Инсулинотерапия

Создание канадскими исследователями Бантингом и Бестом в 1921 г. лечебных препаратов инсулина, круто изменив­шее судьбу больных сахарным диабетом, является одним из самых замечательных достижений медицины XX века. Появи­лась возможность компенсировать абсолютную или относи­тельную недостаточность инсулина введением экзогенного гормона. В настоящее время постоянно лечатся инсулином около 40--45% больных сахарным диабетом (по другим дан­ным, 25-30%).

Сырьем для лекарственных препаратов инсулина являют­ся поджелудочные железы некоторых животных, обычно крупного рогатого скота и свиней. Этим определяется одно из частых осложнений инсулинотерапии — появление антител к вводимому инсулину, отличающемуся по строению от человеческого и обладающему, следовательно, антигенными свойствами. Наиболее выражены антигенные свойства у бычь­его инсулина, наименее — у свиного. Китовый инсулин с производства снят.

Инсулин принято дозировать в биологических единицах (путем тестирования его действия на кроликах) и в интернациональных массовых (1 ИЕ) или в единицах действия (ЕД). По современному международному стандарту, 1 мг препарата эквивалентен 24,5 ЕД, иначе говоря, 1 ЕД обеспе­чивается 0,04082 мг инсулина.

Все инсулиновые препараты выпускаются в специальных флаконах бесцветного стекла, закрытых резиновыми пробка­ми с металлической окантовкой. При использовании пробки не снимают, а прокалывают иглой после обработки спиртом и набирают препарат в шприц. Флакон, выпускаемый нашей промышленностью, содержит 200 ЕД инсулина в 5 мл раствора. Это значит, что в каждом миллилитре содержится 40 ЕД инсулина. За рубежом выпускают флаконы по 5 и 10 мл, причем в 1 мл может быть 40, 80, 100 и 500 ЕД. Все это обозначено на флаконе и должно быть учтено врачом и объяснено больному. Срок хранения препаратов инсулина 2 года, инсулина Б — 3 года.

Комитетом экспертов ВОЗ по сахарному диабету (1981) внесено предложение об унификации выпуска препаратов инсулина с активностью 40 ЕД/мл.

Сахароснижающая лекарственная терапия ИЗСД осу­ществляется почти исключительно с помощью препаратов инсулина. Только в редких случаях удается перевести боль­ного на прием пероральных средств, да и то на непродол­жительное время. Это возможно у детей и подростков в самом начале заболевания. После компенсации метаболи­ческих нарушений с помощью инсулина из-за высокой оста­точной активности сравнительно сохранных -клеток, воз­никает временная ремиссия заболевания (“всплеск” инсулинпродуцирующей способности поджелудочной железы). Однако затем инсулиновая недостаточность нарастает и инсу­лин на всю жизнь больного становится единственным сред­ством лечения диабета.

Современные препараты инсулина различаются в зависи­мости от сырья, технологического способа, которым дости­гается замедление их всасывания из места введения, и про­должительности действия (рис. 12). Всего в мире произво­дится около 40 различных препаратов инсулина [Тихоно­ва Е. П. и др., 1980]. В клинической практике препараты инсулина принято по длительности их действия делить на 3 группы (табл. 8).

Препараты инсулина короткого действия различаются по сырью, способу консервации, но достаточно близки по важ­нейшим фармакодинамическим и фармакокинетическим параметрам.

Инсулин для инъекций (в широкой врачебной практике его обычно называют простым, или обычным, инсули-лином) представляет собой кислый водный раствор кристал­лического инсулина, получаемого из поджелудочных желез убойного скота с добавлением в качестве консерванта фенола. рН простого инсулина 3,0—3,5, что может обусловить болезненность подкожных инъекций. Действие препарата начинается через 15—30 мин после введения, достигает максимума через 2—3 ч, а затем постепенно снижается, продолжаясь в общей сложности 6—8 ч, редко больше. В настоящее время простой инсулин при постоянном лече­нии неосложненных случаев сахарного диабета используется обычно вместе с препаратами пролонгированного действия. Обычно препарат вводят подкожно, иногда внутримышечно. Не рекомендуется одномоментно вводить в одно место более 30 ЕД. Абсолютным и неотложным показанием к введению простого инсулина являются диабетический кетоацидоз, диа­бетическая кетоацидемическая, гиперосмолярная и лактаци-демическая прекома и кома. В таких случаях инсулин вводят внутривенно или внутримышечно и подкожно.

Время часы

Рис. 12. Временные параметры действия основных препаратов инсулина.

Таблица 8. Характеристика сахаросиижающего действия препаратов инсулина

Препарат инсулина	Аналоги	Гипоглихеммзирующее действие, ч
		начало	максимум	продолжи­тельность
Препараты короткого действия
Инсулин для инъекций (про­стои инсулин)
		15-30 мин	2-3	6-8
Суинсулин	Actrapid,	15-20 мин	2	6-7
	Дания
Моносуинсулин		15—20 мин	2	6-7
Препараты средней продолжи­тельности действия'
Суспензия цинк-инсулина аморфного, ИЦСА	Insulinum
	senulente	1-1 №	4-6	12-14
	(Дания)
Суспензия инсулина-семилонг		1-1 №	4-6	12-14
Инсулин Б (ГДР)		1-2	4-8	10-18
Препараты длительного дей­ствия.
Протамин-цинк-инсулин, ГЩИ		6-8	14-20	24-36
Суспензия инсулин-протамина, СИП	Изофан- инсулин, NPH-инсулин
		1-1 и	6-12	20-24
Суспензия цинк-инсулина,	Insulinum lente (Индия, СФРЮ, Дания)	1-2	10-16	24
ИЦС
Суспензия инсулина-лонг		l'A-2	10-16	24
Суспензия цинк-инсулина кристаллического, ИЦС К	Insulinum ultralente (СФРЮ)
		6-8	12-18	30-36
Суспензия инсулина ультра­лонг		6-8	12-18	30-36

Суинсулин— нейтральный (рН 7,0—7,5) водный раствор кристаллического инсулина, получаемого из поджелудочной железы свиней. Начало действия препарата через 15—20 мин после подкожного введения, максимум действия через 2 ч, продолжительность действия 6—7 ч. Обычно вводят подкожно, при диабетической коме внутривенно. Показания к назначению те же, что и для простого инсулина. Суинсулин используют чаще при резистентности к другим препаратам инсулина. Суинсулин оказался также эффективным при лечении липодистрофий, обусловленных применением обыч­ного инсулина. Наконец, из-за большей близости химической структуры к инсулину человека суинсулин реже вызывает аллергические реакции, и его удается с успехом применять при общей или местной аллергической реакции на инсулин крупного рогатого скота. Отечественный суинсулин— аналог препарата Actrapid фирмы Novo (Дания).

