17

Клініка, діагностика, лікування метаболічних хвороб

О.Я. Гречаніна

Харківський спеціалізований медико-генетичний центр

Кафедра медичної генетики ХДМУ

Лекція

Раптова смерть дитини, підлітка, дорослого несподівана та трагічна. Ми ще не навчились бачити у людині систему, мікрочастку світобудови, ми відійшли від пізнання мудрості природи, відображеної в нас самих, ще не навчились синтезувати високе мистецтво лікування та сучасні технології. Тому все частіше такі трагедії приходять в наш дім.

Але у вітчизняних лікарів є основи для ефективного синтезу класичного клінічного підходу із застосуванням найсучасніших технологій, так як лавина, що накочується, проблема спадкових хвороб обміну речовин заставляє зробити рішучий крок назустріч сучасним технологіям, не втрачаючи лікарської інтуїції. Лікар-генетик все частіше зустрічається з проблемою неясного діагнозу, з необґрунтованою поліпрагмазією, однією з причин екогенетичних хвороб. Пізнання таємниць спадкових хвороб обміну стає тим шляхом, який призводить до ювелірно точного діагнозу і адекватного лікування. Але сьогодні, світ метаболічних хвороб (МХ) все ще постає перед нами невизначним для розуміння, а присвячення в складні біохімічні процеси, дивні назви хвороб – зайвим. Майже 40 років наш Центр намагається зробити доступною для клініциста інформацію про МХ, ввести вродженні помилки метаболізму в коло нозологічних форм хвороб для диференційної діагностики. И цей довгий шлях завершується достойно – затребуваністю наших знань та досвіду колегами різних спеціальностей. Їм ми присвячуємо цю роботу.

Обмін речовин у організмі людини забезпечується величезною кількістю послідовних етапів, які регулюються ферментами. Ферменти кодуються генами. В нормі ці гени реплікуються з величезною точністю, що забезпечує можливість ферментним системам ефективно працювати з покоління у покоління.

Але в процесі еволюції в геномі людини відбуваються мутації – порушення спадкової інформації. Мутації в одному і тому ж гені можуть бути позитивними - тоді вони представляють собою межі норми реакції організму, і, в значній мірі залежать від оточуючого людину середовища. Мутації в тому ж гені можуть бути нейтральними - і тоді вони призводять до багаточисельності характеристик однієї й тієї ж ознаки. І, нарешті, вони можуть бути патологічними. Патологічні мутації як доля спадкової мінливості являються причиною спадкових хвороб.

Такі мутації накопичуються в популяціях, і це призводить до розповсюдження кількості хворих з визначеними спадковими хворобами і гетерозиготних носіїв патологічних мутацій, у яких проявляються клінічно стерті ознаки. Ми живемо в такий період еволюції, коли не уклінно зростає генетичний вантаж популяції як плата за адаптацію до навколишнього середовища, нами ж в тому числі, змінений. Як відомо, генетичний вантаж складається з двох чинників – мутаційного та сегрегаційного. Мутаційний вантаж може бути природним, і він підтримується спонтанним мутаційним процесом з невеликою швидкістю. Відтворення популяції природним шляхом дозволяє передбачувати цей вантаж. Вплив зовнішнього середовища хімічних, фізичних та біологічних факторів призводить до зростання мутаційного вантажу популяції.

Друга складова генетичного вантажу популяції – сегрегаційний вантаж, тісно пов’язаний з поліморфізмом генів. Ю.П. Алтухов (2003) підкреслює, що якщо середовище проживання оптимальне, життєздатність різних генотипів однакова. Але варто змінитись середовищу і генотипи ведуть себе по-різному. Гетерозиготні носії (ген представлений різними алелями) краще пристосовуються до середовища, що змінилось та виживають. Гетерозиготність популяції зростає, сегрегаційний вантаж накопичується. Накопичення мутаційного вантажу призводить до пошкодження генетичного апарату соматичних кліток, і тоді частішають вроджені вади розвитку та ракові захворювання. Якщо пошкоджується генетичний апарат статевих клітин, частішають спонтанні викидні, безпліддя, вади розвитку, спадкові хвороби.

Генетичний вантаж (хромосомні, домінантні, рецесивні, зчепленні зі статтю мутації, полігенні хвороби) зріс з 10,5% в 1970р. до 74% в 2000р. Це означає, що протягом життя у кожного із землян проявиться особливість його генетичної конституції. Але чи стане ця особливість хворобою, залежить від наших знань та вжитих засобів раннього виявлення та профілактики.

В теперішній час, серед генетично детермінованих захворювань людини, одне з самих визначних місць займають спадкові хвороби обміну (СХО) або метаболічні хвороби – моногенні порушення, при яких мутації генів призводять до патохімічних порушень і, як наслідок, до маніфестації розгорнутої клінічної і біохімічної картини хвороби.

