6 курс / Кардиология / ТРОПОНИНЫ_В_КАРДИОЛОГИЧЕСКОЙ_ПРАКТИКЕ
.pdfМИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ
ТРОПОНИНЫ В КАРДИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Пособие для врачей
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ
“Утверждаю” Председатель секции по кардиологии
Уч¸ного совета МЗ РФ академик Е.И. Чазов
Протокол No 5.
“19” апреля 2001 г.
ТРОПОНИНЫ В КАРДИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Пособие для врачей
АННОТАЦИЯ. Пособие содержит современные сведения о тропонинах [тропонинах Т и I] – высокоспецифичных и чувствительных биомарк¸рах миокардиального некроза, их применении в кардиологической практике – диагностике инфаркта миокарда, прогностической ценности, значении для выбора оптимальной тактики антитромботической терапии у больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без подъ¸ма сегмента ST. Предназначено для врачей-кардиологов, терапевтов.
ОРГАНИЗАЦИЯ-РАЗРАБОТЧИК:
Тюменский кардиологический центр – филиал НИИ кардиологии Томского научного центра
Сибирского Отделения Российской Академии медицинских н аук
АВТОРЫ:
доктор медицинских наук, профессор С.В. Шалаев, кандидат медицинских наук Е.С.Петрик, А.В. Панин
РЕЦЕНЗЕНТЫ:
доктор медицинских наук, профессор В.Н. Титов доктор медицинских наук И.И. Староверов
ОГЛАВЛЕНИЕ
I. |
Введение |
5 |
II. |
Тропониновый комплекс миокардиоцитов |
5 |
III.Материально-техническое обеспечение методов. Показания к применению
7
IV. |
Тропонины в диагностике острого инфаркта миокарда. Чувствительность, специфич- |
|
|
ность, клиническое значение |
8 |
V.Тропонины в диагностике микроинфарктов при нестабильной стенокардии. Прогно-
|
стическое значение |
11 |
VI. |
Значение тропонинов в выборе тактики лечения острых коро нарных синдромов без |
|
|
ïîäú¸ìà ST |
13 |
VII. |
Использование экспресс-методов определения тропонинов в клинической практике |
|
|
|
16 |
VIII. |
Заключение |
17 |
IX. |
Список литературы |
18 |
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ÀÑÒ |
- |
Аспартатаминотрансфераза |
ÈÌ |
- |
Инфаркт миокарда |
ÊÊ |
- |
Креатинкиназа |
ÊÊ-ÌÂ |
|
Изофермент МВ креатинкиназы |
ËÄÃ |
- |
Лактатдегидрогеназа |
ÍÑ |
- |
Нестабильная стенокардия |
ÎÊÑ |
- |
Острые коронарные синдромы |
ÒíÑ |
- |
Тропонин С |
TíI |
- |
Тропонин I |
ÒíÒ |
- |
Тропонин Т |
ÕÏÍ |
- |
Хроническая почечная недостаточность |
ÝÊÃ |
- |
Электрокардиограмма |
ВВЕДЕНИЕ
Проблема своевременной диагностики ИМ, к сожалению, не теряет своей актуальности, и ряд
исследований вполне определ¸нно это подтверждают: от 4% до 8% больных отпускаются из лечебных
учреждений с не диагностированным острым ИМ [1-3].
Помимо клиники, критерных изменений ЭКГ, обязательным компонентом диагностической
триады острого ИМ, предложенной ранее Всемирной Организацией Здравоохранения, является тран-
зиторное повышение в периферическом кровотоке так называемых биомарк¸ров миокардиального некроза [4].
Определение активности КК в течение многих лет являлось “стандартом” в диагностике ИМ. Современным “стандартом” является определение миокардиальной фракции КК – КК-МВ [существуют методы определения как е¸ активности, так и количественного содержания – КК-МВmass , а также определение изоформ КК-МВ], миоглобина. Практическое применение методов определения общей КК, ЛДГ [включая изоформы], АCT в качестве биомарк¸ров ИМ вследствие их низкой специфичности в настоящее время не рекомендуется [5].