Препараты инсулина средней продолжительности дейст­вия. Суспензия цинк-инсулина аморфного (инсулин-цинк-суспензия аморфный, ИЦСА) — суспензия ин­сулина с хлоридом цинка в буферном растворе нейтральной реакции (рН 7,1—7,5). Аморфные частицы инсулина медленно всасываются. Начало сахароснижающего эффекта через 1—1'/а ч после инъекции, максимум действия через 4—6 ч, продолжительность действия 12—16 ч. Таким образом, одна утренняя инъекция ИЦСА может заменить 2 инъекции про­стого инсулина (утреннюю и дневную). Препарат вводят обычно 2 раза в сутки в сочетании с простым инсулином или 1 раз вместе с ИЦС или ИЦСК. ИЦСА, как и другие препараты инсулина пролонгированного действия, нельзя вводить внутривенно. По действию ИЦСА близка к зарубеж­ному (Дания, Югославия) препарату Insulinum semilente.

Инсулин Б (фирма Берлин-Хеми, ГДР)—кислый (рН 3—4) раствор кристаллического инсулина, пролонгирован­ное действие которого обеспечивается добавлением амино-хинкарбамида гидрохлорида. Во флаконе содержится 10 мл препарата. Начало действия через 1—2 ч после введения, максимум через 4—8 ч, длительность 10—18 ч. Вводится только подкожно в 2 инъекции в сутки.

Препараты инсулина длительного действия. Протамин-цинк-инсулин (ПЦИ) — первый в истории диабетологии препарат инсулина пролонгированного действия. Его получа­ют, добавляя к кристаллическому инсулину раствор прота-мина сульфата, цинка хлорида и фосфата натрия (рН 6,9—7,3). Начало сахароснижающего эффекта через 6—8 ч после инъек­ции, максимум через 14—20 ч, продолжительность 24—36 ч. Таким образом, действие препарата при его утреннем введе­нии распространяется на вторую половину дня, вечернее, ночное и предутреннее время. Этим определяется необхо­димость для снижения уровня сахара крови в первую поло­вину дня одновременно с ПЦИ вводить простой инсулин.

ПЦИ и простой инсулин нельзя смешивать в одном шприце. Дело в том, что ПЦИ содержит избыток протамина, с которым может связываться обычный инсулин, и тогда временные параметры действия введенной смеси становятся мало про­гнозируемыми. Обычно тот и другой инсулин последователь­но набирают в шприц и вводят через одну иглу, но в разные места подкожной клетчатки. Следует отметить, что аллер­гические реакции на ПЦИ могут быть связаны не только с непереносимостью инсулина, но и с гиперчувствитель-ностью к протамину как чужеродному белку. В настоящее время ПЦИ почти полностью вытеснен из эндокринологи­ческой практики новыми препаратами пролонгированного действия.

Суспензия инсулин-протамина (СИП) содер­жит меньше, чем ПЦИ, протамина, но больше цинка;

рН 7,0—7,3. По действию СИП близка к зарубежным препа­ратам изофан-инсулину и NPH-инсулину (нейтральный про-тамин Хагедорна). Сахароснижающее действие СИП начина­ется через 1—V/2 ч после введения, достигает максимума через 6—12 ч, продолжается 20-24 ч. При необходимости СИП можно смешивать в одном шприце с простым инсули­ном и тотчас после смешивания вводить под кожу, обычно 1 или 2 раза в сутки.

Суспензия цинк-инсулина кристалличе­ского (инсулин-цинк-суспензия кристаллический, ИЦСК) — препарат, близкий к зарубежному препарату Insulinum ultralente. Инсулин в суспензии находится в виде крупных кристаллов, нерастворимых в воде, медленно всасывающих­ся; рН 7,1—7,4. Начало сахароснижающего эффекта через 6—8 ч, максимум через 12—18 ч, продолжительность до 36 ч. Назначают при высокой гликемии в комбинации с простым инсулином, с ИЦСА и вводят один (обычно утром), редко 2 раза в сутки.

Суспензия цинк-инсулина (инсулин-цинк-сус­пензия, ИЦС) состоит из 30% ИЦСА и 70% ИЦСК. Близка к зарубежному препарату Insulinum lente; pH 7,1-7,4. Действие препарата начинается через l—11/2ч после введения, первый пик действия наступает через 5—7 ч, второй, более значительный, через 10—16 ч. Общая продолжительность действия 24 ч и более. ИЦС является базисным препаратом, который вводят 1—2 раза в сутки в сочетании с простым инсулином, а также с ИЦСА.

Одна из важнейших проблем инсулинотерапии сахарного диабета—более или менее выраженный, но всегда неизбеж­ный при длительном лечении иммунный ответ больного организма на введение чужеродного белка. Как подчеркива­ют эксперты ВОЗ по сахарному диабету (1981), “различия между инсулинами из поджелудочных желез различных животных не определяют их антидиабетического действия, но могут обусловливать разные иммунные ответы у больных диабетом”.

Монопиковые инсулииы. В последние 10—15 лет создан ряд технологии лучшей очистки промышленного инсулина от крупномолекулярных иммуноактивных примесей. С помощью гель-хроматографической очистки удалось получить так назы­ваемый монопиковый инсулин (т. е. дающий один пик на хроматограмме) 98% чистоты. Еще чище монокомпонентный инсулин, получаемый с помощью хроматографии на ДЕАЕ-целлюлозе. Она освобождает препарат от 99% макромолеку-лярных примесей.

Высокоочищенные препараты инсулина значительно реже вызывают аллергические реакции, а также липоатрофии, но, к сожалению, меньше влияют на развитие инсулинорезистент-ности. Поскольку в развитии диабетической микроангиопатии иммунным механизмам придается все большее значение, важно выяснить, как лечение монокомпонентными инсулина­ми влияет на их возникновение и эволюцию.

В настоящее время прошли клиническое испытание и разрешены для клинического применения в нашей стране монопиковые инсулины моносуинсулин, суспензия инсулина-семилонг, суспензия инсулина-лонг и суспензия инсулина-ультралонг.

Моносуинсулин (М-инсулин) имеет начало, максимум и продолжительность действия такие же, как у суинсулина. Может иметь нейтральную или кислую реакцию в зависи­мости от сырья и технологии.

Суспензии инсулина-семилонг, лонг и ультралонг по свое­му составу и параметрам гипогликемизирующего эффекта не отличаются от инсулинов отечественного производства группы ИЦС (соответственно ИЦСА, ИЦС и ИЦСК).