МХ являються індивідуально рідкими, але загальна частота складає по різним даним від 1:500 до 1:3000 новонароджених. Більшість цих захворювань яскраво проявляються в неонатальному періоді після припинення плацентарного кровотоку і початку функціонування власного метаболізму. Але оскільки МХ реалізується ще внутрішньоутробно, результати порушеного метаболізму плоду можуть вплинути на стан здоров’я вагітної і тому акушерський анамнез грає величезну роль в антенатальному пошуку МХ:

• спонтанний аборт або мертвонародження в анамнезі повинні розцінюватись як елімінація нежиттєздатної дитини. Чоловіча стать такого плоду може свідчити про Х - зчеплену форму МХ;

• наявність патологічних змін у вагітної, таких як затягнута блювота вагітних або гостра жирова дистрофія печінки можуть бути наслідком порушення у плоду окислювання жирних кислот.

Мати, яка є гетерозиготним носієм патологічного гену, переживає метаболічний стрес внаслідок впливу продуктів метаболізму плоду, які потрапляють в її кровоток и порушують стан здоров’я.

Гіперактивність плоду, ритмічні його рухи свідчать ще про один прояв порушеного метаболізму – про судороги, які виникають внутрішньоутробно.

Коли слід думати про спадкові хвороби обміну?

ٱ Якщо в неонатальному періоді початковими ознаками є:

• летаргія

• відмова від їжі

• втрата маси

• поліпное

• гіпотермія

• гіпотонія

• незвичні рухи

• гепатомегалія.

ٱ Якщо в подальшому розвитку хвороби клінічні ознаки характеризується судорогами, поліорганними змінами, комою. Звичайно ці симптоми неспецифічні, тобто метаболічні хвороби часто сполучаються з інфекцією.

ٱ Якщо існують додаткові фактори:

• виникнення симптомів через визначені інтервали.

Патогенез метаболічних хвороб може бути виражений схематично:

Більшість метаболічних порушень є результатом вродженої недостатності визначеного ферменту, викликаної мутацією кодуючого гену – генетичним блоком. Генетичні події, які призводять до таких порушень, можуть бути різноманітними: заміни основи в молекулі ДНК, що призводе до зміни генетичного коду і, відповідно, однієї амінокислоти на другу в поліпептидному ланцюгу ферменту. Це, в свою чергу, призводить до змін послідовності амінокислот в структурі активного центру ферменту. В результаті наступає зниження або повна відсутність функціональної активності ферменту, а це тягне за собою розвиток патологічного процесу. Зниження або відсутність функції визначеного ферменту викликає, в свою чергу, зміну ходу тієї або іншої біохімічної реакції, нерідко називаємого "генетичним блоком". Будь-який блок характеризується тим, що всі продукти до рівня блоку не приймають участі в обміні, а накопичуються в організмі. В той же час організм зазнає дефіцит в очікуваних кінцевих продуктах. Накопиченні продукти організм також прагне переробити, і шукає для цього обхідні шляхи. Але цей пошук частіше всього і закінчується виникненням сполук, які є токсичними для організму. Роль метаболітів вирішальна в формуванні фенотипу МХ.

В неонатальному періоді МХ проявляються одним з трьох факторів:

• порушенням синтезу і розпаду складних молекул;

• інтоксикацією;

• енергетичною недостатністю.

Порушення синтезу складних молекул звичайно призводить до патології ембріогенезу і, як наслідок, появі дізморфічних рис обличчя. Наприклад, порушення пероксисомного біогенезу формує фенотип синдрому Цельвегера, Рефсума, генетичний блок в синтезі холестеролу – фенотип синдрому Сміта-Лемлі-Опитца.

Порушення розпаду складних молекул призводить до їх накопичення і, внаслідок цього, до формування специфічного зовнішнього вигляду, який дозволяє лікарю-клініцисту запідозрити таке захворювання. Наприклад, синдром Гурлер (наслідок порушення розпаду мукополісахаридів), хвороба Тея-Сакса (порушення розпаду гангліозидів).

Інтоксикація заставляє запідозрити МХ. З першим ковтком молока матері дитина піддається впливу метаболітів і, як наслідок, у нього розвивається енцефалопатія вже у перші 72 години життя. Наприклад, при порушенні циклу сечовини (блок виведення аміаку), органічних ацидуріях (блок в обміні амінокислот), галактоземії (блок в обміні галактози).

Енергетична недостатність.

При порушенні біоенергетичного обміну початкові прояви характеризуються лактат-ацидозом, який відображає порушення продукції АТФ. Спектр клінічних проявів доволі широкий. Частим симптомом є порівняльно рання інтоксикація, яка може мати затяжний характер з розвитком декомпенсації. Продукція енергії може також порушуватись, якщо джерело енергії (їжа) не потрапляє до організму в необхідної кількості та якості або при розвитку інтеркурентних інфекцій.

