Специфический иммунитет

Приобретенный специфический (адаптивный) иммунитет реализуется лимфоцитами, и его также можно разделить на два компонента (звена); гуморальный и клеточный.

Различают две основных формы специфического иммунного ответа: клеточный и гуморальный.

Клеточный (клеточно-опосредствованный) иммунный ответ имеет в виду накопление в организме клонов Т-лимфоцитов, которые несут специфические для данного антигена антиген-распознающие рецепторы и ответственных за клеточные реакции иммунного воспаления, гиперчувствительности замедленного типа, в которых кроме Т-лимфоцитов принимают участие макрофаги.

Пусковым звеном в формировании клеточного типа иммунного ответа является продукция макрофагом, на территории которого идет процессинг антигена, интерлейкина IL-12. События развиваются следующим образом.

MHC-I макрофага презентирует пептид (антиген) Т-хелперу (CD4 ). Под влиянием IL-12, продуцируемого этим же макрофагом, Th трансформируется в Th1. IFN-γ является важнейшим из цитокинов , выделяемых Th1. Он активирует контакт Т CD 8 с рецептором MHC-I макрофага, на котором представлен тот же антиген. Выделяемый Th1 IL-2 стимулирует пролиферацию таких, уже антигенспецифических Т-цитолитических лимфоцитов (Т-супрессоры). Главной функцией Т-супрессоров в противоинфекционной защите является уничтожение соматических клеток организма, внутри которых находится возбудитель, а на поверхности - метка, комплекс MHC-I - антиген патогена . При прямом контакте с такой клеткой Т с выделят гранулы, содержащие белки - перфорин, гранзим. Перфорин встраивается в мембрану соматической клетки, образует в ней каналы «поры» и может действовать как мембраноатакующий белок. Гранзим (сериновые протеиназы ) индуцирует один из вариантов апоптоза и гибель соматической клетки вместе с находящимися в ней микробами.

Гуморальный иммунный ответ имеет в виду продукцию специфических антител в ответ на действие инородного антигена. Основную роль в реализации гуморального ответа играют В-лимфоциты, которые под воздействием антигенного стимула дифференцируются в антителопродуценты. Однако В-лимфоциты, как правило, нуждаются в помощи Т-хелперов и антиген-презентирующих клеток.

При развитии гуморального ответа В-лимфоцит может получить микробный пептид разными путями:

- Получение растворимого антигена из окружающей микросферы. Пептид не требует дополнительной обработки, так как это уже сделано другой клеткой. Происходит селекция антигеном В-лимфоцита (В-лимфоцитов), имеющего предсуществующие γ -глобулиновые рецепторы на своей поверхности, наиболее специфические к данному антигену.

- Получение растворимого антигена с помощью γ-глобулинового рецептора, его дальнейший процессинг на территории В-лимфоцита и представления на мембране В-лимфоцита в комплексе с MHC-II В-лимфоцита.

- Получение антигена с поверхности макрофага. Селекция В-лимфоцитов по γ - рецепторам. Процессинг антигена в В-лимфоцитах и его представление Т-лимфоцитам.

MHC-II макрофага презентирует антиген Т-хелперу (CD4 ), которые также имеют на своей поверхности антигены MHC II класса. Под влиянием IL-4, продуцируемого нейтрофилами, тучными клетками, базофилами, эозинофилами Тh трансформируется в Тh2 индуцирующих гуморальный тип иммунного ответа. Важнейшими из интерлейкинов , продуцируемых этими лимфоцитами, являются IL-4,5,6,10, резко стимулирующие пролиферацию избранных в результате селекции В-лимфоцитов. Синтезируемые трансформированными В-лимфоцитами (плазмоцитами) антитела специфичны к данному антигену. Гуморальный тип ответа наиболее важен в отношении внеклеточно расположенных микробов. Антитела усиливают их поглощение и переваривание фагоцитами.