По первым результатам клинического применения [Пляц О. М. и др., 1984] монопиковые препараты инсулина ускоряют компенсацию диабета, снижают суточную потреб­ность в гормоне. В некоторых случаях удается уменьшить инсулинорезистентность, устранить лабильность диабета, снизить титр антител к инсулину. Монопиковые препараты инсулина обладают статистически достоверно меньшими аллергизирующими свойствами, по некоторым данным, дают хороший лечебный эффект при инсулиновой липодистрофии

Препараты инсулина выдают больным в районной поликлинике бесплатно (так же как и пероральные сахаро-снижающие препараты) Хранить их следует в холодиль­нике при температуре 3—5°С, в том отделе, где обычно хранятся овощи и фрукты, ни в коем случае не допуская замораживания Нельзя вводить инсулин холодным, не­обходимо подогревать флакон в ладонях до температуры тела Пролонгированные препараты перед тем, как набирать в шприц, перемешивают встряхиванием Обычно инъекции инсулина больной делает себе сам. Для этого во время госпитализации, когда впервые назначают инсулин, больно­го обучают проведению инъекций (стерилизация шприца и игл, набор необходимой дозы в шприц и т. д.). Боль­ному разъясняют принцип лечения вплоть до профилактики осложнений инсулинотерапии и в первую очередь предупреждения и купированния гипогликемии. Детям до 10 лет, лицам с резко сниженным зрением, физически немощным или умственно неполноценным больным инъек­ции делают родственники, а при отсутствии такой возмож­ности—медицинская сестра поликлиники. Сами больные вводят себе инсулин подкожно в переднюю или наружную поверхность бедра, в подкожную клетчатку живота. Если инъекцию выполняет другой человек, то можно вводить препарат в плечи, в подлопаточную область, ягодицы. Очень важно, чтобы место введения инсулина менялось при каждом уколе. С самого начала больного следует ориенти­ровать на строжайшее соблюдение правил асептики.

Тактика инсулинотерапии. Определить величину инсули­новой недостаточности и рассчитать потребность больного в экзогенном инсулине невозможно. Дозу препарата под­бирают в значительной мере эмпирически. Дело осложня­ется еще и тем, что реакция разных больных на одну и ту же дозу одного и того же препарата инсулина раз­лична (время начала, максимума и общая продолжитель­ность действия инсулина). Наконец, даже у одного и того же больного чувствительность к инсулину в разные периоды заболевания может быть различной.

К этому нужно добавить, что врача, особенно впервые назначающего инсулин, всегда волнует не только чувстви­тельность больного к сахароснижающему действию пре­парата, но и опасность аллергической реакции В разное время были предложены специальные пробы чувствитель­ности больного к инсулину и вероятности аллергической реакции. Однако от проб на чувствительность к инсулину, пришлось отказаться ввиду их малой информативности. Проба на аллергию к инсулину проводится тогда, когда в анамнезе больного имеется сывороточная болезнь или поливалентная лекарственная аллергия, при отчетливых признаках аллергических заболеваний. Однако и в этих условиях результаты пробы не всегда однозначны.

Тест на аллергию к инсулину выполняют путем внутри-кожного введения в сгибательную поверхность предплечья 0,5—1 ЕД инсулина. Если в течение часа на месте инъек­ции не появляется гиперемии, отечности, зуда, то можно вводить лечебную дозу инсулина. В противном случае про­водят десенсибилизирующие мероприятия.

Инсулинотерапия каждого больного должна быть макси­мально индивидуализированной. Дозы инсулина и режим его введения определяются в значительной мере образом жизни больного, стереотипом питания, физической актив­ностью. Как уже говорилось, режим приема пищи, распре­деление энергетической ценности суточного рациона, сахар­ная ценность каждой порции пищи должны быть строго одинаковыми. Это возможно только тогда, когда больной и его родственники сознательно сотрудничают с врачом. В идеале больной должен ежедневно рассчитывать энергети­ческую и сахарную ценность как суточного рациона, так и каждого приема пищи, разнообразя при этом меню при одинаковом ежедневном количестве белков, жиров и угле­водов в пище.

Физическая активность больного также должна быть настолько стереотипной, насколько это возможно. Это в равной мере относится к физическим нагрузкам на работе, в быту и к спортивным занятиям. Максимум нагрузки должен приходиться на часы, следующие за посталиментар-ной гипергликемией. В этом случае физические упражнения на фоне инсулинотерапии способствуют снижению уровня гликемии, стабилизации диабета, при точном дозировании не создают риска гипогликемических состояний. Только соблюдение всех этих условий позволяет подобрать такой режим инсулинотерапии, который обеспечивает компенса­цию диабета

В крови здорового человека постоянно имеется опреде­ленный базальный уровень инсулина. Бета-клетки поджелу­дочной железы дискретно высвобождают в кровь в ответ на каждое повышение гликемии определенные порции инсулина, необходимые для того, чтобы обеспечить утили­зацию тканями глюкозы Искусственно воспроизвести этот механизм с помощью подкожного введения препаратов инсулина практически невозможно, не обращаясь к слож-ным и дорогостоящим компьютерным системам Вместе с тем для удовлетворительной компенсации метаболических нарушении совершенно необходимо, чтобы в любой момент инсулинемия максимально соответствовала гликемии

Долгое время была общепринятой практика однократно­го подкожного введения больному всей суточной дозы инсулина пролонгированного и короткого действия. Это было удобно и больному, и его родственникам, и поликлинике, если инъекции делала медицинская сестра. Подбирая дозы препаратов инсулина короткого, среднего и длительного действия, надеялись добиться такого уровня инсулинемии, который обеспечивал бы нормогликемию как на высоте алиментарной нагрузки, так и в перерывах между приемами пищи, в том числе ночью. Эта цель в большинстве случаев оказывалась недостижимой. Как видно на рис. 8, всякий прием пищи приводит к повышению содержания сахара в крови. В ответ на гипергликемию у здорового человека высвобождается повьпиенное количество инсулина, обеспечивающее должную инсулинемию. У больного диабе­том “погасить” посталиментарный подъем гликемии можно только тогда, когда каждому приему пищи будет предшест­вовать инъекция быстродействующего препарата инсулина. При однократном введении препаратов разной продолжи­тельности действия инсулинемия обычно оказывается или недостаточной, чтобы предотвратить посталиментарную гипергликемию, или слишком значительной, создающей риск развития гипогликемии в интервале между приемами пищи

В настоящее время вводят комбинации различных пре­паратов инсулина (пролонгированного и короткого действия) в несколько инъекций, точно соотнося время введения гормона с периодами посталиментарной гипергликемии. Как специально отмечает Комитет экспертов ВОЗ по сахар­ному диабету (1981), “хороший контроль уровня глюкозы в крови обычно лучше достигается с помощью не одной, а нескольких ежедневных инъекций—обычно двух, а иногда и трех”

При подборе дозы инсулина необходимо учитывать дав­ность заболевания, исходную гликемию, а также предшест­вующий опыт лечения (если таковой имеется). Существует представление о средней потребности больных ИЗСД в ин­сулине в зависимости от продолжительности и некоторых особенностей заболевания. На первом году болезни она обыч­но не превышает 0,5 ЕД/(кг • сут), а после компенсации метабочических нарушений снижается в среднем до 0,4 ЕД/(кг-сут) У беременных (при беременности до 20 нед) потребность в инсулине 0,6 ЕД/(кг • сут). В даль­нейшем потребность в инсулине повышается до 0,7— 0,8 ЕД/(кг • сут), но у лиц с массой тела свыше 60 кг она обычно не более 40 ЕД/сут [Касаткина Э П., 1986]. При кетоацидозе потребность в инсулине может возрастать до 1 ЕД /(кг. сут).

