книги2 / monograph_1

ПБДЭ блокируют белковый обмен, контролируемый при участии гормонов щитовидной железы, регулирующий развитие новорождённых. Полибромдифениловые эфиры вовлечены в патогенез сахарного диабета и метаболического синдрома

(Lim et al., 2008), мужского и женского бесплодия (Buck Louis, 2014).

5.3.1. Воздействие ГБД на человека

Воздействие на человека было оценено в случае масштабногозагрязненияГБДвштатеМичиган,США.В1973г.вСШАпроизошёл один из крупнейших инцидентов с химическим загрязнением, продемонстрировавшим токсичность ГБД. Тысячи фунтов ГБД были случайно смешаны с кормом для скота в Мичигане, отравился домашний скот, тысячи жителей Мичигана употребили загрязнённое ГБД мясо, молочные продукты, яйца. Воздействие налюдейпроисходиловтечениегода,преждечембылустановлен факт загрязнения пищи ГБД, и опасные продукты были изъяты из цепочки питания. Спустя годы у людей наблюдалось значительное увеличение числа лимфом, связанное с уровнем воздействия, и рака пищеварительной системы (Hoque et al., 1998). ГБД был выявлен у жителей на всей территории Мичигана: в пробах жировой ткани (0,8 мг/кг), в сыворотке крови, материнском молоке (более 1 мкг/л), в пробах волос.

Сведения об острой интоксикации у людей при воздействии ГБД отсутствуют, нет также последовательных эпидемиологических данных о гепатоканцерогенности у подвергшихся воздействиюлюдей.Обследованияженщин,подвергшихсявоздействию в результате инцидента с загрязнением в Мичигане, по методу «случай/контроль» показало взаимосвязь между повышенным содержанием ГБД в сыворотке (>2 мг/л) и увеличением риска заболевания раком молочной железы, исследования единичны

(USATSDR, 2004).

Уровни ГБД были выше у мужчин, чем у женщин, а также выше у детей, чем у взрослых. В большинстве случаев концентрации ГБД с течением времени существенно не снижались, ис-

121

следователи не обнаружили значительных изменений в уровнях ГБД за несколько лет наблюдений (Evenset, 2005).

Негативные эффекты ГБД могут быть обусловлены взаимодействием с диоксиновым AhR-рецептором (арилуглеводородным), о чём свидетельствуют результаты анализа воздействия копланарных и некопланарных конгенеров на неонатальную смертность мышей. Копланарные ГБД, имеющие сродство к диоксиновомурецептору,индуцироваливысокуюсмертностьвнизких дозах, в то время как некопланарные, даже в высоких дозировках, не обладали такой активностью (Curran et al., 2006).

Международное агентство по изучению рака (IARC) квалифицировало гексабромдифенил, как потенциально обладающий канцерогенными свойствами для организма человека, а также как вещество,способноевызватьрасстройстваэндокриннойсистемы

(IAR, 1978).

Считается, что ПБД (и, следовательно, гексабромдифенил) оказывают воздействие на эндокринную систему. ПБД были подвергнуты оценке в рамках Стратегии ЕС в области веществ, вызывающих эндокринные нарушения, и отнесены к категории 1 (данные об эндокринных нарушениях по меньшей мере в одной особи при экспериментальном воздействии на интактных животных) перечня химических веществ, требующих принятия первоочередных мер согласно Стратегии ЕС. Такая классификация основана на данных о задержках открытия влагалища у новорождённых крыс, эпидемиологических данных о снижении функции щитовидной железы у рабочих, подвергшихся воздействию полибромированных дифенилов, а также о росте заболеваемости раком молочной железы у женщин, на которых воздействовали полибромированные дифенилы. Исследование (Blanck et al., 2000)половогоразвитиядевочекидевушек,подвергшихсязначительному воздействию ПБД (>7 мг/кг) внутриутробно или через материнское молоко, показало, что у данного контингента менструации начинались в более раннем возрасте, чем у аналогичного контингента с грудным вскармливанием с меньшим уровнем воздействия ПБД, или же у контингента с более высоким воздей-

122

ствием, но без грудного вскармливания. У группы с повышенным воздействием отмечено раннее появление волос на лобке, что позволяет предположить воздействие ПБД на половое развитие.

В таблице 3 суммированы результаты токсикологических исследованийГБДначеловеке. ГБДсчитаетсянаиболеетоксичным из химического класса полибромированных дифенилов, высшие гомологи (гепта-, окта-, нона- и декабромированные дифенилы) характеризуются постепенно снижающейся токсичностью.

