Регуляция деятельности иммунной системы

Основная функция зрелых Т-лімфоцитів - это распознавание инородных антигенных пептидов в комплексе с собственными антигенами тканевой совместимости на поверхности вспомогательных (антигенпрезентирующих) клеток или поверхности любых клеток-мишеней организма. Для выполнения этой функции Т-лімфоцити должны быть способные распознавать собственные антигены тканевой совместимости, специфические для каждого индивидуума. Одновременно Т-лімфоцити не должны распознавать аутоантигенные пептиды самого организма, связанные с собственными антигенами тканевой совместимости. Между тем в процессе перестройки (реаранжировки) генов созревающих тимоцитов некоторые из них приобретают рецепторы Т-клеток (РТК), специфических именно относительно антигенных пептидов самого организма, то есть аутоантигенных пептидов. В связи с этим в тимусе одновременно с процессами пролиферации и дозревания тимоцитов идут процессы их селекции - отбору нужных Т-лімфоцитів.

Селекция тимоцитов проходит в два этапа. После того, как на индивидуальном тимоците экспрессируется РТК его уникальной специфичности, клетка вступает в этап позитивной селекции. Для того, чтобы выжить и вступить в следующие этапы развития, тимоцит должен проявить способность распознавать собственные антигены тканевой совместимости экспрессированные на эпителиальных клетках коры тимуса. Существуют сотни разных вариантов антигенов тканевой совместимости, из которых лишь имела часть экспрессирована на клетках данного индивида. Из широчайшего "репертуара" специфичностей РТК лишь немного подойдут для распознавания индивидуального набора антигенов тканевой совместимости данного организма. Тимоцити с такими соответствующими РТК получают сигнал последующего дифференцирования. Они отобраны на этапе позитивной селекции и вступают в следующий этап.

На грани коркового и мозгового рдел тимуса созревающие тимоциты встречаются с дендритными клетками и макрофагами. Функция этих клеток - презентация антигенных пептидов в комплексе с собственными антигенами тканевой совместимости для распознавания Т-лімфоцитами. В данном случае эти клетки представляют пептиды самого организма - фрагменты аутоантигенов, которые могут заноситься в тимус с током крови. В отличие от зрелого Т-лімфоцита, который при встрече с антигенным пептидом, специфическим для его РТК, получает сигнал активации, незрелые тимоциты в тимусе при распознавании специфических для их РТК антигенных пептидов получают сигнал генетически запрограммированной смерти - апоптозу. Таким образом идет негативная селекция аутореактивных Т-лімфоцитів, которые поддаются делеции.

В результате позитивной и негативной селекции из тимуса в кровоток и лимфоидные органы поступают только такие Т-лімфоцити, которые несут РТК, способные распознавать собственные молекулы тканевой совместимости в комплексе с пептидными фрагментами инородных белков и неспособные распознавать их в комплексе с аутоантигенными пептидами.

Апоптоз лежит в основе таких важных процессов, как позитивная и негативная селекция Т- и селекция В-лимфоцитов, гибель лимфоцитов, которая индуктируется глюкокортикоидами, гибель клеток, вызванная облучением нагревом или отсутствием специфических ростовых факторов. Иммунодефицит при ВИЧ инфекции определяется нарушениями в контроле апоптоза. Цитотоксические лимфоциты и антитела к некоторым поверхностным антигенам индуктируют апоптоз в клетках-мишенях.

Центральным механизмом развития иммунного ответа является генетическая рестрикция (ограничение), которая заключается в том, что для естественного взаимодействия клеток в иммунном ответе необходимо наличие на их мембранах антигенов MHC генотипа хозяина ("своих").

Молекулы MHC I класса присутствуют на всех клетках организма и образуют комплекс с эндогенными, собственными, опухолевыми и вирусными антигенами, синтезированными своими же клетками. Благодаря их наличию лимфоциты способны отличать клетки собственного организма от чужеродных, модифицированных вирусной инфекцией или подвергшихся опухолевой трансформации. Синтез этих молекул детерминирован генами главного комплекса гистосовместимости, локализованными в хромосоме 6 всех клеток организма.

Антиген в комплексе с MHC I класса распознают CD8+-лимфоциты — цитотоксические (перфорин-гранзимовые) T-киллеры и T-супрессоры.

Цитотоксические СD8+ T-лимфоциты киллеры уничтожают клетки, несущие чужеродные антигены в комплексе с MHC I класса. Связываясь с поверхностью этих клеток, они выделяют цитотоксины (перфорин и гранзимы), которые вызывают цитолиз данных клеток, при этом сами Т-киллеры остаются жизнеспособными.

T-супрессоры, напротив, предотвращают иммунный ответ против нормальных клеток, выделяя факторы, угнетающие функции Т- и В-клеток.

Молекулы MHC II класса расположены на мембранах антиген-представляющих клеток – дендритных клеток, ативированных макрофагов, B-лимфоцитов и T-хелперов. Молекулы MHC II класса представляют Т-хелперам экзогенные пептиды-антигены. Этот процесс называют "презентацией" (представлением) антигена. Обычно он осуществляется молекулами MHC II класса - HLA-DR-макрофагов, дендритных и других антиген-представляющих клеток (АПК). Комплекс MHC II класса – антиген распознают CD4+ T-хелперы и начинают иммунный ответ.

Если антиген-представляющая клетка или любая другая клетка, имеющая антигены HLA-DR, будет отличаться по генотипу от рецепторов к HLA-DR, находящихся на поверхности цитотоксических T-лимфоцитов (СD8+ киллеров) и T-хелперов CD4+, то иммунный ответ будет развиваться на антигены данной клетки. Этот феномен генетической рестрикции лежит в основе распознавания "своего и чужого", а в итоге запускает элиминацию чужого.

Молекулы, несущие характерные для антиген-распознающих клеток (цитотоксических СD8+ T-лимфоцитов, T-супрессоров, Т-хелперов) признаки клеток «хозяина» были впервые обнаружены в лейкоцитах (фагоцитах) и получили название молекулы HLA I и II класса (от англ. human leucocyte antigen). В последующем данные молекулы (антигены) были найдены во всех клетках организма и переименованы в молекулы MHC I и II класса.

Нейро-эндокринно-иммунная ось. Изменение активности иммунной системы вызывает изменения в нейро эндокринной системе. Например, некоторые медиаторы, которые синтезируются в ней в ответ на проникновение антигена, влияют на продуцирование кортикостероидов. В то же время характер иммунного ответа непосредственно зависит от гормонов тимуса, контролирующих <поведение> Т-лімфоцитів. Опосредствовано влияние нейро эндокринной системы наглядно оказывается при так называемой холодовой аллергии, когда действую на регуляторный центр гипоталамуса обусловливает сдвиг в синтезе гормонов, что и стимулирует развитие аллергической реакции.