Лицам с давно установленным диагнозом, особенно получающим препараты инсулина в одной инъекции, нередко приходится уменьшать дозу инсулина. Так, J. Ofefsky и R. Sherwin (1985) рекомендуют при синдроме хронической передозировки инсулина (см. ниже) у больных, получаю­щих 0,7—0,9 ЕД/(кг-сут), снижать дозу до 0,7 ЕД/(кг-сут). При отсутствии признаков этого синдрома и дозе ин­сулина 0,9 ЕД/(кг-сут) и выше ее уменьшают на 20-25%.

В стационаре удобно начинать инсулинотерапию боль­ного впервые выявленным ИЗСД с простого инсулина (хотя это не обязательно) и затем, после определения дозы, необходимой для компенсации, перевести больного на лечение комбинацией препаратов инсулина с различной продолжительностью действия. Если у пациента выявлен кетоацидоз или другие серьезные нарушения обмена, мы придерживаемся тактики, изложенной в главе 7. Сначала назначают сугубо ориентировочные дозы инсулина, которые наверняка не вызовут гипогликемического состояния.

Простой инсулин больньпл без симптомов кетоацидоза назначают в 3 инъекциях: перед завтраком, обедом и ужи­ном. Соотношение доз 2:2:1, иногда 2:3:1. Начальные утренняя и дневная дозы в зависимости от гликемии варьи­руют в пределах 6—16 ЕД, вечерняя — 4—10 ЕД. Больного предупреждают о том, что он должен есть через 20— 30 мин (после начала действия препарата) и через 2—3 ч (максимум его действия) после каждой инъекции инсулина. Дальнейшее уточнение дозы проводится под контролем гли-кемического профиля (определение сахара крови каждые 3—4 ч). При невозможности многократного в течение суток исследования уровня сахара крови ориентиром может быть его количество в 4 порциях мочи. Измеряют объем мочи и подсчитывают глюкозурию в граммах. Первую порцию мочи собирают между утренним и дневным введением инсулина, вторую — между дневным и вечерним, третью — после вечерней инъекции до ночного сна, четвертую — в течение ночи. Сахар в определенной порции мочи является показанием к повышению дозы инсулина в пред­шествующей инъекции. Если необходимо, назначают 2 дополнительные инъекции инсулина в небольших дозах (обычно в 6—7 ч и в 22 ч).

По мере компенсации обменных нарушений (устранение глюкозурии, снижение гликемии) чувствительность больного к препаратам инсулина повышается. Дозы инсулина прихо­дится снижать, причем тем больше, чем выше была начальная компенсирующая доза.

После достижения компенсации диабета с помощью прос­того инсулина больного переводят на лечение комбинацией препаратов простого и пролонгированного действия. Иногда, особенно в поликлинических условиях, лечение начинают сразу же с комбинации препаратов разной продолжитель­ности действия, вводимых в 2 инъекции.

Предпочтительность такого лекарственного режима свя­зана с тем, что препараты инсулина пролонгированного (среднего, длительного) действия создают базальный уровень инсулинемии, а инсулины короткого и быстрого действия (простой инсулин, суинсулин), назначение которых приурочи­вается к основным приемам пищи (завтрак, обед, ужин), не позволяют посталиментарной гипергликемии подниматься выше допустимого предела. Соотношение доз препаратов дневного и ночного действия 2:1.

Препараты пролонгированного действия ИЦС, ИЦСА и ИЦСК можно смешивать в шприце в различных соотно­шениях. ИЦС представляет собой смесь ИЦСА и ИЦСК в стандартном отношении 3:7 и поэтому при утреннем введении максимально активен ночью. Преимущественно ночной активностью характеризуются также ИЦСК, СИП и ПЦИ. Напротив, ИЦСА и Б-инсулин обеспечивают инсулинемию в течение первых полусуток после введения.

При переводе больного с лечения простым инсулином на терапию любым из препаратов пролонгированного действия следует учесть возможность повышенной чувст­вительности к вновь назначенному виду инсулина и свя­занную с этим вероятность развития гипогликемического состояния (к тому же из-за нейтральной реакции пролон­гированные инсулины практически не разрушаются в месте введения). Сначала доза нового препарата должна быть на 20% ниже дозы препарата, применявшегося ранее. Это же правило распространяется и на те случаи, когда один препарат пролонгированного действия заменяется другим.

Назначая одновременно различные препараты инсулина, следует помнить, что нельзя вводить в одном шприце и в одно и то же место подкожной клетчатки препараты, замедление резорбции которых достигается разными про лонгаторами (например, кристаллами цинка в ИЦС и протамином в ПЦИ), и препараты кислой и нейтральной реакции (кислую реакцию имеют простой инсулин и инсу лин Б, нейтральную — суинсулин, СИП, ПЦИ, препараты группы ИЦС).

Время суток часы

Рис. 13. Суточные колебания гликемии и инсулинемии у здоровых лиц при обычном питании и у больных сахарным диабетом при различных вариантах инсулинотерапии (по Э. П. Касаткиной, 1986).

Квадраты обозначают основные приемы пищи (завтрак, обед, ужин), темные ромбы — закуску, стрелки — инъекции инсулина. А • 1 — колебания гликемии при традиционном режиме питания у здоровых, 2 — коле­бания инсулинемии у здоровых людей; 3 — колебания инсулинемии у больных диабетом при одноразовом введении препарата инсулина суточного действия (типа ИЦС), 4 — ко­лебания инсулинемии у больных диабетом при трехразовом введении инсулина (ИЦС + 3 инъекции инсулина короткого действия), 5 — колебания инсулинемии при двухразовом введении инсулина (ИЦС + ИЦСА + 2 инъекции инсулина короткого действия); 6 — колебания инсулинемии при двухразовом введении инсулина (ИЦСА + И).

