Иммунокомпетентные клетки

Иммунокомпетентные клетки находятся в состоянии рециркуляции, то есть постоянно происходит обмен клетками между кровью, лимфой и лимфоидными органами. Это необходимо для реализации специфического иммунного ответа, поскольку иммунная система должна быть готовая ответить на любой из множества инородных антигенов, которое попадает в любой участок тела. Поскольку каждый отдельный антиген распознается лишь очень небольшой частью популяции лимфоцитов, только постоянная рециркуляция может создать условия для встречи каждого антигена с единичными лимфоцитами, которые несут специфические для него антиген-розшукуючі рецепторы. В органах иммунной системы, где происходит эта встреча, разыгрывается взаимодействие антиген-специфічних лимфоцитов с другими клетками, которые исполняют роль вспомогательных, принимают участие в запуске иммунного ответа и в его эффекторной фазе, к которым относятся дендритные клетки, мононуклеарные фагоциты, гранулоциты и др.

В процессе дифференцировки на мембранах клеток системы иммунитета появляются различные макромолекулы - маркеры, соответствующие определенной стадии развития клеточных популяций. Они получили название CD-антигенов (от англ. - clusters of differentiation - кластеры дифференцировки). С использованием моноклональных антител стало возможным провести количественный анализ популяций клеток крови и классифицировать их в соответствии с наличием поверхностных антигенов. Моноклональные антитела с фактически идентичной специфичностью к данному мембранному антигену были сгруппированы и обозначены соответствующим номером кластера дифференцировки (CD). Все они выполняют функции рецепторов адгезинов, после взаимодействия с которыми внутрь клетки поступает сигнал и происходит ее активация, супрессия или даже апоптоз.

Кластеры дифференцировки иммунокомпетентных клеток – CD-антигены:

• CD3 – маркер зрелых Т-лимфоцитов, обеспечивает передачу сигнала от Т-клеточного антиген-специфического рецептора (ТКР) в цитоплазму.

• CD4 - маркер Т-хелперов, один из рецепторов для вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), участвует в распознавании антигенов, ассоциированных с молекулами MHC II класса.

• CD8 - маркер Т-супрессоров и цитотоксических лимфоцитов, имеют некоторые NK-клетки, вовлекается в распознавание антигенов при участии молекул MHC I класса.

• CD16 – маркер естественных киллеров (NK-клеток).

• CD19 - маркер пре-В-лимфоцитов и В-лимфоциты, участвует в активации B-лимфоцитов.

• CD20 – маркер зрелых B-лимфоцитов.

• CD22 - имеется на зрелых В-лимфоцитах, молекула адгезии, усиливает анти-lg индуцированную активацию В-клеток.

• CD25 - маркер активированных Т- и В-лимфоцитов и макрофагов, участвует в образовании рецептора к IL-2.

В табл. 1 представлены некоторые известных на сегодняшний день моноклональные антитела и их антигены.

Таблица 1. Список кластеров дифференцирования, определенных в клетках иммунной системы с помощью моноклональных антител.

