонинов через 3 часа были примерно одинаковыми [51-54%] и выгодно отличались от соответствующего данных как КК [31%], так и в меньшей степени КК-МВmass [46%]. Наиболее высокую чувствительность к 3-му часу имел миоглобин – 69% с диапазоном отклонений в пределах 95%-го доверительного интервала от 48 до 86%. Спустя 6 часов от начала ИМ чувствительность ТнТ составляла 78%, ТнI – 81%, к 12 часам – 100% в обоих случаях. В то же время показатель чувствительности КК к 12 часам не превышал 88%. Специфичность среди исследовавшхся биомарк¸ров была наиболее высокой у тропонинов и наиболее низкой у миоглобина. Соотношение чувствительности и специфичности у тропонинов примерно соответствовало таковому КК-МВmass.

Поскольку степень повышения в периферическом кровотоке тропонинов прямо пропорциональна размерам очага некроза [10], то вполне закономерно, что уровень тропонинов коррелирует с риском смерти. Так, по данным Е.Ohman с соавт. [11], у больных ИМ с подъ¸мом сегмента ST раннее повышение ТнТ [0.1-0.2 нг/мл] ассоциировалось с повышением 30-дневной летальности на 300% в сравнении с больными, не имевшими при госпитализации существенного повышения уровня ТнТ. A. C. Rao c cоавт. [12] обнаружили у больных ИМ отрицательную корреляцию между величиной фракции выброса, определ¸нной при рентгенконтрастной вентрикулографии, с уровнем ТнТ, коэффициент корреляции составлял 0.72 [р<0.0001]. При этом содержание ТнТ более 2.8 нг/мл с чувствительностью, составлявшей 100% и специфичностью 92.9%, предсказывало наличие фракции выброса менее 40%. Обнаружение повышенного уровня ТнТ перед проведением тромболитической терапии ассоциировалось, по данным K. Ramanathan с соавт. [13], c меньшей вероятностью до стижения реперфузии.

Высокая специфичность тропонинов делает их особенно ценными в диагностике ИМ после электроимпульсной терапии, реанимационных мероприятий, хирургических вмешательств, поскольку КК в подобных ситуациях существенно “реагирует” на повре ждение скелетных мышц.

Несмотря на высокую специфичность, тропонины могут обнаруживаться в крови при ряде других патологических состояний: дилатационных кардиомиопатиях, заболеваниях мышечной и центральной нервной системы, ХПН, сепсисе, заболеваниях л¸гких и эндокринной системы, ВИЧ- инфекции. Сообщается о повышении ТнТ среди больных с тяжелыми функциональными классами хронической сердечной недостаточности; при этом отмечается гораздо худший 1-годичный прогноз у больных с повышенным уровнем ТнТ [14]. Следует отметить, что в указанных ситуациях степень повышения тропонинов, как правило, существенно ниже показателей, характерных для коронарогенных