Регуляция синтеза гема.

Ключевой фермент - 1--аминолевулинатсинтаза. Ингибируется избытком гема по принципу обратной связи, а активируется стероидными гормонами.

2--аминолевулинатдегидрогеназа и 3-гемсинтаза ингибируются гемом в меньшей степени. 3-гемсинтаза очень чувствительна к свинцу, а 2--аминолевулинатдегидрогеназа – ко всем тяжелым металлам.

55. Энзимодиагностика заболеваний печени:

С помощью биохимических тестов можно выявить изменения при поражении менее 5% паренхимы печени, тогда как клинически заболевание проявляется при поражении >80%.

1. Исследование белкового спектра крови.

а) альбуминово-глобулиновый коэффициент А/Г = 1,5-1,7 в норме. При острых поражениях А/Г за счет уменьшения уровня альбуминов, при хронических – за счет повышения глобулинов.

б) определение коллоидной устойчивости (тимоловая и сулемовая проба, проба Самая на -ЛПН). Первые две положительны при паренхиматозной желтухе и отрицательны при механической, проба Самая – наоборот.

2. Исследование пигментного обмена.

3. Исследование антитоксической функции. Используются нагрузочные тесты (проба Квика-Пытеля): после приема бензоата натрия он в печени соединяется с глицином с образованием гиппуровой кислоты, которую определяют в моче.

4. Исследование дезаминирования в печени. Если остаточный азот повышен за счет азота АК, это значит, что страдает дезаминирование АК в печени, если увеличение остаточного азота происходит за счет мочевины, это скорее свидетельствует о нарушении азотовыделительной функции почек.

5. Исследование мочевинообразовательной функции.

Азот мочевины / остаточный азот = 0,5 в норме, при поражениях печени снижается.

6. Исследование гомеостатической функции.

а) нагрузочная проба галактозой – в норме выведение галактозы в моче не превышает 8% через 12 ч.

б) нагрузочная проба глюкозой.

7. Исследование активности ферментов плазмы крови, характеризующих печеночный обмен.

При заболеваниях паренхимы в крови резко увеличен уровень органо-специфического фермента – фруктозо-1-фосфат альдолазы, а также возрастает активность АлАТ и в меньшей степени АсАТ. Увеличена активность ЛДГ5, резко снижена активность холинэстеразы.

При незначительных поражениях гепатоцитов: в плазме крови увеличивается активность цитоплазматических ферментов печени (АлАТ, АсАТ, сорбитолдегидрогеназы, -глутамилтранспептидазы).

При сильном поражении гепатоцитов повышается активность митохондриальных ферментов: глутамилдегидрогеназы, митохондриальной АсАТ.

При механической желтухе в крови возрастает щелочная фосфатаза и лейцинаминопептидаза.

При длительном декомпенсированном поражении снижается активность холинэстеразы, ЛХАТ, содержание факторов свертывания крови и общее содержание белков крови.

56. Метаболизм этанола осуществляется тремя ферментативными системами: 1) алкогольдегидрогеназной (80%) 2) микросомальной этанолокисляющей системой (МЭОС – 15%) 3) каталазой (5%).

1) Алкогольдегидрогеназа наиболее активно метаболизирует этанол в печени, преимущественна локализована в цитозоле клеток (только 10% - в ЭПС и митохондриях). Катализирует реакцию образования ацетальдегида: этанол + НАД⁺  ацетальдегид + НАДН+Н⁺.

2) МЭОС катализирует реакцию: этанол + НАДФН+Н⁺ + О₂  ацетальдегид + 2 Н₂О.

3) каталаза катализирует реакцию: этанол + Н₂О₂  ацетальдегид + 2 Н₂О.

Образующийся ацетальдегид далее окисляется ацетальдегиддегидрогеназой в уксусную кислоту, которая превращается в ацетил-КоА и 1) вступает в ЦТК или 2) идет на синтез ВЖК и холестерола. В сутки в тканях человека образуется и окисляется 1-9 г этанола.

Механизм развития жировой инфильтрации и дегенерации печени: избыточное потребление этанола  увеличение содержания в гепатоцитах ВЖК и холестерола  в печени происходит интенсивные распад и синтез фосфолипидов из компонентов нейтрального жира, однако для данного процесса необходимы неорганические фосфаты и так называемые липотропные факторы (холин)  липотропные факторы не поступают или поступают в малом количестве  накопление нейтральных жиров в гепатоцитах  жировая инфильтрация печени и ее дегенерация.

57. Компоненты системы микросомального окисления (монооксигеназного пути окисления):

1) неполярный окисляемый субстрат

2) кислород

3) дополнительный субстрат (косубстрат) – донор водорода НАДФН+Н⁺.

4) флавопротеин

5) цитохром P₄₅₀ – связывает субстрат окисления и активирует молекулярный кислород.