Антиген	Лиганд	Клетки, несущие антиген	Функции антигена
Маркеры T-лимфоцитов
CD1	–	T-лимфоциты коркового вещества тимуса	Связан с бета2-микроглобулином, участвует в представлении антигена незрелым T-лимфоцитам
CD2	LFA-3	T- и NK-лимфоциты	Рецептор к эритроцитам барана, участвует в активации T-лимфоцитов
CD3	–	T-лимфоциты	Связан с антигенраспознающим рецептором T-лимфоцитов, участвует в их активации
CD4	MHC II класса	T-лимфоциты, моноциты	Присутствует на T-хелперах, обеспечивает их взаимодействие с макрофагами
CD5	CD72	T- и B-лимфоциты	Присутствует на зрелых T-лимфоцитах и незначительной части B-лимфоцитов, появляется на лейкозных B-лимфоцитах при хроническом лимфолейкозе
CD7	–	T-лимфоциты	Присутствует на костномозговых предшественниках T-лимфоцитов и зрелых T-лимфоцитах
CD8	MHC I класса	T- и NK-лимфоциты	Присутствует на цитотоксических T-лимфоцитах, обеспечивает их взаимодействие с клетками-мишенями
CD25	Интерлейкин-2	T-, B- и NK-лимфоциты, моноциты	Альфа-цепь рецептора к интерлейкину-2 (p55), маркер активированных T- и B-лимфоцитов
CD28	CD80	T-лимфоциты	Участвует в активации T-лимфоцитов
CD29	Фибронектин	T-лимфоциты	Обеспечивает адгезию к внеклеточному матриксу
CD38	–	T- и B-лимфоциты	Присутствует на T-лимфоцитах коркового вещества тимуса, активированных T-лимфоцитах, незрелых B-лимфоцитах и плазматических клетках, участвует в регуляции функций B-лимфоцитов
CD43	ICAM-1	T- и B-лимфоциты, гранулоциты, моноциты	Участвует в активации T-лимфоцитов
CD45	–	Все лейкоциты	Участвует в активации лимфоцитов, внутриклеточная часть рецептора является тирозинкиназой
CD45RA	–	Все лейкоциты	Маркер девственных лимфоцитов CD4
CD45RO	–	T- и B-лимфоциты, гранулоциты, моноциты	Маркер клеток памяти (лимфоцитов CD4)
CD71	Трансферрин	T-лимфоциты, моноциты	Рецептор трансферрина, маркер активированных T-лимфоцитов
Маркеры B-лимфоцитов
Поверхностные иммуноглобулины	Антиген	B-лимфоциты	Присутствуют только на зрелых B-лимфоцитах
CD10	–	B-лимфоциты	Присутствует на незрелых B-лимфоцитах, появляется на лейкозных клетках при остром лимфолейкозе
CD19	–	B-лимфоциты	Присутствует на пре-B-лимфоцитах и на всех зрелых B-лимфоцитах, участвует в активации B-лимфоцитов
CD20	–	B-лимфоциты	Присутствует на всех B-лимфоцитах
CD21	C3d, CD23	B-лимфоциты	Рецептор к комплементу и вирусу Эпштейна—Барр
CD23	IgE	B- и T-лимфоциты, моноциты, эозинофилы	Низкоаффинный рецептор к Fc-фрагменту IgE
CD32	IgG	B-лимфоциты, гранулоциты	Низкоаффинный рецептор к Fc-фрагменту IgG
CD40	gp39	B-лимфоциты	Стимулирует пролиферацию B-лимфоцитов, по строению сходен с CD27 и рецептором фактора некроза опухолей
CD72	CD5	B-лимфоциты	Появляется на костномозговых предшественниках B-лимфоцитов, участвует в их дифференцировке
HLA-DR	Антиген, CD4	B- и T-лимфоциты, моноциты	Антиген HLA класса II, участвует в представлении антигена T-хелперам и их активации, маркер активированных T-лимфоцитов
Маркеры моноцитов и макрофагов
CD11a	ICAM-1	Все лейкоциты	Альфа-цепь LFA-1, участвует в межклеточной адгезии
CD11b	C3bi, фибронектин	Моноциты, гранулоциты, NK-лимфоциты	Альфа-цепь CR3, участвует в межклеточной адгезии
CD11c	C3bi	Моноциты, гранулоциты, B- и NK-лимфоциты	Альфа-цепь CR4, участвует в межклеточной адгезии
CD18	–	Все лейкоциты	Бета-цепь рецепторов CD11a/CD18, CD11b/CD18, CD11c/CD18, участвует в межклеточной адгезии
Маркеры NK-лимфоцитов
CD16	Fc-фрагмент IgG	NK-лимфоциты, моноциты и гранулоциты	Низкоаффинный рецептор IgG
CD56	–	NK- и T-лимфоциты	Присутствует на части T-лимфоцитов, участвует в межклеточной адгезии
CD57	–	NK- и T-лимфоциты	Присутствует на части лимфоцитов CD8, при некоторых вирусных инфекциях увеличивается число лимфоцитов, несущих одновременно CD8 и CD57

Лимфоциты - это единственные клетки организма, способные специфически распознавать и различать разные антигены и отвечать активацией на контакт с определенным антигеном. При весьма похожей морфологии малые лимфоциты делятся на две популяции, которые имеют разные функции и продуцирующие разные белки.

В-лимфоциты (CD22) Одна из популяций получила название В-лимфоциты, от названия органа "бурса Фабрициуса", где было впервые обнаружено дозревание этих клеток у птиц. У человека В-лимфоциты созревают в костном мозге. В-лимфоциты распознают антигены специфическими рецепторами иммуноглобулиновой природы, которые по мере дозревания экспрессируются на их мембранах. Взаимодействие антигена с такими рецепторами является сигналом активации В-лимфоцитов, и их антиген-залежного дифференцирование в плазматические клетки, которые активно продуцируют и секретируют специфические для данного антигена антитела - иммуноглобулины.