Б 1 — колебания гликемии при двухразовом приеме основных количеств пищи (завтрак, поздний обед) и 3 закусках у здоровых, 2 — колебания инсулинемии при таком же режиме питания у здоровых людей; 3 - колебания инсулинемии у больных диабетом при одноразовом введении инсулина суточного действия, 4 — колебания инсулинемии при двухразовом введении инсулина (ИЦС + 2 инъекции короткого действия), 5 — колебания инсулинемии при двухразовом введении комбинации препаратов ИЦСА + И

В практике лечения ИЗСД можно применять следующие режимы инсулинотерапии (рис. 13, 14).

1. Введение утром ИЦС и простого инсулина перед каждым из трех основных приемов пищи (завтрак, обед, ужин). Этот режим, очень неудобный для работающего пациента, показан при лабильном диабете, в период де­компенсации заболевания, а также детям дошкольного возраста [Касаткина Э. П., 1986].

2. Перед завтраком ИЦС, ИЦСА и простой инсулин, перед ужином—простой инсулин. Усвоение углеводов, поступивших с пищей в обед, обеспечивает действие ИЦСА.

3. Перед завтраком и перед ужином вводят ИЦСА и простой инсулин.

4. Перед завтраком и ужином инсулин Б и простой инсулин.

5. Перед завтраком и ужином ИЦС или СИП и простой инсулин.

6. Перед каждым приемом пищи (3 инъекции) вводят простой инсулин, а перед сном ИЦС или СИП (в расче­те на то, что преимущественно “ночное” сахароснижающее действие ИЦС или СИП будет осуществляться в течение следующего дня).

7. Утром ИЦС или СИП и простой инсулин, перед ужином простой инсулин и на ночь (в 22 ч) ИЦС или СИП.

8. Перед каждым приемом пищи простой инсулин, перед завтраком ИЦСК. Иногда ИЦСК назначают и перед ужином.

Если двукратное введение препаратов инсулина почему-либо невозможно или нежелательно и суточная доза долж­на вводиться в одной инъекции, то можно рекомендо­вать следующие режимы:

1. Утром ИЦС, ИЦСА и простой инсулин.

2. Утром ИЦСА, ИЦСК и простой инсулин.

Во всех схемах терапии простой инсулин можно за­менить суинсулином.

В стационаре инсулинотерапия контролируется по глике-мическому профилю, в поликлинике на протяжении недели делают 3—4 выборочных исследования гликемии перед разными приемами пищи, а также через 1 или 2 ч после еды. Можно пользоваться индикаторными полосками глюкозан (СССР), декстронал или декстростикс для ориенти­ровочного определения гликемии.

Суточную глюкозурию каждый больной может опреде­лять ежедневно сам. Определяют сахар в моче, собранной между двумя инъекциями инсулина, после второй инъек­ции до сна, в течение ночи, а также в ранние утренние часы. Отсутствие глюкозурии в последней (четвертой) пор­ции мочи иногда может быть предвестником утренней гипогликемии, а высокая глюкозурия — свидетельством так называемого феномена зари—высокого глюконеогенеза в период между 4 и 7 ч утра.

Рве. 14. Суточные колебания инсулинемии у больных сахарным диабетом при некоторых режимах инсулинотерапии. Условные обозначения те же,

что на рис. 13 A.I— колебания гликемии у здорового человека при традиционном режиме питания, 2 — колебания инсулинемии при троекратном введении инсулина короткого действия и инъекции СИП на ночь (в 22 ч), 3 — колебания инсулинемии при троекратном введении инсулина короткого действия и инъекции ИЦС на ночь (в 22 ч), 4 — колебания инсу-линемни при двукратном введении комбинации СИП + И, 5 — колебания инсулинемии при двукратном введении комбинации ИЦС + И, 6 — колебания инсулинемии при двукратном введении комбинации Б-инсулин + И, Б 7 — колебания инсулинемии при двукратном введении инсулина короткого действия и введении ИЦС утром и на ночь, 8 — колебания инсулинемии при двукратном введении инсулина короткого

Приведем пример подбора инсулинотерапии больному 23 лет с массой тела 70 кг, поступившему в терапевти­ческое отделение по поводу впервые выявленного диабета с гликемией 18,6 ммоль/л и отрицательной реакцией мочи на ацетон. В день поступления назначено Дробное введе­ние суинсулина: перед завтраком 12 ЕД, перед обедом 12 ЕД и перед ужином 8 ЕД. После снижения утренней гликемии до 11,8 ммоль/л назначено: утром 10 ЕД ИЦС и 8 ЕД суинсулина, днем 8 ЕД и вечером 6 ЕД суинсулина. После снижения гликемии до 6,4 ммоль/л суточная доза инсулина снижена: утром—8 ЕД ИЦС и 6 ЕД суинсулина, днем-6 ЕД и вечером 4 ЕД суинсу­лина. Затем больной переведен на 2 инъекции: перед завтраком - ИЦС 6 ЕД, ИЦСА 6 ЕД, суинсулин 4 ЕД, перед ужином суинсулина 6 ЕД.

Как показывает клинический опыт, нерациональное использование всех возможностей современной инсулино­терапии часто приводит к лечебным ошибкам, итогом кото­рых является отсутствие у больного стойкой компенсации со значительными повышениями гликемии в определенное вре­мя суток, высокой глюкозурией, частыми гипогликемическими состояниями, наклонностью к кетоацидотическим эпизодам. Иногда это приводит к ложному заключению о лабильном течении диабета.

Е П Тихонова и соавт. (1980) проанализировали ошибки инсулинотерапии у 1486 больных, госпитализированных в клинику в связи с неэффективностью лечения различны­ми препаратами инсулина по месту жительства. Эти ошибки, относящиеся к практике лечения ИЗСД, сводятся к следующему Во-первых, часто не достигается соответствие между инсулинемией и гликемией на протяжении суток.

действия и введении СИП утром и на ночь, 9 — колебания инсулинемии при троекрат­ном введении инсулина короткого действия и утреннем введении ИЦСК, 10 — коле­бания инсулинемии при троекратном введении инсулина короткого действия и введении ИЦСК утром и на ночь.

Во-вторых, причина неэффективности лечения нередко кроется в несоблюдении больным предписанного режима питания. Это выражается в превышении допустимой энергетической ценности пищи, произвольном изменении количества потребляемых углеводов, отсутствии четко фиксированного времени приема пищи, беспорядочном распределении углеводосодержащих продуктов в суточном рационе. Значение этого в плохой компенсации диабета подчеркивают и другие авторы, указывающие, что большая часть больных в течение всей жизни практически находят­ся на “свободной диете” [Касаткина Э. П., 1986]. К сожа­лению, обучение больных диабетом самоконтролю, рацио­нальному образу жизни, основам диететики занимает недостаточное место в санитарно-просветительной работе.