58. Бикарбонатная буферная система крови – наиболее важный буфер организма (10% буферной емкости крови). Поддерживаемая рН ~ 7,40. Компоненты: Н₂СО₃/NaHCO₃.

Механизм действия:

1) Н⁺ + HCО₃^-   Н₂СО₃ (слабо диссоциирующая). Последующее снижение концентрации угольной кислоты достигается в результате гипервентиляции легких и ускоренном выведении СО₂.

2) OH^- + H₂CO₃  H₂O + HCО₃^-. При этом реализуется гиповентиляция легких для сохранения в плазме СО₂и ускоренном выведении СО2.необходимы неорганические фосфаты и хондриальной АсАТ

Гемоглобиновая и оксигемоглобиновая буферные системы крови – самые мощные в организме (более 75 всей буферной емкости крови), функционирует только в сочетании с гидрокарбонатной. Компоненты: KHb/HHb (гемоглобиновая буферная система), KHbO₂/HHbO₂ (оксигемоглобиновая буферная система).

Механизм действия:

HbO₂^- + Н⁺  ННbO₂ ННb + O₂

HHbO₂ + OH^-  HbO₂^- + H₂O

HHb + OH^-  Hb^- + H₂O

Hb^- + H⁺  HHb

Бикарбонатная и гемоглобиновая система взаимосвязаны между собой: КНb + Н₂СО₃  KHCO₃ + HHb

59. Фосфатная буферная система крови – буферная емкость ~ 1% буферной емкости крови, однако является одной из самых основных в тканях. Компоненты в клетках: KH₂PO₄/K₂HPO₄. Поддерживаемая рН ~ 7,2. Механизм: H₂PO₄^- (донор протонов)  H⁺ + HPO₄^2-(акцептор протонов)

Белковые буферные системы – поддерживают рН в пределах 7,2-7,4. Амфолитные, т.е. имеют и кислотные (карбоксильные), и основные (амино-) группы в молекуле.

Механизм действия белковых буферных систем:

кислотная буферная система:	основная буферная система
+H3N-R-COOH + OH-  +H3N-R-COO- + H2O +H3N-R-COO- + H+  +H3N-R-COOH	H2N-R-COO- + H+  +H3N-R-COO- +H3N-R-COO- + OH-  H2N-R-COO- + H2O

60. Структура гемоглобина: 4 молекулы небелкового компонента – гема (тетрапиррольное кольцо из четырех пиррольных колец, соединенных между собой метиновыми мостиками (-СН=) - система протопорфирина IX + не изменяющее валентность Fe²⁺) и белковый компонент – глобин (4 белковые субъединицы: 2α- и 2β-субъединицы). Каждая молекула гема обернута полипептидной цепью

Физиологические Hb: а) Нb A1 (2α- и 2β- цепи) – 90-95% б) Hb A2 (2α- и 2-цепи) – 2,5% в) HbF (2α- и 2-цепи) – 1,5% у взрослого, 80% у новорожденного.

Аномальные гемоглобины – до 150 типов, возникают в результате мутации генов, кодирующих синтез глобинов, чаще в результате замены АК в α- или β-цепи: HbC, HbDα, HbD_β, HbE, HbG, HbI, HbO, HbS (cерповидноклеточной анемии), HbH (все цепи нормальные, но состоит из четырех β- цепей). Наличие аномальных гемоглобинов обуславливает различные гемоглобинопатии.

Производные гемоглобина: физиологически нормальные а) оксигемоглобин (HbO₂ без изменения валентности Fe) б) карбоHb (HbCO₂) и патологические в) метHb (возникает при воздействии сильных окислителей на ион Fe²⁺, который становится трехвалентным Fe³⁺ и не может переносить кислород) г) карбоксиHb (HbCO – возникает при отравлении человека угарным газом).

61. Гипоксия – кислородное голодание – состояние, возникающее при недостаточном снабжении тканей организма кислородом или нарушении его утилизации в процессе биологического окисления.

I. Гипоксия вследствие понижения PО₂ во вдыхаемом воздухе (экзогенная гипоксия) – возникает а) при подъеме на высоту б) при авариях в шахтах, неполадках на подводных лодках и т.п. Характеризуется развитием гипоксемии – уменьшением PО₂ в артериальной крови и снижением насыщения гемоглобина кислородом.

II.Гипоксия при патологических процессах, нарушающих снабжение тканей кислородом при нормальном его содержании в окружающей среде.

а) дыхательный (легочной) тип – из-за альвеолярной гиповентиляции вследствие а) обструкции дыхательных путей (воспаление, отек, спазм) б) уменьшения дыхательной поверхности легких (отек легкого, пневмония). Часто к гипоксии присоединяется гиперкапния.