Т-лімфоцити (CD2) Другая популяция получила название Т-лімфоцити в связи с их дифференцированием в тимусе. Зрелые Т-лимфоциты (CD2, CD3) в отличие от незрелых (тимоцитов – CD2) способны отвечать пролиферацией на Т-клеточные митогены. По функциям среди Т-лімфоцитів различают ефекторные (CD8 цитотоксические лимфоциты - CTL) и регуляторные (CD4+ Т-хелперы-Th) субпопуляции.

Т-хелпери (CD4) стимулируют пролиферацию и дифференцирование цитотоксических лимфоцитов, В-клитиин и образование антител. Таким образом, Т-хелперы обладают хелперной (стимулируют B-лимфоциты для продукции иммуноглобулинов) и индукторной (стимулируют пролиферацию и дифференцирование цитотоксических лимфоцитов, отвечающих на растворимые антигены пролиферацией и продукцией лимфокинов) функцией.

Т-хелпери 1 типа (Th1) ексресують диференцировочні антигены CD3, CD4, CD45Ra. Это - активаторы клеточного иммунитета, натуральных киллеров и моноцитов. Продуцируя IL-2, 3, 12, ІФН-γ и ФНО-α, они вызывают активацию цитотоксических Т-лімфоцитів и натуральных киллеров, пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, продукцию цитокинов и синтез IgM, Igg2. Thl обеспечивают иммунитет против вирусов, внутриклеточных бактерий и онкогенных клеток. Активности Th1 подавляє IL-10.

Т-хелпери 2 типа (Th2) имеют диференцировочні антигены CD3, CD4, CD29 и отвечают за кооперацию из В-клитинами. Они активируют гуморальный иммунный ответ и аллергическое воспаление. Стимулируя продукцию плазматическими клетками IgG4 и IgA, Th2, обеспечивают иммунитет против обычных (внеклеточных) бактерий и их токсинов. Активация эозинофилов, тучных клеток и стимуляция синтеза иммуноглобулина Е (IgE) ведет к развитию аллергии. Активнисть Th2 подавляє ІФН-γ.

T-лимфоциты, несущие на свой поверхности антигены СD8, обладают супрессорной (для B-лимфоцитов и продукции ими иммуноглобулинов) и цитотоксической активностью.

Т-супрессоры (CD8) тормозят развитие иммунного ответа, как на собственные, так и на чужие антигены, обеспечивая иммунологическую толерантность.

Цитотоксические Т-лімфоцити (CD8) — это ефектори клеточного иммунного ответа, что обеспечивают разрушение инородных клеток.

Особенность Т-клітинного рецептора - способность распознавать инородный антиген только в комплексе с собственными клеточными антигенами на поверхности вспомогательных антиген-презентуючих клеток (дендритных или макрофагов). В отличие от В-лимфоцитов, способных распознавать антигены в растворе и связывать белковые, полисахарідні и липопротеїдні растворимые антигены, Т-лімфоцити могут распознать только короткие пептидные фрагменты белковых антигенов, представленные на мембране других клеток в комплексе с собственными антигенами главного комплекса гистосовместимости. CD4 Т-лімфоцити способны распознавать антигенные пептиды в комплексе с антигенами гистосовместимости (mane compartable complex) MHC II класса, а CD8 Т-лімфоцити способны распознавать антигенные пептиды в комплексе с антигенами гистосовместимости MHC I классу.

Натуральные киллеры (NK-клетки, CD16) являются субпопуляцией лимфоцитов, которые происходят из костномозговых предшественников. Их морфологические признаки - крупные размеры и наличие гранул в цитоплазме являются основанием для их второго названия - большие гранулярные лимфоциты. Их основная функциональная характеристика - способность убивать некоторые опухолевые клетки.

НК развиваются независимо от Т- и В-лимфоцитов и не несут характерных для Т- и В-лимфоцитов поверхностных маркеров. Их поверхностный фенотип: ТКР-, CD4, CD8-, Ig-, CD3-, но они имеют некоторые общие с Т-лімфоцитами сигнальные молекулы: CD2, отдельные компоненты CD3.