Токсикологические исследования проводились главным образом с 2,2’,4,4’,5,5’-гексабромдифенилом (ПБД-153), являющимся основным компонентом смеси ПБД FireMaster®, и с самим FireMaster®. Токсичность FireMaster® обусловлена, прежде всего, малыми компонентами – 2,3,3’,4,4’,5-гексабромдифенилом, 2,3’,4,4’,5,5’-гексабромдифенилом, 3,3’,4,4’,5,5’-гексабромдифе-

нилом (ПБД-169) и 2,3’,4,4’,5- пентабромдифенилом. Основные конгенеры (2,2’,4,4’,5,5’-гексабромдифенил и 2,2’,3,4,4’,5,5’-гек-

сабромдифенил) менее токсичны.

Гексабромдифенил легко поглощается организмом, причём основной тип воздействия на человека – через пищу, в случае профессиональнойэкспозиции–черезорганыдыханияикожный покров.

После абсорбции гексабромдифенил широко распространяется по всему организму и накапливается в нём, причём наиболее высокие концентрации обнаружены в жировых тканях и, в меньшейстепени,печени.Внутриутробноевоздействиепроисходитза счёт передачи ПБД плоду через плаценту, а воздействие на грудных детей – также через молоко. Было обнаружено, что содержа- ние2,2’,4,4’,5,5’-гексабромдифенилавматеринскоммолокечело- века в 100 раз выше, чем в крови матери.

Метаболизм и экскреция ГБД незначительны. Средний период полураспада 2,2’,4,4’,5,5’-гексабромдифенила в организме человека составляет 8–12 лет. Высказано предположение об избирательной биоаккумуляции конгенеров ГБД у человека по сравнению с испытуемыми животными, что характерно для полихлорированных диоксинов и фуранов.

123

Имеются эпидемиологические данные о гипотиреозе, развившемся у работающих с полибромированными дифенилами, и росте заболеваемости раком молочной железы у женщин, подвергшихся воздействию ГБД. ГБД гепатотоксичен, воздействует на щитовидную железу, разрушает эндокринную систему человека, включая репродуктивные функции. Гексабромдифенил легко абсорбируется и накапливается организмом при длительном воздействии. При воздействии на человека отмечены изменения в ферментах печени, тошнота, боли в области живота, потеря аппетита, боли в суставах и повышенная утомляемость, а также кожные заболевания, включая угревую сыпь и выпадение волос.

Эпидемиологические исследования состояния здоровья подвергшихся воздействию людей, включая иммунологический статус, заболеваемость раком, последствия для репродуктивной функции и воздействие на детей младшего возраста в целом, не выявиличёткойсвязимеждумедицинскимипоследствиямиивоздействием ПБД. Однако существуют данные о снижении иммунитета у жителей ферм в штате Мичиган, а также о последствиях для полового развития девочек.

5.3.2. Канцерогенное действие антипиренов на человека

Большинство антипиренов, используемых сегодня, не были протестированы на способность вызывать рак. Два структурно подобных антипирена: трис(2-карбоксиэтил) фосфат (TCEP) итрис(2,3-дибромпропил)фосфат(TDBPP)былиопределеныкак вызывающие рак. TCEPбыл обнаружен в пробах воздуха в помещенииивпыливдомах,офисах,школахиавтомобилях(Scientific Committee on Health and Environmental Risks, 2012). TDCPP (трис(1,3-дихлоризопропил) фосфат) также является вероятным канцерогеном для человека, учитывая достаточное количество доказательств, полученных на животных. Эти химические вещества были обнаружены в пыли в помещениях, где они мигрируют на поверхность и высвобождаются из потребительских товаров.

Винтегрированнойинформационнойсистемерисков(IRIS)– программеэкологическойоценки,управляемойEPA,сообщалось,

125

чтопента-иокта-БДЭнеклассифицируютсякакканцерогеныдля человека, так как нет доказательств, полученных на людях (IRIS, 2006). Агентство по охране окружающей среды считает, что де- ка-БДЭ имеет «предполагаемые доказательства канцерогенного потенциала» на основе исследований на животных. Дека-БДЭ считается «возможным человеческим канцерогеном», хотя данные на людях отсутствуют, однако имеются ограниченные доказательства канцерогенности для животных: значительное увеличение развития новообразований в печени у самцов и самок крыс и увеличение количества гепатоцеллюлярных аденом или карцином (комбинированных) у самцов мышей.