В-третьих, до сих пор врачи пытаются во что бы то ни стало добиться компенсации диабета путем однократно­го введения всей суточной дозы инсулина, причем она нередко достигает 80—100 ЕД и более. Как уже подчерки­валось, только дву-, а при необходимости и троекратное введение инсулина в течение суток позволяет избежать зна­чительных колебаний уровня сахара крови от нормо- и даже гипогликемии до гипергликемии. Конечно, такой режим терапии неудобен, а иногда очень обременителен для боль­ного. В связи с этим переориентация больных диабетом на постоянное дробное введение препаратов инсулина требует большой разъяснительной работы, терпения и настойчивости.

В последнее время неоправданное завышение доз инсулина, препятствующее достижению компенсации, свя­зывают с развитием синдрома хронической передозировки инсулина, или синдрома Сомоджи.

Стремление добиться нормогликемии и аглюкозурии нередко приводит к развитию у больного ИЗСД гипогли-кемических состоянии Диагностика нетипичной гипоглике­мии представляет иногда значительные трудности. Нерезко выраженная гипогликемия, особенно у больных с вегета­тивной и соматической нейропатией, может проявляться головной болью, снижением настроения вплоть до выражен­ной депрессии, нарушением работоспособности, внезапными нарушениями зрения, повышенным аппетитом, немотивиро­ванным негативизмом в поведении и т. д. Ночная гипо­гликемия, возникающая в связи с передозировкой препа­рата с ночным пиком активности, проявляется беспокойст­вом во время сна, кошмарными сновидениями, шумным дыханием, обильным потоотделением. Утром больной просы­пается с трудом, с головной болью, усталый, в подавлен­ном настроении.

На снижение уровня сахара крови формируется защит­ная реакция с активацией симпатико-адреналовой, гипо-таламо-гипофизарно-надпочечниковой систем и высвобожде­нием контринсулярных гормонов адреналина, глюкагона, кортизола, СТГ. В результате содержание глюкозы в крови увеличивается.

Таким образом, после перенесенной ночью гипоглике­мии, оставшейся нераспознанной, утром у больного обнару­живаются гипергликемия, глюкозурия, иногда ацетонурия. Ориентируясь на эти данные, врач принимает формально логичное, но по существу глубоко ошибочное решение увеличить дозу инсулина. Создается своеобразный порочный круг. Казалось бы, обоснованное наращивание дозы инсу­лина должно привести к нормализации гликемии, а вместо этого оно еще более дезорганизует регуляцию метаболи­ческих процессов: периоды гипогликемии в течение суток чередуются с периодами высокой гипергликемии Появляют­ся устойчивая кетонурия, гиперлипидемия, усиливается гепатостеатоз, диабет приобретает лабильное течение, в связи с перееданием увеличивается масса тела больного Так формируется синдром хронической передозировки инсулина. Определенную роль в лабильности диабета игра­ет нарушение функции печени, обусловленное жировой дистрофией гепатоцитов, снижением содержания в них гликогена Печеночный гликонеогенез при инсулинозависи-мом диабете резко повышен в связи с низкой инсули-немией в воротной вене. Способность печени к стабили­зации гликемии при этом существенно ограничивается.

Синдром хронической передозировки инсулина диагнос­тируется на основании тщательного анализа самочувствия больного, а также колебаний гликемии и глюкозурии в течение суток. Особенно внимательным нужно быть при выявлении скрытых гипогликемических состояний. На возможность хронической передозировки инсулина могут указывать постоянно повышенный аппетит с нарастанием массы тела несмотря на декомпенсацию заболевания, увеличение печени, отсутствие видимой причины для стойкой декомпенсации диабета и постоянной наклонности к ацетонурии, увеличение суточной потребности в инсули­не до 0,75—0,8 ЕД/кг и больше.

Выявление синдрома передозировки инсулина обязывает к снижению его дозы (прежде всего препаратов ночного действия), переходу на дву-, троекратное введение гормона в течение дня. В среднем дозу инсулина при синдроме Сомоджи снижают на 10—20%, а иногда и больше. Так, в наблюдениях Э. П. Касаткиной, Ю. И. Демидовой (1985), у детей с ИЗСД, получавших инсулин в дозе 0,8 ЕД/(кг-сут), его суммарная доза была снижена на 27,5%, а при исходной дозе—более 1 ЕД/(кг-сут) на 46,5%.

Осложнения инсулинотерапии. К ним относятся гипо-гликемические состояния вплоть до гипогликемической комы (см. главу 7), аллергия к инсулину, инсулинрезистентность, инсулиновые липодистрофии подкожной клетчатки, инсули-новые отеки. Профилактика и лечение этих осложнений представляют значительные сложности.

Термин “инсулинрезистентность” употребляют в двух значениях. В узком смысле слова это потребность больного в экзогенном инсулине более 100 ЕД/сут при отсутствии кетоацидоза, инфекции и сопутствующих эндокринных заболеваний с избыточной выработкой контринсулярных гормонов. В более широком и чаще употребимом значении о резистентности к инсулину гово­рят тогда, когда суточная доза инсулина превышает обыч­ный дебит нормально функционирующей поджелудочной железы. Так, инсулинрезистентность может сопровождать диабетический кетоацидоз, интеркуррентные инфекционные заболевания, стрессовые ситуации. Из этих представлений, в частности, исходит наиболее принятая в эндокриноло­гических (в том числе отечественных) клиниках классифи­кация инсулинрезистентности, предложенная Jallow, Berson (I960). В соответствии с ней выделяют легкую (80— 125 ЕД/сут), среднюю (125—200 ЕД/сут) и тяжелую (более 200 ЕД/сут) инсулинрезистентность.

Причины истинной инсулинрезистентности разнообразны и не всегда могут быть выяснены с абсолютной досто­верностью. Обычно она развивается в течение нескольких недель или месяцев инсулинотерапии, но может обнаружиться немедленно, при первых же попытках применить препараты инсулина. Это связывают с определенной иммун­ной настроенностью организма, но точный механизм разви­тия инсулинрезистентности неизвестен.

Наиболее очевидная причина инсулинрезистентности — гормональные контринсулярные влияния, реально сущест­вующие при таких заболеваниях, как диффузный токсиче­ский зоб, феохромоцитома, акромегалия, болезнь и синдром Иценко — Кушинга, Иногда инсулинрезистентность разви­вается при беременности как следствие гиперпродукции плацентарного лактогена и т. д. У больных сахарным диабе­том, как показали работы А. С. Ефимова и соавт. (1983), избыточная активность гормональных контринсулярных факторов как причина резистентности к инсулину в боль­шинстве случаев отсутствует.