В последние годы в клинике вс¸ более широко используется определение компонентов тропонинового комплекса миокардиоцитов – ТнТ и TнI. Способнос ть последних отражать даже минимальное повреждение миокарда, их высокая специфичность и чувствительность во многом послужили поводом для пересмотра современной диагностики ИМ [5]. Повышение уровня тропонинов у больных ОКС является одним из важнейших независимых предикторов последующего неблагоприятного прогноза, позволяет прогнозировать эффективность ряда современных антитромботических вмешательств.
ТРОПОНИНОВЫЙ КОМПЛЕКС МИОКАРДИОЦИТОВ
Тропонин – универсальная для поперечно-полосатой [миокард, скелетные мышцы] мускулатуры структура белковой природы, локализующаяся на тонких миофиламентах сократительного аппарата [Рисунок 1]. Тропониновый комплекс состоит из 3-х компонентов – ТнС, ТнТ и ТнI и после связывания с ионами Са2+ посредством конформационных изменений обеспечивает сократительную функцию миокардиоцитов. Аминокислотная последовательность миокардиального ТнС идентична содержащемуся в скелетной мускулатуре. ТнТ и ТнI существуют в специфичных для миокарда изоформах, отличающихся от изоформ скелетных мышц. Их синтез кодируются определ¸нными генами, и эти белки имеют уникальную аминокислотную последовательность. Именно этим объясняется абсолютная специфичность используемых методов обнаружения миокардиальных изоформ ТнТ и ТнI. Молекулярный вес ТнТ составляет 37000 дальтон, у ТнI несколько он меньше - 24000 дальтон. Содержание ТнТ в миокардиоцитах примерно в 2 раза превышает уровень ТнI. Тропонины содержатся в клетках преимущественно в структурно-организованной форме, однако их небольшое количество находится в цитоплазме в свободном виде - примерно 6-8 % всего сердеч ного ТнТ и 2.8-4.1% - ТнI [6].
ТнС н
ТнТ
Актин и ин
Рисунок 1. Тропониновый комплекс миокардиоцита (Eur. Heart J. 1998;19,Suppl.N:N17)
У здоровых лиц тропонины в крови не обнаруживаются. Выраженная, но кратковременная ишемия, не сопровождающаяся гибелью миокардиоцитов, не приводит к повышению уровня тропонинов [7]. При развитии некроза миокарда тропонины поступают в периферический кровоток как в свободном, так и в связанном с другими компонентами тропонинового комплекса виде. В венозной крови тропонины определяются спустя 4.5-5 часов и достигают своего пика в первые 12-24 часа от начала ИМ. Процесс освобождения ТнI имеет однофазный характер, а ТнТ – двухфазный, что обусловлено большим содержанием его цитоплазменной фракции. При крупноочаговых ИМ обнаруживаемое содержание ТнI в системном кровотоке сохраняется н а протяжении 5-7 дней, ТнТ - до 14 дней.
МАТЕРИАЛЬНО-ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ МЕТОДОВ. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
В настоящее время в практике используются как методы количественного, так и качественного определения тропонинов, имеются тест-системы для экспресс-обнаружения тропонинов. В сравнительном аспекте основным достоинством методов определения ТнТ является их стандартизованность, в то время как диагностические системы на ТнI отличаются друг от друга более, чем по 10 параметрам [8]. С другой стороны, если количественное определение ТнТ возможно с помощью технологий ELISA, требует наличия высокотехнологичной аппаратуры Elecsys, то ТнI может быть определ¸н на многофункциональных биохимических анализаторах.
Вс¸ большее применение получают тест-системы для быстрого качественного обнаружения повышенных [ ³ 0.1 нг/мл] уровней ТнТ в крови. Подобные системы, основанные на методах “сухой” химии, выпускаются компанией “ROCHE”. Суть метода заключается в обнаружении ТнТ в венозной крови с помощью моноклональных антител на специальных полосках. Для диагностики используется венозная гепаринизированная кровь в количестве 150 мкл. Результат оценивается в течение 15 минут. При этом в случае содержания ТнТ в крови 0.1 нг/мл и более отмечается появление двух окрашенных линий [контрольной и индикаторной]. При отрицательном результате – только контрольной.