Особенности специфического иммунитета состоят в том, что Т- и В-лимфоциты снабжены специальными инструментами – антиген-распознающими рецепторами, с помощью которых осуществляется процесс распознавания антигена, дифференцировки (отличия) своего (self) от чужого (non-self). Затем, при необходимости, включаются механизмы продукции антител – иммуноглобулинов или Т-лимфоцитов-киллеров, обладающих тонкой спецификой по отношению к антигенам, вызвавшим их образование.

Особенной формой специфического иммунного ответа на контакт иммунной системы с инородным антигеном является формирование иммунологической памяти, которая формируется по мере стихания иммунной реакции. Иммунологическая память заключается в способности организма отвечать на повторную встречу с тем же антигеном так называемым вторичным иммунным ответом более быстрым и более сильным. Эта форма иммунного ответа связана с накоплением клонов долгоживущих клеток памяти, способных распознать антиген и ответить ускоренно и усиленно на повторный контакт с ним.

Альтернативной формой специфического иммунного ответа является формирование иммунологической толерантности, то есть неотвечаемость на собственные антигены организма (аутоантигенов). Такая толерантность получается организмом в период внутриутробного развития, когда функционально незрелые лимфоциты, потенциально способные распознавать собственные антигены, в тимусе вступают в контакт с этими антигенами, что приводит к их гибели или инактивации (негативная селекция).

Особенности Т-клеточного иммунного ответа:

- На мембране зрелых Т-лимфоцитов имеется антиген-распознающий рецептор с антигенной специфичностью, не зависящей от того, встречался ли ранее организм с данным антигеном или нет;

- Встреча Т-лимфоцита со антигеном включает этап антигензависимой дифференцировки Т-лимфоцита (в отличие от антигеннезависимой, которая прошла в тимусе);

- Распознавание специфического антигена приводит к активации Т-лимфоцита и последующей его пролиферации, заканчивающейся появлением в организме большого количества (клона) Т-лимфоцитов определенной специфичности, способного реализовывать специфический иммунный ответ.

Для распознавания крупной чужеродной (бактериальная, вирусная и дру­гие клетки) или аутологичной структуры Т-лимфоцитам необходим промежуточный этап, на котором макрофаг или другая антигенпредставляющая клетка специальным образом "подготавливает" чужеродный материал для распознавания. Этот процесс подготовки носит название процессинга (переваривания) и заключается в ферментативном расщеплении поглощенного макрофагом чужеродного материала. Образующиеся в результате процессинга отдельные блоки, или пептиды, представляют собой определенной длины аминокислотные остатки – эпитопы чужеродного антигена. Эти пептиды и способны распознавать Т-лимфоциты в тот момент, когда они попадают на мембрану макрофага в сочетании с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC), или трансплантационными антигенами.

Субпопуляция Т-лимфоцитов, несущая на своей поверхности кластер дифференцировки CD8+, относится к Т-киллерам/супрессорам. Такое двойное название означает, что эта субпопуляция Т-лимфоцитов может дифференцироваться либо в Т-киллер (цитотоксический Т-лимфоцит), либо в Т-супрессор и выполнять различные функции в зависимости от потребностей организма.

Т-киллер – основная эффекторная клетка клеточно-опосредованного иммунитета, которая осуществляет лизис мишеней, обеспечивает генетическое постоянство внутренней среды организма. CD8+ лимфоциты, выполняют цитотоксические функции, участвуют в механизмах отторжения аллотрансплантатов, реакциях аутоиммунитета, разрушают вирусинфицированные и опухолевые клетки.

В периферической крови и во вторичных лимфоидных органах Т-киллер находится в состоянии покоя, – так называемая зрелая покоящаяся CD8+ клетка. Для того, чтобы произошла ее дифференцировка в зрелый Т-киллер, способный осуществлять киллинговый эффект, необходимо, чтобы CD8+ Т-клетка распознала чужеродный антиген и создала клон специфических Т-киллеров, способных оказать цитотоксический эффект.