Чаще, по современным представлениям, снижение чувст­вительности к препаратам инсулина обусловлено выработ­кой нейтрализующих антител к чужеродному белку. Любо­пытно, что при этом нейтрализация сахароснижающего влияния инсулина редко сочетается с клиническими аллергическими проявлениями. Антителообразование можно считать явлением почти закономерным при инсулинотера-пии. Антитела обнаруживаются уже после нескольких инъекций гормона, и их титр постепенно нарастает. Неясно, однако, почему этот процесс у разных больных имеет раз­ную выраженность, почему в одних ситуациях он ведет к значительному снижению чувствительности к препаратам инсулина, а в других нет.

Считается, что вырабатываются антитела не столько к самой молекуле инсулина, сколько к другим компонентам лекарственного средства: компоненту А (содержащему белковые примеси из клеток поджелудочной железы}, компоненту В, включающему значительные количества проинсулина, и компоненту С, который, кроме чистого инсулина, включает примеси дериватов проинсулина, в которых С-пептид не полностью отделен от А- и В-цепи [Петридес П. и др., 1980]. Все это послужило основанием для создания монопиковых и монокомпонентных препаратов, а также синтеза человеческого инсулина.

Описаны редкие формы диабета, при которых инсулин­резистентность имеет еще более сложный генез. Так, напри­мер, известен сахарный диабет, ассоциирующийся со свое­образным поражением слизистых оболочек и кожи — acanthosis nigricans. При одном варианте этого генетическо­го синдрома выявлено снижение числа рецепторов к инсулину в периферических тканях (тип А), при другом (тип В) обнаружено образование антител к этим рецепторам. Высо­кой инсулинрезистентностью характеризуется так называе­мый липоатрофический сахарный диабет.

Как показывает практика, чувствительность к инсулину может снижаться при тяжелых паренхиматозных заболева­ниях печени. Наложение портокавального анастомоза при внутрипеченочном блоке портального кровотока нередко позволяет снизить компенсирующую дозу инсулина.

Наконец, сама декомпенсация диабета, даже без кетоаци-доза, сопровождается снижением чувствительности к инсули­ну. Восстановление компенсации обычно позволяет не­сколько снизить первоначальные дозы инсулина. Еще в 20-е годы В. Г. Баранов обратил внимание на то, что легкие гипогликемические состояния обеспечивают еще большую чувствительность к инсулину.

Выбор средства для преодоления инсулинрезистентности зависит от ее генеза, конечно в той мере, в какой удается его установить. Лучшим способом является перевод больного на высокоочищенный (монопиковый, монокомпо­нентный) свиной инсулин. Иногда высокую потребность в инсулине удается снизить, заменив свиным инсулином часть общей дозы препаратов, добавив к лечению, на­пример, 8—12 ЕД суинсулина в 1—2 инъекциях.

Некоторые авторы рекомендуют заменить подкожное введение инсулина внутривенным в расчете на быстрое связывание избытка циркулирующих в крови антител. Осталь­ная часть вводимой при этом дозы дает быстрый компенсирующий эффект. При очевидной зависимости низ­кой чувствительности к инсулину от сопутствующей эндокринной патологии (гипофизарный, стероидный диабет и т. д.) или очаговой латентной инфекции (хронический пиелонефрит, хронический гайморит и т. п.) проводится соответствующая терапия.

При иммунных механизмах инсулинрезистентности (осо­бенно подтвержденных высокими титрами антител к инсу­лину) целесообразна иммуносупрессивная терапия с по­мощью глюкокортикоидных гормонов. Испробовали различ­ные режимы такого лечения как по суточной дозировке преднизолона, так и по продолжительности лечения. По одним данным, достаточно 10—15 мг/сут в течение 10 дней (иногда 2—3 нед). Другие авторы предпочитают назначать 60—80 мг/сут не более чем на 10 дней. Во избежание инфекционных осложнений одновременно назна­чают антибиотики. Применение таких средств, как имуран (азатиоприн) не выявило существенных их преимуществ перед глюкокортикоидами. Изучаются возможности плазма-(Ьереза и гемосорбции для корреции инсулинрезистентности.

Аллергические реакции на инсулин в боль­шинстве случаев связаны с присутствием в препаратах инсули­на белковых примесей со значительной антигенной актив­ностью. Антигенные свойства монокомпонентных инсулинов ме­нее выражены по сравнению с другими препаратами инсулина.

Антителообразование происходит практически у всех боль­ных, получающих препараты инсулина, но их титр очень различен. Антитела относятся по преимуществу к клас­су IgG. Интенсивность антителообразования зависит от сырья (при применении бычьего инсулина она значитель­нее, чем при использовании свиного), а также технологи­ческих особенностей изготовления лекарства. Чаще наблю­даются аллергические реакции на ПЦИ, реже—на простой инсулин, еще реже—на ИЦС. Образование антител к инсу­лину контролируется генетически, что частично объясняет различную переносимость одного и того же препарата разными больными. По наблюдениям А. В. Древаля (1974), антителообразование интенсивнее при тяжелом диабете и при микроангиопатии, а также при использовании препара­тов пролонгированного действия.

Клинически принято различать местные (локальные) и общие (генерализованные) немедленные и замедленные аллергические реакции на инсулин. Локальная реакция возникает в месте введения инсулина, чаще через 1—2 нед после начала лечения, обычно немедленно (в течение перво­го часа) после инъекции, изредка спустя 6—24 ч. Она выражается в гиперемии и отечности участка кожи диамет­ром 1—5 см (иногда больше), сопровождаемых жжением, зудом или болью. Иногда реакция проявляется папулезной сыпью, инфильтратом в подкожной клетчатке в месте инъекции, очень редко бывает асептический некроз ткани по типу феномена Артюса. Общая реакция может иметь вид уртикарной зудящей сьши, ангионевротического отека, бронхоспазма, желудочно-кишечных расстройств, полиартри­та (чаще полиартралгии), изменений в системе кроветворе­ния (тромбоцитопеническая пурпура, эозинофилия, увеличе­ние лимфатических узлов), наконец, анафилактического шока. Генерализованная аллергическая реакция в большинстве случаев возникает на фоне нарастающей местной реакции на инсулин. К счастью, аллергия становится генерализован-ной относительно нечасто—приблизительно у 0,1% больных, лечащихся инсулином.

Аллергическую реакцию кожи не всегда легко отличить от неаллергического воспаления, связанного с механической травмой (неумелое выполнение инъекций) или химическим раздражением (использование игл и шприцев, хранимых в спирте, введение неподогретых растворов инсулина). В та­ких случаях проводят аллергическую диагностическую пробу.

