Лекция 9
Главный комплекс гистосовместимости,
Структура, функция
Главный комплекс гистосовместимости (ГКГ) (МНС – Major Histocompatibility Complex) представляет собой набор генов, кодирующих синтез молекул, играющих центральную роль в развитии и реализации иммунных реакций (как гуморального, так и клеточного типа). У человека ГКГ расположен на коротком плече 6 хромосомы (Рис. 14-1; 14-2). Продукты, кодируемые ГКГ, получили название антигенов гистосовместимости.
Р и с. 14-1. Структура МНС-комплекса на хромосоме 6 человека.
Р и с. 14-2. Схема системы HLA.
DRB3 может отсутствовать или заменяться на DRB5, DRB6.
У человека ГКГ получил название HLA-системы. Антигены гистосовместимости получили название HLA (Human Leucocyte Antigens).
ГКГ человека состоит из 3 кластеров генов (Рис. 14-3).
I кластер генов состоит из сублокусов А, В, С.
II кластер генов состоит из сублокусов DP, DQ, DR.
III кластер генов состоит из сублокусов С2, С4а, C4b, FB.
Сублокусы А, В, С кодируют синтез АГ гистосовместимости I класса –HLA-A, HLA-B, HLA-C (Рис.14-4).
Сублокусы DR, DP, DQ кодируют синтез АГ гистосовместимости II класса – HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ, HLA-D (Рис.14-4).
Комплекс
HLA |
Кластеры ГКГ
II |
III |
I |
Гены
DPa DPb |
DQa DQb |
DRa DRb |
C2 |
FB |
C4a |
C4b |
B |
C |
A |
Продукты генов
HLA-DP |
HLA-DQ |
HLA-DR |
C2 |
FB |
C4a |
C4b |
HLA-B |
HLA-C |
HLA-A |
Р и с. 14-3. Гены главного комплекса гистосовместимости человека.
Р и с. 14-4. Главный комплекс гистосовместимости.
Гены ГКГ представлены в виде прямоугольников, под ними указано число известных аллелей для каждого сублокуса.
Сублокусы C2, С4, FB кодируют синтез C2, С4 компонентов комплемента и фактора В, которые играют решающую роль в активации системы комплемента.
Каждый сублокус представлен серией аллельных генов. Сублокус А состоит из 41 аллели, сублокус В – из 71 аллели, сублокус С – из 27 аллелей (Рис.14-4). В DR сублокусе известны 24 специфичности, в сублокусе DQ – 9 специфичностей, в сублокусе DP – 6 специфичностей. Группа антигенов D, которые не кодируются отдельным геном, а являются результатом взаимодействия генов II кластера представлены 19 специфичностями (Табл. 14-1).
Т а б л и ц а 14-1. Список общепринятых HLA-антигенов.
Антигены, контролируемые сублокусами HLA |
||||||
А |
В |
С |
D |
DR |
DQ |
DP |
А1 |
B5Bw4 |
Cwl |
Dw1 |
DR1 |
DQwl |
DPwl |
А2 |
B7Bw6 |
Cw2 |
Dw2 |
DR2 |
D0w2 |
DPw2 |
A3 |
В8 |
Cw3 |
Dw3 |
DR3 |
D0w3 |
DPw3 |
А9 |
В12 |
Cw4 |
Dw4 |
DR4 |
|
DPw4 |
А10 |
В13 |
Cw5 |
Dw5 |
DR5 |
|
DPw5 |
А11 |
В14 |
Cw6 |
Dw6 |
DRw6 |
|
DPw6 |
Aw19 |
В 15 |
Cw7 |
Dw7 |
DR7 |
|
|
А23 (9) |
В16 |
Cw8 |
Dw8 |
DRw8 |
|
|
А24 (9) |
В17 |
|
Dw9 |
DRw9 |
|
|
А25 (10) |
В18 |
|
DwIO |
DrwIO |
|
|
А26 (10) |
В21 |
|
Dwll(w7) |
DRwll(5) |
|
|
В28 |
Bw22 |
|
Dwl2 |
DRwl2(5) |
|
|
А29 (wl9) |
В27 |
|
Dwl3 |
DRwl3(w6) |
|
|
АЗ0 (wl9) |
B35 |
|
Dwl4 |
DRwl4(w6) |
|
|
А31 (wl9) |
B37 |
|
DW15 |
|
|
|
А32 (wl9) |
B38(16) |
|
Dwl6 |
DRw52 |
|
|
Аw33 (wl9) |
B39 (16) |
|
Dwl7(w7) |
DRw53 |
|
|
Aw34(10) |
B40 |
|
Dwl8(w6) |
|
|
|
Aw36 |
Bw41 |
|
Dwl9(w6) |
|
|
|
Aw43 |
Bw42 |
|
|
|
|
|
Т а б л и ц а 14-1 (продолжение). Список общепринятых HLA-антигенов.