Дослідження механізму запуску метаболічних кризів при спадкових порушеннях обміну дозволило відмітити ряд факторів, на які вказували батьки як на ініціюючі. Серед них:

- голодування;

- інфекції;

- операції;

- травми.

Ці фактори виявлені у хворих з порушенням білкового, вуглеводного та біоенергетичного обміну.

Встановлено, що високий рівень споживання білків або прискорений білковий катаболізм ініціює проявлення аміноацидопатій, органічних ацидурій, дефекти циклу сечовини.

Значна вуглеводна навантаження реалізує мітохондріопатії.

Споживання великої кількості фруктів реалізує непереносимість фруктози, молочних продуктів – галактоземії.

Значна жирова навантаження призводить до маніфестації порушень окислення жирних кислот; зловживання ліками впливає на маніфестацію порфірії, недостатності глюкозо-6-фосфат-1-дегідрогенази, порушень окислення жирних кислот; зловживання фізичними навантаженнями ініціює гемолітичний криз при прихованій мітохондропатії.

Труднощі своєчасного розпізнавання МХ очевидні і вони пов’язані з рядом обставин:

- клінічний прояв одної й тієї ж МХ може варіювати навіть в границях сім’ї;

- можливі різноманітні мутації з різною силою проявлення патологічного гену при однакових мутаціях;

- маніфестація захворювань особливо варіабельна у жінок з Х-зчепленним типом успадкування внаслідок різниці в лайонізації Х-хромосоми (ступені активації) (наприклад, дефіцит орнітинтранскарбамілази);

- домінантні мутації з різним ступенем пенентрантності також супроводжуються клінічним поліморфізмом;

- успішне лікування уражених жінок відтворює репродуктивну функцію сім’ї, але плід, який є гетерозиготою, може постраждати від токсичних метаболітів;

- метаболічні хвороби, перебігаючи як катастрофи неонатального періоду, маскуються під «перинатальні енцефалопатії», «родову травму», «сепсис»;

- хронічна інтерміттуюча форма може характеризуватись минущими неврологічними порушеннями або проявлятись метаболічним кризом на фоні респіраторної інфекції, діареї, «банкетної» їжі;

- хронічна прогресуюча форма, маніфестуючи рано, приховується за ознаками затримки психомоторного розвитку, порушення харчування, зростаючими неврологічними симптомами, клінічними проявами імунодефіциту у вигляді хронічної кандидозної інфекції.

Для своєчасної діагностики і адекватної терапії в кожному випадку МХ надзвичайно важливо знати:

• які фактори порушують точність роботи генів, кодуючих ферменти, і перешкоджають ферментативним системам ефективно працювати, призводячи до маніфестації МХ;

• який спектр МХ в регіоні обстеження і яка частота окремих його форм;

• які основні клінічні прояви формують гомо - і гетерозиготний фенотип найбільш розповсюджених хвороб обміну;

• як можна розпізнавати за допомогою класичних генетичних методів і сучасних технологій ту або іншу форму МХ;

• що поставити на вершину діагностичного айсбергу – клінічні прояви або біохімічні ознаки;

• як вийти на тропу патогенетичної терапії;

• як вибудувати адекватний прогноз для пробанда і сім’ї при МХ.

Багато з цих задач близькі до рішення, а багато нам ще необхідно вирішувати.

Виявленні МХ розподіляються на групи у відповідності з класифікацією J.Zschoke, G.Hoffmann (1999).

Серед них:

Порушення проміжного обміну:	Порушення біосинтезу і розщеплення складних молекул:	Дефекти медіаторів і пов’язані з ними порушення:
порушення обміну амінокислот (аміноацидопатії); - органічні ацидурії; - порушення детоксикації аміаку; Порушення окислення жирних кислот і кетогенезу; Порушення обміну вуглеводів і їх транспорту: - порушення обміну галактози і фруктози; - порушення обміну глицеролу; - порушення гликогенезу і накопичення глікогену; - порушення транспорту вуглеводів; Мітохондріальні порушення; порушення, пов’язані з недостатністю вітамінів; Порушення транспорту амінокислот; Порушення метаболізму пептидів; Порушення метаболізму мінералів: - порушення метаболізму міді; - порушення метаболізму залізу; - порушення метаболізму цинку.	- порушення метаболізму пуринів і пірімідинів; - лізосомні хвороби накопичення; - пероксисомні хвороби накопичення; - порушення метаболізму ізопреноїдів і стеринів; - порушення метаболізму жовчних кислот і гемів; - вроджені порушення глікозилювання; - порушення метаболізму ліпопротеїнів.	- порушення метаболізму гліцину і серіну; - порушення обміну птеринів і біогенних амінів; - порушення метаболізму гамма-амінобутиратів.

