30. Строение, механизм синтеза и биологическая роль эйкозаноидов.

Эйкозаноиды - это общая группа физиологически и фармакологически активных соединений включающая в себя простаноиды (простагландины, простоциклины, тромбоксаны) и лейкотриены. Оказывают эффекты как "гормоны местного действия". Главный субстрат для синтеза эйкозаноидов у человека - арахидоновая кислота, так как её содержание в организме человека значительно больше остальных полиеновых кислот - предшественников эйкозаноидов.

Число двойных связей в боковых цепях простагландинов зависит от структуры предшественника - полистовой кислоты, из которой образовались простагландины. Две двойные связи полиеновой кислоты используются при образовании кольца в молекуле простагландина, а количество оставшихся двойных связей в радикалах, связанных с кольцом, определяет серию простагландина: 1 - если одна двойная связь, 2 - если две двойные связи и 3 - если в радикалах имеются три двойных связи.

Тромбоксаны. В отличие от простагландинов, тромбоксаны синтезируются только в тромбоцитах, откуда и происходит их название, и стимулируют их агрегацию при образовании тромба.

Тромбоксаны имеют шестичленное кольцо, включающее атом кислорода. Так же, как и другие эйкозаноиды, тромбоксаны могут содержать различное число двойных связей в боковых цепях, образуя ТХ А2, или ТХ A3, отличающиеся по активности. ТХ В2 - продукт катаболизма ТХ А2 и активностью не обладает.

Синтез простагландинов. Фермент, катализирующий первый этап синтеза простагландинов, называется PG Н2 синтазой и имеет 2 каталитических центра. Один из них называют циклооксигеназой, другой - пероксидазой. Этот фермент представляет собой димер гликопротеинов, состоящий из идентичных полипептидных цепей.

В организме имеются 2 типа циклооксигеназ (PG Н2 синтаз). Циклооксигеназа 1 - конститутивный фермент, синтезирующийся с постоянной скоростью. Синтез циклооксигеназы 2 увеличивается при воспалении и индуцируется соответствующими медиаторами - цитокинами. Оба типа циклооксигеназ катализируют включение 4 атомов кислорода в арахидоновую кислоту и формирование пятичленного кольца. В результате образуется нестабильное гидропероксидпроизводное, называемое PG G2.

Дальнейшие превращения PG Н2 специфичны для каждого типа клеток. Например, PG Н2 в клетках ГМК может быть восстановлен под действием PG E синтазы с образованием PG Е2 или под действием PG D синтазы с образованием PG D2.

31. Биохимическая роль вторичных мессенджеров при передаче гормонального сигнала.

Вторичные посредники (вторичные мессенджеры, англ. second messengers) — это малые сигнальные молекулы, компоненты системы передачи сигнала в клетке. Вторичные посредники являются компонентами каскадов передачи сигнала, быстро образуются и далее активируют эффекторные белки, которые опосредуют ответ клетки. К наиболее распространенным вторичным посредникам относятся- сАМР,Са⁺²,Инозитол-трифосфат (ИФЗ),Диацилглицерол (ДАГ),c GMP.

Концентрация вторичных посредников в цитозоле может быть повышена различными путями: активацией ферментов, которые их синтезируют, как, например в случае активации циклаз, образующих циклические формы нуклеотидов (цАМФ, цГМФ), либо путем открывания ионных каналов, позволяющих потоку ионов металлов, например, ионов кальция войти в клетку. Эти малые молекулы могут далее связывать и активировать эффекторные молекулы — протеинкиназы, ионные каналы и разнообразные другие белки.

Гормоны, нейромедиаторы и другие агонисты способны быстро активировать внутриклеточные процессы. Агонисты взаимодействуют с рецепторами на наружной стороне клеточной мембраны , далее сигнал передается в клетку путем активации синтеза вторичных посредников

Механизм действия. цАМФ является аллостерическим эффектором протеинкиназ А (ПК-Α) и ионных каналов. В неактивном состоянии ПК-Α является тетрамером, две каталитические субъединицы (К-субъединицы) которого ингибированы регуляторными субъединицами (Р-субъединицы) (аутоингибирование). При связывании цАМФ Р-субъединицы диссоциируют из комплекса и К-единицы активируются. Фермент может фосфорилировать определенные остатки серина и треонина в более чем 100 различных белках, в том числе во многих ферментах и факторах транскрипции. В результате фосфорилирования изменяется функциональная активность этих белков.

Уровень ионов кальция. Концентрация ионов Са2+ в цитоплазме нестимулированной клетки очень низка (10-100 нМ). Низкий уровень поддерживается кальциевыми АТФ-азами (кальциевыми насосами) и натрий-кальциевыми обменниками. Резкое повышение концентрации ионов Са2+ в цитоплазме (до 500-1000 нМ) происходит в результате открывания кальциевых каналов плазматической мембраны или внутриклеточных кальциевых депо (гладкого и шероховатого эндоплазматического ретикулума). Открывание каналов может быть вызвано деполяризацией мембран или действием сигнальных веществ, нейромедиаторов, вторичных мессенджеров (ИФ3 и цАМФ), а также вещества растительного происхождения рианодина. В цитоплазме и клеточных органеллах имеется множество белков способных связывать Са2+, некоторые из них выполняют роль буфера.

Действие кальция опосредовано специальными Са2+-связывающими белками, к которым принадлежат аннексин, кальмодулин и тропонин. Кальмодулин — сравнительно небольшой белок (17 кДа) — присутствует во всех животных клетках. При связывании четырех ионов Са2+ кальмодулин переходит в активную форму, способную взаимодействовать с многочисленными белками. За счет активации кальмодулина ионы Са2+ оказывают влияние на активность ферментов, ионных насосов и компонентов цитоскелета.