Структура и свойства антигенов гистосовместимости (hla).
Антигены гистосовместимости представлены на клетках двумя классами. Молекулы I класса кодируются сублокусами А, В, С, присутствуют на всех ядросодержащих клетках организма.
Антигены HLA I класса состоят из двух полипептидных цепей: одной тяжелой – Н-цепи (a-цепи) и одной легкой – L-цепи (b-цепи) (Рис. 14-7). Тяжелая цепь имеет молекулярную массу 44 КД, легкая цепь – 11,5 КД. Легкая цепь идентична b2-микроглобулину. Н-цепь (a-цепь) состоит из 3 сегментов: экстрацеллюлярного сегмента (включающего 1-281 аминокислотные остатки), сегмента, связанного с мембраной клетки (включающего 282-308 аминокислотные остатки), цитоплазматического сегмента (состоящего из 309-346 аминокислотных остатков). Экстрацеллюлярный сегмент состоит из 3 доменов – a1, a2, a3. a1- и a2-домены характеризуются высокой аминокислотной вариабельностью, образуют вариабельную часть a-цепи (Н-цепи). a3-домен является константным участком a-цепи, находится во взаимосвязи с b2-микроглобулином (b-цепью, L-цепью).
Антигены HLA ІІ класса кодируются сублокусами DR, DQ, DP. Антигены этого класса обнаруживаются на В-лимфоцитах, макрофагах, дендритных клетках, тромбоцитах, активированных Т-лимфоцитах, фибробластах. Антигены HLA II класса состоят из a- и b-цепей гликопротеиновой природы (Рис. 14-7). a-цепь имеет молекулярную массу 31-34 КД, b-цепь – 25-29 КД. Каждая a- и b- цепь имеет экстрацеллюлярный сегмент, состоящий из 2 доменов, сегмент связанный с мембраной, и цитоплазматический сегмент.
Антигены HLA II класса играют решающую роль в презентации АГ, в кооперации иммунокомпетентных клеток и развитии гуморального иммунного ответа.
Антигены HLA I и II класса появляются на клетках на самых ранних стадиях эмбриогенеза.
Р
и с. 14-7. Структура HLA-антигенов классов
I и II.
Р и с. 14-8. Процессинг и презентация HLA-антигенов.
Полиморфизм hla-системы.
Высокий полиморфизм системы HLA обусловлен наличием большого количества аллелей в каждом сублокусе. С помощью серологического типирования в сублокусе А выявляется 41 аллель, в сублокусе В – 71 аллель, в сублокусе С – 27 аллелей, в сублокусе DR–24 специфичности, в сублокусе DQ–9 специфичностей. С помощью клеточного типировання открыты 19 D специфичностей и 6 DP- специфичностей. Если исходить из числа наиболее важных антигенов сублокусов А, В, С, DR, то возможно образование 41´71´27´24= 1886328 гаплотипов.
Система hla и болезни.
К настоящему времени накопились многочисленные данные о связи отдельных заболеваний с определенными антигенами системы HLA. Выяснилось, что лица, несущие определенные антигены системы HLA, предрасположены в разной степени к тому или иному заболеванию (Табл. 14-3; 14-4).
Т а б л и ц а 14-3. Ассоциация болезней человека с HLA-антигенами (частота гена, %)
Заболевания |
HLA |
Контрольная |
Больные |
Относитель- |
|
|
|
группа |
|
ный риск |
|
Ревматология |
|
|
|
|
|
Анкилозирующий |
В27 |
5-7 |
90-93 |
90-150 |
|
спондилит |
|
|
|
|
|
Синдром Рейтера |
В27 |
6-9 |
69-76 |
32-49,6 |
|
Артриты, |
|
|
|
|
|
обусловленные |
|
|
|
|
|
инфекциями: |
|
|
|
|
|
Yersinia |
В27 |
|
58-76 |
17,59 |
|
Salmonella |
В27 |
|
60—69 |
17,57 |
|
Артрит |
В13 |
|
9-37 |
4,79 |
|
псориатический |
В27 |
|
17-58 |
4,7-8,58 |
|
Острый uveitisanterior |
Bw38 |
|
17-27 |
9,09-11,5 |
|
|
В27 |
5-8
|
37-59 |
9,4-27,3 |
|
Ревматоидный артрит |
Dw4 |
12-19 |
48-72 |
3,9-12,0 |
|
(хронический |
|
|
|
|
|
полиартрит) |
|
|
|
|
|
Синдром Бехчета |
В5 |
13 |
48-86 |
7,4 (-16,4) |
|
СКВ |
В5 |
|
11-34 |
1,83 |
|
|
В8 |
|
19-48 |
2,11 |
|
|
Bwl5 |
6-10 |
21-40 |
5,1 |
|
Синдром |
В8 |
|
38-58 |
3,15 |
|
Гужеро-Шегрена |
Dw3 |
26 |
69-87 |
19,0 |
|
Т а б л и ц а 14-3 (продолжение).