Положительный результат означает, что имеется поврежден ие миокардиоцитов.
При имеющемся оборудовании для количественного определения ТнТ, либо ТнI, согласно рекомендациям European Society of Cardiology, American College of Cardiology [5], любые значения,
превышающие 99-ю процентиль распределения показателей в контрольной группе [норма устанавливается в каждой лаборатории], считаются индкаторами миок ардиального некроза.
Показания для определения тропонинов: диагностика ИМ, оценка реперфузии после приме-
нения тромболитической терапии, выделение групп высокого коронарного риска среди больных ОКС
без подъ¸ма сегмента ST, выделение |
больных, получающих наибольший эффект от |
низкомолекулярных гепаринов. |
|
IV. ТРОПОНИНЫ В ДИАГНОСТИКЕ ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА. ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ, СПЕЦИФИЧНОСТЬ, КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
 Таблице 1 представлены данные, характеризующие кинетику биомарк¸ров [миоглобин, КК, КК-МВmass , ТнТ, ТнI], в зависимости от времени развития ИМ. Представлены средние показатели с указанием диапазонов отклонений значений в пределах 95%-х доверительных интервалов.
Таблица 1.
БИОМАРК¨РЫ ИНФАРКТА МИОКАРДА
[данные справедливы для ИМ без применения тромболитическ их средств]
Биомарк¸р |
Время повышения, |
Время |
Время |
|
[÷àñû] |
максимального |
возвращения |
|
|
повышения, |
к исходному уровню, |
|
|
[÷àñû] |
[÷àñû] |
Миоглобин |
3.3 |
6.0 |
20 |
|
[2.5-4.3] |
[4-8.5] |
[15.5-39] |
|
|
|
|
ÊÊ |
5 |
16 |
105 |
|
[4.3-8.1] |
[11.9-20.5] |
[72.6-130] |
|
|
|
|
ÊÊ-ÌÂmass |
4 |
14 |
87 |
|
[3.5-5.3] |
[11.5-15.6] |
[68.8-96.3] |
|
|
|
|
ÒíÒ |
5 |
18 |
172 |
|
[3.5-8.1] |
[12.8-75] |
[147-296.3] |
|
|
|
|
ÒíI |
4.5 |
19 |
168 |
|
[4-6.5] |
[12.8-29.8] |
[105-168] |
|
|
|
|
Примечание к Таблице 1: представлены средние показатели с указанием диапазонов отклонений от средних значений в пределах 95%-х доверительных интервалов .
Эти данные справедливы для “естественного” течения ИМ без применения тромболитиче- ской терапии, поскольку реперфузия существенно изменяет указанные в Таблице 1 временные параметры. Как видно, наиболее ранним биомарк¸ром ИМ является миоглобин – его повышение в периферическом кровотоке отмечается спустя 2.5-4.3 часа [в среднем - 3.3 часа] от начала ИМ. Повышение ТнТ отмечается спустя 3.5-8.1 часа [в среднем – 5 часов], ТнI - соответственно 4-6.5 часов [4.5 часа]. Среднее время максимального повышения ТнТ приход ится на 18 часов, ТнI – на 19 часов.
Диагностическая ценность любого биомарк¸ра ИМ определяется соотношением главным образом 2-х характеристик – показателей чувствительности и специфичности. M. Plebani с соавт. [9] в сравнительном аспекте исследовали чувствительность миоглобина, КК, КК-МВmass , ТнТ и ТнI в диагностике ИМ спустя 3, 6 и 12 часов от развития заболевания [Таблица 2].
Таблица 2.