5.3.3. Репротоксичность, нейротоксичность, гепатотоксичность и эндокринная токсичность ПБДЭ для человека

Токсикологические исследования показали репродуктивную токсичность ПБДЭ и воздействие на гормоны щитовидной железы у животных. Тесты на крысах показали, что промышленные смеси, содержащие ПБДЭ, являются гепатотоксичными в дозе 10 мг/кг/сут. Предполагается, что ПБДЭ с низким содержанием брома потенциально гепатотоксичны для людей. В свою очередь дека-БДЭ высокой степени очистки оказывал вредное влияние на печеньтолькопривоздействиинаживотноеоченьбольшимидоза-

ми в течение всей жизни (UNEP/POPS/POPRC.3/20/Add.1, 2007).

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) оценила производство и состав дека-БДЭ в полимерах и пришла к выводу, что воздействие дека-БДЭ на население в целом, незначительно

(Brominated diphenyl ethers, 1994). Минимум четыре ведущих ин-

ститута – два международных и два, базирующихся в США – рассмотрели потенциальные риски дека-БДЭ для здоровья человека, и все четыре пришли к выводу, что воздействие дека-БДЭ минимально и вряд ли представляет обоснованный риск для здоровья человека (Hays et al., 2003; CSOR, 2004).

Сообщений о каких-либо неблагоприятных клинических последствияхдляздоровьячеловека,связанныхсприкосновениями,

126

вдыханием или проглатыванием дека-БДЭ не имеется. Нет исследования, показавшего, что это соединение токсично, хотя были высказаны смутные опасения о неврологических повреждениях при высоких дозах антипирена у экспериментальных животных. Период полураспада дека-БДЭ у человека составляет 12 дней.

A. Searl, оценив риск воздействия дека-БДЭ и потенциальные последствия для здоровья человека, заключил (Searl, 2003):

•Уровни воздействия дека-БДЭ на население в целом слишком низки, чтобы оказать неблагоприятное воздействие на здоровье.

•Уровни воздействия дека-БДЭ на рабочих, перерабатывающих электрические товары, представляются слишком низкими, чтобы оказать неблагоприятное воздействие на здоровье.

•Уровни воздействия дека-БДЭ на компьютерных техников и офисных работников, использующих электрооборудование, врядлибудутзначительнобольше,чемнадругихпредставителей населения и слишком низкими, чтобы оказать неблагоприятное воздействие на здоровье.

•Наличие дека-БДЭ в крови работников по переработке отходов подтверждает, что они подвергаются воздействию де- ка-БДЭ и наводит на мысль о несколько более высоком уровне воздействия дека-БДЭ, чем для обычного населения в целом.

5.3.3.1.Репротоксичность и эндокринная токсичность

По мнению исследователей, ПБДЭ способны инициировать патологию нейроэндокринной и репродуктивной системы в мужском и женском организме (Berger et al., 2014). Вещества класса ПБДЭ, например дека-БДЭ, были обнаружены в образцах крови и спермы китайских рабочих, контактирующих с электронными отходами(Liuetal.,2012).Однакоинформацияобихвоздействии на мужское репродуктивное здоровье не отличается единодушием: одни авторы отмечают наличие корреляции между экспозицией ПБДЭ и качеством эякулята и содержанием гонадотропинов (Akutsu et al., 2008), другие же исследователи отрицают влияние различныхкомпозицийидозировокбромированныхантипиренов навесрепродуктивныхорганов,уровеньтестостеронавсыворот-

127

ке, функцию яичек и целостность ДНК сперматозоидов (Ernest et al., 2012).

Исследования авторов продемонстрировали снижение качества спермы и уровня мужского тестостерона, показали увеличение аномалий репродуктивного тракта, яичек (Meeker, Stapleton, 2010).

При исследовании образцов эякулята мужчин с идиопатическим бесплодием, автору не удалось идентифицировать ПБДЭ

врепродуктивных жидкостях данного контингента пациентов

(Галимова, 2015).

Следует подчеркнуть, что сведения об отсутствии репротоксических свойств ПБДЭ были получены преимущественно

вэкспериментах на самцах крыс, и эти результаты не могут быть

вполной мере экстраполированы на людей. С другой стороны, показано, что ПБДЭ могут вызвать изменение экспрессии генов эстрогенов в матке крыс и другие репродуктивные нарушения у животных, а также инициировать раннее половое созревание у женщин (Gibson, Saunders, 2014).

Исследованияналюдяхвызываюттревогуиобеспокоенность по поводу воздействия ПБДЭ на женщин во время беременности. УровниПБДЭвтканяхматеринскойипуповиннойкровикоррелируют с отсутствием одного или обоих яичек у младенцев мужскогопола,снизкоймассойтелаприрождении,проблемамиразвития нервной системы и поведения у детей (Stapleton et al., 2011).