б) сердечно-сосудистый (циркуляторный) тип – при нарушения кровообращения, приводящего к недостаточному кровоснабжению органов и тканей.

в) кровяной (гемический) тип – в результате уменьшения кислородной емкости крови 1) при анемиях из-за а) уменьшения эритроцитов б) снижения содержания Hb в эритроцитах 2) при отравлениях угарным газом 3) при действии на Hb сильных окислителей (образование метгемоглобина)

г) тканевой (гистотоксический) тип – из-за нарушения способности ткани поглощать кислород из крови из-за 1) угнетения биологического окисления ингибиторами типа цианида, блокирующего цитохромоксидазу 2) нарушения синтеза ферментов 3) повреждения мембранных структур клетки.

62. Механизмы транспорта углекислого газа кровью.

а) часть СО₂ переносится в физически растворенном виде (~ 6-7% всего СО₂)

б) в карбаминовой форме (СО₂, присоединенный к гемоглобину посредством карбаминовой связи) (~ 3-10% всего СО₂)

3) в форме бикарбоната (более 80% всего СО₂):

1. KHbO₂  O₂ + KHb (в периферических капиллярах большого круга кровообращения, кислород поступает при этом в ткани из эритроцитов).

2. В обмен на кислород из тканей в эритроцит поступает СО₂. В эритроците: СО₂ + H₂O  H₂CO₃ (под действием карбоангидразы), КHb + H₂CO₃  K⁺ + HCO₃^- + HHb.

3. Гидрокарбонат ионы выходят из эритроцитов в плазму, взамен в эритроцит поступают анионы хлора, для которых проницаема мембрана эритроцита. Для катионов натрия мембрана эритроцита не проницаема, они остаются в плазме и повышают содержание в ней NaHCO₃ (восстанавливает щелочной резерв крови).

4. В легочных капиллярах: НHb + О₂  HHbО₂, HHbО₂ + K⁺ + HCO₃^- KHbO₂ + H₂CO₃.

5. H₂CO₃  СО₂ + H₂O (под действием карбоангидразы). Углекислый газ диффундирует при этом в легкие.

6. Т.к. в эритроцитах снижается концентрация гидрокарбонат ионов, в них из плазмы поступают новые порции гидрокарбонат ионов, а в плазму выходят хлорид ионы.

63. Индикаторные ферменты крови и их диагностическое значение:

Фермент	Орган	Заболевание
АлАТ	печень, скелетные мышцы	паренхиматозные заболевания
АсАТ	печень, скелетные мышцы, сердце, почки, эритроциты	ИМ, паренхиматозные заболевания печени, мышц
Альдолаза	скелетные мышцы, сердце	болезни мышц
Кислая фосфатаза	предстательная железа, эритроциты	рак предстательной железы
Щелочная фосфатаза	печень, костная ткань, слизистые оболочки, плацента, почки	заболевания костной ткани, печени
Амилаза	слюнные железы, поджелудочная железа, яичники (активность повышена на высоте острого панкреатита)	заболевания поджелудочной железы
Холинэстераза	печень	отравление фосфорорганическими инсекцидами, болезни печени
Креатинкиназа	скелетные мышцы, ГМК, мозг, сердце	ИМ, заболевания мышц
ГлутаматДГ	печень (митохондрии) (свидетельствует о глубоком поражении клеток)	паренхиматозные заболевания печени
-глутаматтраспептидаза	печень, почки ( при холестазе)	заболевания печени, алкоголизм
лактатДГ	сердце, печень, скелетные мышцы, эритроциты, л.у.	ИМ, гемолиз, паренхиматозные заболевания печени

64. Гемостаз – все процессы, направленные на сохранение крови в кровеносном русле, препятствующие кровоточивости и обусловливающие восстановление кровотока в случае обтурации сосуда тромбом.

Механизмы гемостаза: а) сосудисто-тромбоцитарный (микроциркуляторный, первичный, клеточный) б) коагуляционный (макроциркуляторный, плазменно-тромбоцитарный, вторичный).

Основные структурно-функциональные компоненты гемостаза: 1) стенка кровеносного сосуда 2) клетки крови (преимущественно тромбоциты, также эритроциты, лейкоциты) 3) система свертывания крови.

65. Функциональные звенья системы свертывания крови и их биологическая роль:

а) свертывающая (гемокоагуляционная) система – препятствует кровоточивости и потере крови путем образования нерастворимого фибрина.

б) противосвертывающая (антитромботическая) система: антикоагулянтная и фибринолитическая – поддерживают жидкое состояние циркулирующей крови, обуславливают восстановление кровотока в случае закупорки сосуда тромбом.

66. Свертывающая система крови – процессы, направленные на образование в сосуде нерастворимого фибрина, препятствующего потере крови в случае его повреждения.