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ И СПЕЦИФИЧНОСТЬ БИОМАРК¨РОВ ИНФАРКТА МИОКАРДА
биомарк¸р |
|
чувствительность |
|
специфичность |
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
6 |
|
12 |
|
|
÷àñà |
часов |
|
часов |
|
|
|
|
|
|
|
Миоглобин |
69 |
100 |
|
100 |
46 |
|
[48-86] |
[87-100] |
|
[87-100] |
[33-60] |
|
|
|
|
|
|
ÒíI |
54 |
81 |
|
100 |
90 |
|
[33-73] |
[61-93] |
|
[87-100] |
[80-96] |
|
|
|
|
|
|
ÒíÒ |
51 |
78 |
|
100 |
89 |
|
[26-70] |
[58-89] |
|
[82-96] |
[78-95] |
|
|
|
|
|
|
ÊÊ |
31 |
54 |
|
88 |
66 |
|
[14-52] |
[33-73] |
|
[70-97] |
[52-78] |
|
|
|
|
|
|
ÊÊ-ÌÂmass |
46 |
88 |
|
100 |
78 |
|
[27-67] |
[70-97] |
|
[87-100] |
[66-88] |
|
|
|
|
|
|
Примечание к Таблице 2: представлены средние показатели с указанием диапазонов отклонений от средних значений в пределах 95%-х доверительных интервалов . Данные M. Plebani c соавт. [9]
Как видно из данных, представленных в Таблице 2, показатели чувствительности тропонинов через 3 часа были примерно одинаковыми [51-54%] и выгодно отличались от соответствующего данных как КК [31%], так и в меньшей степени КК-МВmass [46%]. Наиболее высокую чувствительность к 3-му часу имел миоглобин – 69% с диапазоном отклонений в пределах 95%-го доверительного интервала от 48 до 86%. Спустя 6 часов от начала ИМ чувствительность ТнТ составляла 78%, ТнI – 81%, к 12 часам – 100% в обоих случаях. В то же время показатель чувствительности КК к 12 часам не превышал 88%. Специфичность среди исследовавшхся биомарк¸ров была наиболее высокой у тропонинов и наиболее низкой у миоглобина. Соотношение чувствительности и специфичности у тропонинов примерно соответствовало таковому КК-МВmass.
Поскольку степень повышения в периферическом кровотоке тропонинов прямо пропорциональна размерам очага некроза [10], то вполне закономерно, что уровень тропонинов коррелирует с риском смерти. Так, по данным Е.Ohman с соавт. [11], у больных ИМ с подъ¸мом сегмента ST раннее повышение ТнТ [0.1-0.2 нг/мл] ассоциировалось с повышением 30-дневной летальности на 300% в сравнении с больными, не имевшими при госпитализации существенного повышения уровня ТнТ. A. C. Rao c cоавт. [12] обнаружили у больных ИМ отрицательную корреляцию между величиной фракции выброса, определ¸нной при рентгенконтрастной вентрикулографии, с уровнем ТнТ, коэффициент корреляции составлял 0.72 [р<0.0001]. При этом содержание ТнТ более 2.8 нг/мл с чувствительностью, составлявшей 100% и специфичностью 92.9%, предсказывало наличие фракции выброса менее 40%. Обнаружение повышенного уровня ТнТ перед проведением тромболитической терапии ассоциировалось, по данным K. Ramanathan с соавт. [13], c меньшей вероятностью до стижения реперфузии.
Высокая специфичность тропонинов делает их особенно ценными в диагностике ИМ после электроимпульсной терапии, реанимационных мероприятий, хирургических вмешательств, поскольку КК в подобных ситуациях существенно “реагирует” на повре ждение скелетных мышц.
Несмотря на высокую специфичность, тропонины могут обнаруживаться в крови при ряде других патологических состояний: дилатационных кардиомиопатиях, заболеваниях мышечной и центральной нервной системы, ХПН, сепсисе, заболеваниях л¸гких и эндокринной системы, ВИЧ- инфекции. Сообщается о повышении ТнТ среди больных с тяжелыми функциональными классами хронической сердечной недостаточности; при этом отмечается гораздо худший 1-годичный прогноз у больных с повышенным уровнем ТнТ [14]. Следует отметить, что в указанных ситуациях степень повышения тропонинов, как правило, существенно ниже показателей, характерных для коронарогенных