Более специфическими маркерами НК в крови человека является: Сd56 и CD16 (FCYRIII). Поверхностный фенотип НК, как правило, включает следующие маркеры: CD2, CD7, CD11, CD16, CD56, CD57.

Нулевые клетки - (ни Т-, ни В-лимфоциты) определены как лимфоциты, имеющие незначительное количество поверхностных маркеров Т- и В-лимфоцитов, т.е. в обычных условиях проведения тестов не образующие Е- и М-розеток, не имеющие обнаружимых поверхностных иммуноглобулинов. Основную массу нулевых клеток составляют зрелые Т- и В-лимфоциты с резко пониженной физиологической активностью, а также юные формы этих клеток. В популяции нулевых лимфоцитов найдены клетки, проявляющие цитотоксическую активность, в их состав входят естественные киллеры. На нулевых клетках в небольших количествах удается обнаружить поверхностные маркеры Т-лимфоцитов (Е-рецепторы, антигены CD 3, CD 4, CD 8), В-лимфоцитов (поверхностные иммуноглобулины, Iа-антигены), макрофагов, естественных киллеров, Fc- и СЗ-рецепторы.

Мононуклеарные фагоциты Вторую крупную популяцию клеток иммунной системы составляет система мононуклеарных фагоцитов, которая включает костномозговые предшественники, которые происходят из единственной стволовой клетки, - монобласт и промоноцит, циркулирующий в крови моноцит и зрелые тканевые макрофаги. Мононуклеарные фагоциты обеспечивают в значительной степени неспецифическую защиту организма за счет своей фагоцитарной функции.

Молекулы, которые секретируются макрофагами, выполняют эффекторние и регуляторные функции. При формировании специфического иммунного ответа макрофаги выполняют функцию представления (презентации) антигена.

Для этого захваченный макрофагами антиген поддается переработке в фаголизосомах. Пептидные фрагменты антигена комплексируются, что образуются в результате ограниченного протеолиза, с молекулами антигенов главного комплекса гистосовместимости класса 2 и выставляются на мембране макрофага в форме, доступной для распознавания Т-лімфоцитами.

Макрофаги постоянно созревают из циркулирующих в крови моноцитов, которые имеют костномозговое происхождение. Пометав кровяное русло, созревающие макрофаги мигрируют в разные ткани организма. У легких они представлены альвеолярными макрофагами. Большое количество макрофагов находится в соединительной ткани, в лимфоузлах и лимфоидной ткани, которая ассоциируется со слизевыми оболочками, в частности со слизевыми оболочками воздухоносних путей. Обновление тканевых макрофагов происходит в основном за счет рекрутирования моноцитов из крови.

Дендритные клетки и клетки Лангерганса имеют костно-мозговое происхождение. Однако конкретный этап начала дифференцирование дендритных клеток еще нуждается в уточнении.

Возможны два пути дифференцирования: из отдельной клетки-предшественника дендритной клетки или из общего предшественника миело-моноцитарной серий, которые дифференцируются к стадии моноцита, а моноцит может дифференцироваться или в тканевой макрофаг, или в дендритную клетку. Возможно, что предшественники дендритных клеток из костного мозга через кровяное русло заселяют разные нелимфоидные ткани: эпидермис кожи, слизистые оболочки воздухоносних путей, желудочно-кишечного и урогенитального трактов, интерстициальные ткани сердца, почек и других огрганов. В эпидермисе кожи и слизистых воздухоносних путей эти клетки носят название «Клетки Лангерганса». Имиграция дендритных клеток-предшественников из периферической крови в кожу может быть связана с тем, что на них усиливается экспрессия лиганд для селектинов эндотелия. Одновременно на эндотелиальных клетках дермальних капилляров усиливается экспрессия Е-селектинов. Заселение нелимфоидных тканей дендритными клетками стимулирует ростовой фактор - GM-CSF.

Гранулоциты В эффекторной фазе специфического иммунного ответа могут принимать участие и другие лейкоциты крови: гранулоциты или полиморфноядерные лейкоциты. Эти клетки составляют первую линию неспецифической противомикробной защиты. Они первыми мобилизируются в очаг воспаления или инфекции и от их фагоцитарной активности зависит элиминация возбудителей. Их мобилизация из кровяного русла резко повышается под воздействием цитокинов макрофагального происхождения (интерлейкин-8) или С5а -фракции активированной системы комплемента. Другие продукты макрофагов активируют функции гранулоцитов (туморнекротизуючий фактор).