Відрізняючую властивістю МХ є наявність безсимптомного періоду, який триває у різних хворих і при різних порушеннях обміну різний час. Однак це ствердження відносно. Чим більше ми вникаємо у глибину метаболічних таємниць, тим все більше розуміємо, що ознаки є з самого початку "помилки" обміну, але ми ще не навчились їх бачити і адекватно оцінювати. Цілком очевидно, що достатньо тривалий час ознаки МХ можуть мати неспецифічний характер і їх легко сплутати з "сепсисом", "родовою травмою", "перінатальною енцефалопатією". Пізня діагностика МХ призводить до повної маніфестації МХ та інвалідізації, тоді як рання дає змогу своєчасного і ефективного лікування – патогенетичної терапії, яка направляє метаболізм в потрібне русло.

В теперішній час систематизовані загальні клінічні прояви МХ, які дозволяють запідозрити цей вид спадкової патології в різних вікових групах.

До них відносяться:

- невстановлений діагноз; - невстановлена причина раптової смерті; - незвичайний запах видихаємого повітря, тіла, сечі, колір сечі; - наявність сибсів з невстановленим діагнозом, сепсисом, енцефалопатією; - порушення психофізичного розвитку; - поява ознак хвороби при переході на іншу дієту; - пристрасть або відраза до окремих продуктів; - судороги; - порушення м’язового тонусу; - органомегалія; - змінення шкіри (попрілості, товста шкіра, пігментація); - обмеження рухливості суглобів; - гірсутизм; - ікавка, блювання; - кровнорідний шлюб.

Неонатальні судоми є одним з перших клінічних ознак МБ, особливо, якщо спостерігаються стійкі судоми при відсутності у анамнезі асфіксії у пологах. Вони можуть бути при перелічувальні МБ:

Різноманітні порушення	Підтверджуючі дослідження
недостатність пірідоксину	проба з пірідоксином
некетотична гіпергліцинемия	визначення гліцину у цереброспінальній рідини і плазми (відношення цереброспінальної рідини : плазма більш 0,09).
дефіцит 3-фосфогліцерат- дегідрогенази	визначення серіну у цереброспінальній рідині (низький рівень)
дефіцит біотинідази	визначення біотинідази
дефіцит сульфитоксидази та кофактору молібдена	визначення сульфатів у свіжій сечі
порушення пурінового обміну	визначення пурінів сечі
піроксисомні хвороби	визначення довголанцюжних жирних кислот

Судоми спостерігаються й при інших порушеннях проміжного метаболізму та супроводжуються енцефалопатією, як, наприклад, при хворобі клинового сиропу. М’язова гіпотонія є характерною ознакою некетотичної гіпергліцинемії та дефіциту сульфітоксідази.

Важливу роль грають біохімічні методи підтвердження клінічного діагнозу. При присутності вказаних клінічних ознак, вивчення біохімічного профілю хворого виявляється надзвичайно цінно.

Так, макроцитарна анемія може бути ознакою порушення метаболізму кобаламіну або фолієвої кислоти;

ретикулоцитоз – дефектів гліколізу, порушення гамма-глутамілового циклу;

вакуолізованні лімфоцити – можуть свідчити про лізосомні хвороб накопичення;

підвищений рівень лужної фосфатази – о дефектах синтезу жовчних кислот;

знижений рівень холестеролу – о дефектах синтезу стеролу і порушення ліпопротеїну;

підвищений рівень триглицеридов – о порушеннях відкладень глікогену;

підвищений рівень креатинкінази – о мітохондріопатіях, дефектах окислення жирних кислот, глікогенозі II и III типів, дефектах гліколізу, недостатності м’язової аденозин-5- монофосфат-деамінази, дістрофінопатії;

підвищений рівень альфа-фетопротеїна – об атаксії-телеангіектазії і гепаторенальної тірозинемії;

підвищений рівень січової кислоти – о глікогенозі, порушенні метаболізму пуринів, дефектах окислення жирних кислот, мітохондріальних порушеннях;

знижений рівень січової кислоти – о порушенні метаболізму пуринів, недостатності кофактору молібдену;

знижений рівень креатініну – о дефектах його синтезу;

підвищений рівень залізу – о гемохроматозі, пероксисомних порушеннях;

підвищений рівень міді в сечі і печінці - о хворобі Вільсона-Коновалова і пероксисомних порушень;

знижений рівень церулоплазмину – о хворобі Вільсона-Коновалова, хворобі Менкесу, ацерулоплазмінемії;

гіпотиреоз, гіпопаратиреоз – о мітохондріальних порушеннях, синдромах вроджених порушень глікозіліровання.