Для распознавания чужеродного антигена у CD8+ Т-клетки имеют Т-клеточный антигенраспознающий рецептор в комплексе с СDЗ-структурой. CD8+Т- клетка (киллер) распознает не весь чужеродный антиген, а его блоки, так называемые доминантные пептиды, которые находятся на поверхности антигенпредставляющей клетки в сочетании с молекулами MHC I класса. С помощью MHC I класса презентируются экзогенные пептиды, образованные из внутриклеточных паразитов, вирусов. CD8+Т- клетка (киллер) выполняет цензорную функцию, позволяющую иммунной системе осуществлять контроль за постоянством внутренней среды организма.

После распознавания чужеродного пептида CD8+Т- клетка (киллер) должна получить дополнительный сигнал от CD4+ клетки (хелпера), который позволит ей делиться, в результате чего из одной клетки образуется клон (группа) клеток, обладающих одной специфичностью и достаточным потенциалом для реализации клеточного иммунного ответа.

CD4+ Т-лимфоциты-хелперы могут распознать чужеродный пептид в том случае, если он находится в поверхности антигенпрезентирующей клетки в сочетании с MHC II класса. К таким клеткам относятся моноциты-макрофаги, В-лимфоциты и дендритные клетки. Эти клетки обладают способностью поглощать попавший в организм чужеродный материал, перерабатывать (процессировать) его с помощью ферментов, разрезая антиген на блоки–пептиды, а затем транспортировать их из глубины клетки на поверхность в сочетании с MHC II класса. После этого CD4+ Т-лимфоцит-хелпер может распознать чужеродный, как правило экзогенный, пептид, что влечет за собой активацию и пролиферацию CD4+ клеток с последующей их дифференцировкой на Т-хелперы 1-го или 2-го типа, осушествляющие регуляцию иммунного ответа.

Т-хелперы 1-го типа продуцируют ИНФ-γ, IL-2 и ФНО-α. Указанные цитокины активируют макрофаги, NK-клетки, созревание цитотоксических Т-киллеров, обеспечивая преимущественное развитие клеточного иммунного ответа, в том числе, при внутриклеточной и вирусной инфекции. Функция T-хелперов l-го типа преобладает у больных с рассеянным склерозом, инсулинзависимом сахарном диабете, аутоиммунном тиреоидите, болезни Крона, остром отторжении аллотрансплантата. привычном невынашивании беременности.

Т-хелперы 2-го типа продуцируют IL-4, 5, 10 и 13, которые отвечают за развитие гуморального ответа, в том числе, за продукцию IgE. Кроме того, IL-10 обладает ингибирующим эффектом по отношению к T-хелперов 1-го типа. Функция T-хелперов 2-го типа преобладает при нормально протекающей беременности, трансплантационной толерантности, а также при заболеваниях - идиопатическом легочном фиброзе, прогрессирующем системном склерозе, у ВИЧ-инфицированных больных с быстрым прогрессированием заболевания и при аллергических заболеваниях.

В сохранении и поддержке антигенного гомеостаза организма принимают участие не только антигенспецифические (собственно иммунологические), но и антигеннеспецифические факторы (неспецифическая реактивность) (табл. 2).

Таблица 2. Механизмы поддержки антигенного гомеостаза

Антигенспецифични механизмы (иммунологические)	Антигеннеспецифични механизмы (неспецифическая резистентность)
Гуморальные факторы
Иммуноглобулины (антитела) Зрелые иммунные Т-, В-лимфоциты (с антигенрозпізнюючим рецептором)	Компоненты комплемента (лизис и опсонизация антигена) Белки острой фазы — С-реактивний белок, церулоплазмин, гаптоглобулін (опсонизация антигена) Лизоцим (лизис граммположительных бактерий) Интерфероны (разрушение вирусов)
Клеточные факторы
	Гранулоциты (фагоцитоз) Макрофаги (фагоцитоз и представление антигена лимфоцитам) NK-клітини (антитіло-, комплемент-залежна клеточно-опосредствованная цитотоксичність) Тромбоциты (ферменты) Эритроциты (сорбция и удаление иммунных комплексов из крови) Тканевые макрофаги (фагоцитоз) Эндотелиальные клетки (фагоцитоз) Тучные клетки (анафилаксия)