Заболевания |
HLA |
Контрольная |
Больные |
Относитель- |
|
|
|
группа |
|
ный риск |
|
Эндокринология |
|
|
|
|
|
Ювенильный |
В8 |
32 |
62-55 |
2,1-2,5 |
|
инсулинза- |
|
|
|
|
|
висимый диабет |
В18 |
|
5-59 |
1,65 |
|
|
В15 |
12 |
18-36 |
1,89-3,9 |
|
|
|
|
|
(-9,1) |
|
|
Dw3 |
26 |
48-50 |
2,9-3,8 |
|
|
Dw4 |
19 |
42-49 |
3,5-3,9 |
|
Гипертиреоз |
В8 |
21 |
35-49 |
2,34-3,5 |
|
(тиреотоксикоз) |
D3 |
26 |
61 |
4,4 |
|
Подострый |
Bw35 |
13 |
63—73 |
16,81 |
|
тиреоидит |
|
|
|
|
|
(синдром де Кервена) |
Dwi |
|
33 |
2,1 |
|
Болезнь Аддисона |
В8 |
|
20-80 |
3,88-6,4 |
|
(идиопатическая |
Dw3 |
26 |
70-76 |
8,8-10,5
|
|
форма) |
|
|
|
|
|
Синдром Кушинга |
А1 |
|
49 |
2,45 |
|
|
A3 |
|
9 |
0,29 |
|
Гастроэнтерология |
|
|
|
|
|
Энтеропатия |
В8 |
14-25 |
46-79 |
5,3-11,9 |
|
Спру |
Dw3 |
26 |
96 |
68,3 |
|
Пернициозная |
В7 |
19 |
26-52 |
1,7-3,1 |
|
анемия |
|
|
|
|
|
Атрофический |
В7 |
|
37 |
2,55 |
|
гастрит |
|
|
|
|
|
Хронический |
В8 |
16 |
37-68 |
2,8-4,1 |
|
активный |
|
|
|
Г-9,5)
|
|
гепатит (аутоиммун- |
|
|
|
|
|
ный) |
Dw3 |
26 |
68-71 |
6,8 |
|
Т а б л и ц а 14-3 (продолжение).
Заболевания |
HLA |
Контрольная |
Больные |
Относитель- |
||
|
|
группа |
|
ный риск |
||
Носители антигена |
Bw41 |
|
12 |
11,16 |
||
HBs |
|
|
|
|
||
(здоровые лица) |
В15 |
|
10-19 |
0,29 |
||
Идиопатические |
A3 |
27 |
75-78 |
8,1-8,3 |
||
гемохроматозы |
В14 |
3,4 |
25-31 |
9,12 |
||
Дерматология |
|
|
|
|
||
Псориаз |
Bwl7 |
6-8 |
22-36 |
3,8-6,4 |
||
|
В 13 |
3-5 |
15-27 |
4,2-5,3 |
||
|
Bwl6 |
5 |
15 |
2,9 |
||
|
|
|
|
|
||
Герпетиформный |
В8 |
27-29 |
62-63 |
4,0-4,6 |
||
дерматит |
Dw3 |
83 |
26,3 |
13,5 |
||
|
|
|
|
|
||
Склеродермия |
В7 |
24 |
35 |
1,7 |
||
Пузырчатка |
А 10 |
|
|
3,1 |
||
Неврология |
|
|
|
|
||
Myasthenia gravis |
В8 |
21-24 |
52-57 |
3,4-5,0 |
||
|
А1 |
20-25 |
23-56 |
3,8 |
||
Рассеянный склероз |
A3 |
25 |
36-37 |
2,7-2,8 |
||
|
В7 |
25-33 |
36-42 |
1,4-2,0 |
||
|
В18 |
|
|
1,8 |
||
|
Dw2 |
16-26 |
60-70 |
4,3-12,2 |
||
Прочие заболевания |
|
|
|
|
||
Хронический |
А2 |
|
|
1,5 |
||
гломерулонефрит |
|
|
|
|
||
Поллинозы |
В7 |
19 |
50 |
4,0 |
||
(аллергия, |
|
|
|
|
||
обусловленная Ra5) |
|
|
|
|
||
Таблица 14-4. Ассоциация болезней человека с DR-антигенами.
Анти- |
Заболевания |
Контрольная |
Больные |
Относительный |
гены |
|
группа |
|
риск |
DR1 |
Рассеянный склероз |
17 |
3,75 |
0,19 |
DR2 |
Рассеянный склероз |
35 |
51,2 |
1,95 |
|
СКВ |
26,4 |
57,1 |
3,80 |
DR3 |
Рассеянный склероз |
20 |
32,5 |
1,93 |
|
Ювенильный диабет |
20 |
60 |
6,10 |
|
Гипертиреоз |
20 |
51 |
4,16 |
|
Целиакия |
21-25 |
64-95 |
6,69-27,00 |
|
Герпетиформный дерматит |
19 |
80 |
16,60 |
|
СКВ |
22,2 |
46,4 |
2,9 |
|
Myasthenia gravis |
26 |
50 |
2,5 |
DR4 |
Ювенильный диабет |
16 |
58 |
7,25 |
|
Хронический активный гепатит |
24 |
71 |
7,75 |
DR5 |
Ревматоидный артрит |
20-32 |
70 |
4,9-9,33 |
|
Тиреоидит |
6 |
19 |
3,60 |
|
Хашимото |
|
|
|
|
Пернициозная анемия |
6 |
25 |
5,20 |
DR7 |
Целиакия |
20 |
54 |
4,70 |