Иногда аллергию к инсулину удается устранить без специального лечения: достаточно сменить препарат инсули­на (ПЦИ на ИЦС, ИЦС на СИП и т.д.), его серию или использовать тот же препарат, выпускаемый другой фирмой (например, вместо ИЦС — Insulinum lente датского или югославского производства). При возникновении аллергии к инсулину, получаемому из поджелудочных желез крупного рогатого скота, эффективна его замена свиным инсулином, особенно монокомпонентным. Для подавления аллергических реакций используют также антигистаминные средства, при тяжелой генерализованной аллергии — глюкокортикоидные препараты. Если возможно, то инсулинотерапию заменяют пероральными сахароснижающими препаратами.

Принципиально важен вопрос: допустимо ли продолжение инсулинотерапии при местной, и тем более общей аллерги­ческой реакции на инсулин? Считается, что если лечение инсулином показано больному, то при наличии только кожной реакции оно может быть продолжено, но под стро­гим врачебным контролем в стационаре. Приблизительно в Уз таких случаев происходит спонтанная гипосенсиби-лизация, и изменения кожи самостоятельно проходят. Если местные проявления аллергии сохраняются, несмотря на указанные мероприятия, то больному проводят гипосенсиби-лизацию к инсулину. Так же поступают при общей аллер­гической реакции, за исключением тех случаев, где инсули-нотерапия должна быть продолжена по жизненным пока­заниям—диабетическая прекома или кома [Древаль А. В., 1979].

Специфическую гипосенсибилизацию (десенсибилиза­цию) можно проводить быстро или медленно. Первый вариант применяют тогда, когда инсулинотерапию нельзя отменить более чем на 2—3 сут. Используют различные схемы быстрой гипосенсибилизации. По одной из них начинают с введения Уюоо ЕД инсулина. В течение первых суток вводят последовательно 1/1000, 1/500, 1/250 и 1/125 ЕД, на вторые сутки -1/100, 1/50, 1/25 и 1/12 ЕД, на третьи сутки -1/5, 1/2, 1 и 2 ЕД. На четвертые сутки дозу инсулина посте­пенно доводят до терапевтически эффективной. В клинике

ИЭЭиХГ АМН СССР быструю гипосенсибилизацию начи­нают с дозы 0,02—0,04 ЕД, увеличивая ее в 2 раза через каждые 2—3 ч. Если очередная доза вызывала местную аллергическую реакцию, то несколько раз повторяют введе­ние предыдущей дозы.

Если жизненных показаний к инсулинотерапии нет, то гипосенсибилизацию ведут медленно. Дозу инсулина, начи­ная с у) ооо-Vi оооо ЕД, доводят до терапевтической в течение 10 дней — 2—3 мес.

Иногда через несколько месяцев после успешной гипо-сенсибилизации при продолжающейся инсулинотерапии аллергическая реакция на инсулин (обычно местная) возни­кает снова. В таких случаях рекомендуется провести 2—3 повторных курса гипосенсибилизации.

Липодистрофии— очаговые нарушения липогенеза и липолиза, возникающие в подкожной жировой клетчатке в местах инъекций инсулина. Чаще наблюдается липоатро-фия, т. е. участки рассасывания подкожной жировой ткани различного размера, от небольшого углубления до ямки диаметром до 10—12 см. Значительно реже бывает избыточ­ное жирообразование, напоминающее липоматоз с фиброз­ным изменением подкожной клетчатки.

Липодистрофии возникают в различные сроки от начала инсулинотерапии (от 1 мес до нескольких лет), при введении разных доз практически любого препарата инсулина, полученного из поджелудочных желез крупного рогатого скота, но чаще ПЦИ. Причины их развития до сих пор неясны. В настоящее время развитие Липодистрофии объясня­ют аутоиммунными процессами в местах инъекций. Су­ществует также предположение о роли нейродистрофических изменений в тканях, что подтверждается существованием так называемой реципрокной Липодистрофии. Считают, что липодистрофия является следствием длительной травмати-зации периферических нервных волокон при инъекциях. При этом, по-видимому, имеет значение не только меха­ническое, но и химическое и термическое раздражение (кислая реакция некоторых препаратов инсулина, влияние консервантов, липолитический эффект примеси панкреатиче­ской липазы, попадание в подкожную клетчатку спирта, которым обрабатывается кожа, реакция антиген — антитело, раздражающее действие охлажденного препарата). Развитию липоатрофий способствует частое введение инсулина в одно и то же место, нарушение правил выполнения инъекций. Поразительно, что иногда липоатрофия возникает на значи­тельном удалении от места инъекций. Трудно объяснить и то, что липоатрофические изменения при одних и тех же условиях инсулинотерапии возникают не у всех, а у мень­шей части больных. Однажды возникнув, липоатрофические дефекты могут прогрессировать, регрессировать, а в исключи­тельных случаях подвергаются спонтанному обратному развитию.

Лучшим средством лечения является введение в липо­атрофические участки суинсулина. Инъекции делают еже­дневно, свиной инсулин вводят в дозе 4—10 ЕД. Уменьшение тканевого дефекта становится очевидным уже после 4— 5 инъекций, а через 2--4 мес ямки почти полностью запол­няются жировой тканью. В большей части случаев удается добиться полной ликвидации липоатрофий или их умень­шения [Клячко В. Р., Тиркина Т. Н., 1963]. Еще лучшие результаты (80% улучшений) дает применение монопикового инсулина.

В. В. Талантов (1982) предложил в пограничные участки липоатрофий вводить в одном шприце с лечебной дозой инсулина приблизительно равный объем 0,5% раствора новокаина. Смесь, подогретую до температуры тела, вводят медленно ежедневно, а при ограниченных дефектах подкож­ного жирового слоя 1 раз в 2—3 дня. По данным ав­тора, эффект наступает через неделю и достигает мак­симума в сроки от 2—3 нед до 2—4 мес после начала лечения.

Хотя инсулиновая липодистрофия знаменует собой в основном чисто косметический дефект, больные диабетом, как правило, бывают психологически тяжело травмированы этим осложнением. В связи с этим профилактика липоди-строфий должна занимать должное место в лечении больных. Больной должен пользоваться только острой иглой, стерилизуя ее кипячением, перед инъекцией надо дождать­ся испарения спирта с обработанного им участка кожи, содержимое шприца подогревать до температуры кожи, вводить лекарство медленно. Игла должна быть направлена строго перпендикулярно поверхности кожи и войти в ткани не менее чем на 1/2 -3/4 толщины подкожного жирового слоя. Совершенно обязательно постоянно менять места инъекций, между инъекциями в одно и то же место должно пройти около 2 мес.

Инсулиновые отеки относятся к преходящим, не имеющим серьезного прогностического значения явлениям, возникающим в начале инсулинотерапии у больных диабетом, ранее плохо контролируемым. Ф. Фелиг (1985) объясняет их задержкой инсулином натрия, а также восстановлением нормального объема внеклеточной жидкости по мере сни­жения глюкозурии и осмотического диуреза. Отеки проходят самостоятельно и специального лечения не требуют.