Реакции иммунитета, патологического, «стрессового уровня» приводят к развитию патологии:

• гиперчувствительности - повышенной иммунной («иммунитетной») реакции на антигены-аллергены, служит причиной двух видов заболеваний: аллергических - на экзогенные аллергены (аллергия): аутоаллергических (аутоиммунных) - на эндогенные, собственные биомолекулы (аутоаллергия); при аутоаллергических (аутоиммунных) болезнях "свои" молекулы узнаются системой иммунитета как "чужие" и на них развиваются реакции; система иммунитета в норме не отвечает на "свое" и отторгает "чужое".

• анергии, т.е. к отсутствию реакции на инфекционные агенты (вариант толерантности) может быть причиной инфекций, обусловлена недос­таточностью противоинфекционного иммунитета.

Реакции иммунитета всегда направлены на поддержание фенотипического гомеостаза организма и элиминацию чужеродных молекул, но сопровождаются повреждением собственных тканей организма - воспалением. Однако они не являются единственным проявлением функций системы иммунитета, для которой характерен постоянный «фоновый» уровень активности. На физиологическом уровне система иммунитета работает непрерывно, формируя новые клетки, иммуноглобулины и цитокины; ее «фоновое» физиологическое функционирование поддерживается стимуляцией постоянно персистирующими на коже и слизистых оболочках микроорганизмами (вирусами, бактериями, грибами). Активное взаимодействие с ними, постоянная их элиминация, предупреждение их генерализации, «надзор» за ними - залог здорового организма и показатель нормальной элиминирующей функции системы иммунитета.

Противоинфекционный приобретенный - адаптивный иммунитет возникает в течение жизни в результате стимуляции клеток системы иммунитета антигенами микроорганизмов или получения готовых иммунных факторов. Поэтому он бывает естественным и искусственным, каждый из которых может быть активным и пассивным.

Естественный активный иммунитет появляется в результате контакта с возбудителем (после перенесенного заболевания или после скрытого контакта без проявления симптомов болезни).

Естественный пассивный иммунитет возникает в результате передачи от матери к плоду через плаценту (трансплацентарный) или с молоком готовых защитных факторов - лимфоцитов, антител, цитокинов и т.п.

Искусственный активный иммунитет индуцируется после введения в организм вакцин, содержащих микроорганизмы или их субстанции - антигены.

Искусственный пассивный иммунитет создается после введения в организм готовых антител или иммунных клеток. Такие антитела содержатся в сыворотке крови иммунизированных доноров или животных.

Отличия приобретенного иммунитета:

• специфичен к определенному патогену (бактерии, вирусу);

• специфичность зависит от наличия иммунных Т- и В-клеток памяти, несущих специфические рецепторы и/или от присутствующих антител;

• усиливается при повторных контактах с патогеном;

• может сопровождаться гиперчувствительностью (аллергией) к патогену;

• возникает после контакта системы иммунитета с патогеном, сопровождаясь (или нет) клиническими симптомами заболевания; может индуцироваться соответствующими вакцинами.

Таким образом, основными функциями иммунной системы является: защита организма от патогенных микробов и противоопухолевый надзор. В исполнении этих функций принимают участие как механизмы неспецифической защиты, так и специфический иммунный ответ на конкретные инфекционные или опухолевые антигены. Специфический иммунный ответ усиливает механизмы неспецифической защиты, делает их более целеустремленными