Обеспокоенность тем, что ПБДЭ нарушают работу эндокринной системы, привела к финансированию исследования воздействия антипиренов на здоровье людей в Национальном институте наук об окружающей среде (NIEHS, США). Исследование населения, состоящего преимущественно из мексиканских иммигрантов, показало, что более высокие концентрации ПБДЭ в крови женщин коррелировали с более длительными попытками забе-

ременеть (Harley et al., 2010).

Необходимо также подчеркнуть, что вещества с доказанной илипотенциальнойрепро-испермотоксичностью(диоксины,по- либром- и полихлорбифенилы, фталаты, бисфенол А, перфторок-

128

тановый сульфонат и целый ряд соединений), действуя совместно, активны даже в том случае, если концентрация отдельных из них меньше предельно допустимой, т.е. для них характерен «эф-

фект коктейля» (Birnbaum, 2013).

Недавнее исследование, финансируемое NIEHS, показало, чтобромированныйантипиренFiremaster550являетсяэндокринным дизрапотором и стимулятром ожирения (обезгеном – химическим веществом, вызывающим ожирение) в экологически значимых уровнях (Patisaul et al., 2013). Один из химических компонентовFiremaster550былобнаруженвжиревсехпроверенных животных и их потомства, указывая, что эти вещества могут проникать через плаценту во время беременности. Он также обнару-

жен в грудном молоке (Patisaul et al., 2013). Firemaster 550 не те-

стировался на способность вызывать рак, влиять на репродукцию или вызывать проблемы с развитием.

NIEHS продолжил исследования эндокринной активности у нескольких поколений людей из Мичигана с акцентом на потомство. Те, кто подвергся воздействию ПБД, демонстрируют признаки эндокринных нарушений. Сыновья женщин, подвергшихся сильному воздействию, подвергались повышенному риску заболевания мочеполовой системы и замедления роста и полового развития, а у девочек, подвергшихся сильному воздействию, менархе наступало в более раннем возрасте, и впоследствии наблюдался повышенный риск выкидышей.

ПБДЭ и ТББФ А имеют химическую структуру, подобную гормонам, необходимым для развития плода. Одним из метаболитов, продуцируемых ТББФ А, является бисфенол А, известный имитатор эстрогена. Исследования показывают, что ГБЦДД и Firemaster 550 также могут нарушить работу эндокринной сис-

темы (Dorosh et al., 2011; Patisaul et al., 2013).

Известно, что ГБЦДД оказывает нейротоксическое действие на развивающийся мозг. У беременных эти соединения проникают через плаценту в плод. В критические периоды роста и развития плода галогенорганические соединения могут мешать процессам развития в мозге (Roze et al., 2009).

129

5.3.3.2. Нейротоксичность

Исследования,проведённыенаживотных,показали,чтобромированные антипирены потенциально нейротоксичны (Eriksson et al., 2001; Williams, DeSesso, 2010). В исследовании в 2009 г.

оценивалось токсическое влияние бромированных антипиренов на развитие нервной системы у людей, демонстрируя, что дефекты развития у детей были связаны с пренатальным воздействием (Roze et al., 2009). Несколько небольших исследований впоследствииобнаружиликорреляциюмеждуконцентрациейнескольких конгенеров ПБДЭ в пуповинной крови новорождённых и последствиями развития нервной системы в раннем детстве (Herbstman et al., 2010; Chao et al., 2011; Roze et al., 2009).

Крупнейшее исследование воздействия ПБДЭ на детей показало связь между пренатальным воздействием и нарушением внимания у детей, мелкой моторной координации и когнитивных функций у детей школьного возраста (Eskenazi et al., 2013).

В крупном калифорнийском исследовании изучались нейроповеденческие эффекты бромированных антипиренов на людей, была обнаружена связь между воздействием низких концентраций ПБДЭиизменениямидвигательнойфункции,атакжеуровнемгормоновщитовиднойжелезывсывороткекрови(Kicińskietal.,2012).

Результаты исследования 2013 г., финансируемого NIEHS, также выявили, что ПБДЭ рассматривается как возможный фактор риска болезни Паркинсона и нейродегенеративных заболеваний. Авторы исследования отмечают важность дополнительных исследований ПБДЭ в связи с потенциальным фактором риска развития болезни Паркинсона и других неврологических рас-

стройств (Bradner et al., 2013).

Воздействие на детей химических антипиренов очевидно, и их концентрация в тканях обычно выше, чем встречается у взрослых. Подобное воздействие антипиренов вызывает тревогу в связи с повышенной подверженностью детей токсическому воздействию из-за низкой массы тела по сравнению со взрослыми. Уровни ПБДЭ, вызывающие нейротоксическое воздействие на развитие животных, аналогичны уровням, обнаруженным

130