Антигены, контролируемые сублокусами HLA |
||||||
Aw66(10) |
B44 (12) |
|
|
|
|
|
Aw68 (28) |
B45 (12) |
|
|
|
|
|
Aw69 (28) |
Bw46 |
|
|
|
|
|
|
Bw47 |
|
|
|
|
|
|
Bw48 |
|
|
|
|
|
|
B49(21) |
|
|
|
|
|
|
Bw50(21) |
|
|
|
|
|
|
B51 (5) |
|
|
|
|
|
|
Bw52(5) |
|
|
|
|
|
|
Bw53 |
|
|
|
|
|
|
Bw54(w22) |
|
|
|
|
|
|
Bw55(w22) |
|
|
|
|
|
|
Bw56(w22) |
|
|
|
|
|
|
Bw57(17) |
|
|
|
|
|
|
Bw58 (17) |
|
|
|
|
|
|
Bw59 |
|
|
|
|
|
|
Bw60 (40) |
|
|
|
|
|
|
Bw61 (40) |
|
|
|
|
|
|
Bw62 (15) |
|
|
|
|
|
|
Bw63 (15) |
|
|
|
|
|
|
Bw64 (14) |
|
|
|
|
|
|
Bw65 (14) |
|
|
|
|
|
|
Bw67 |
|
|
|
|
|
|
Bw70 |
|
|
|
|
|
|
Bw71(w70) |
|
|
|
|
|
|
Bw72(w70) |
|
|
|
|
|
|
Bw73 |
|
|
|
|
|
Т а б л и ц а 14-2. Полиморфизм системы HLA.
|
Максимальное (на март 1998г.) количество специфичностей, выявляемых при HLA-типировании |
|
||||||||||||
Уровень |
|
|
Всего |
|||||||||||
|
A |
B |
C |
E |
G |
DR B1 |
DR A1 |
DQ A1 |
DQ B1 |
DP A1 |
DP B1 |
DMA |
DMB |
|
Белковый (серотипирование, клеточно-опосредованное типирование) |
28 |
61 |
10 |
– |
– |
24 |
– |
9 |
6 |
– |
– |
138 |
||
Молекулярно- генетический (ДНК-генотипирование) |
108 |
223 |
67 |
5 |
14 |
249 |
3 |
20 |
36 |
13 |
82 |
4 |
5 |
796 |
Каждый человек является носителем только 2 аллелей каждого из сублокусов, на каждой парной аутосомной хромосоме располагается по 1 аллели (Рис. 14-5). Каждый индивидуум имеет 2 гаплотипа, один из которых он получает от отца, другой - от матери. То есть, если индивидуум гетерозиготен по всем аллелям HLA-комплекса, у него при серологическом типировании выявляется 8 различных HLA-АГ, по 2 каждого из HLA-A, В, С, DR, а при клеточном типировании 2 антигенные детерминанты локуса HLA-D. Если индивидуум гомозиготен по всем аллелям HLA-комплекса, то у него соответственно определяется только 4 антигенные детерминанты (HLA-A, В, С, DR) в серологических реакциях и 1 антигенная детерминанта (HLA-D) в клеточной реакции.
Р и с. 14-5. Схема генетических взаимоотношений, выявляемых при тканевом типировании.
1 – фенотип одного индивида, выявляемый серологическим и клеточным типированием; 2 – генотип показывает картирование аллелей на одной хромосоме; 3 – гомозиготность по сублокусам HLA-A и HLA-C; 4 – full house в рутинном клеточном типировании.
-
Отец
Мать
IAl В 14 Cw2 DR3
Al B27 Cwl DR4
III
II
А9 В7 Cw4 DR1
A29 B5 Cw6 DR2
IV
Ребенок |
Генотип |
Фенотип |
|||
|
|
A |
В |
Cw |
DR |
1 |
I Al-B14-Cw2-DR3 |
1,1 |
14,27 |
1,2 |
3,4 |
|
III Al-B27-Cwl-DR4 |
|
|
|
|
2 |
I Al-B14-Cw2-DR3 |
1,29 |
5,14 |
2,6 |
2,3 |
|
IV A29-B5-Cw6-DR2 |
|
|
|
|
3 |
II A9-B7-Cw4-DRl |
1,9 |
7,27 |
1,4 |
4,1 |
|
III Al-B27-Cw1-DR4 |
|
|
|
|
4 |
II A9-B7-Cw4-DRl |
|
|
|
|
|
IV A29-B6-Cw6-DR2 |
9.29 |
5,7 |
4,6 |
1,2 |
5 |
I/II A9-B7-Cw4-DRl |
1! |
7,27 |
4,6 |
1,2 |
|
III Al-B27-Cw6-DR2 |
|
|
|
|
Р и с. 14-6. Пример наследования НLА-признаков.
5 – кроссинговер, 1+5 – гомозиготность в А-локусе.