занятие по общей фарме

1. Предмет и задачи фармакологии, её методы и положение среди других биологических и медицинских наук. Получение новых лекарственных веществ, основные этапы создания новых лекарственных препаратов. ФАРМАКОЛОГИЯ (pharmakon- лекарство, logos- учение)– это наука о взаимодействии химических соединений (веществ), используемых как лекарственные вещества, с живыми организмами, в частности, экспериментальных животных, человека. Таким образом, предметом изучения фармакологии является лекарство. Проще говоря, фармакология изучает лекарственные средства, применяемые в медицине для лечения и профилактики, а также диагностики у больных (в т.ч. животных) различных заболеваний и патологических процессов. То есть, по существу, фармакология – это наука о лекарственных препаратах, используемых в медицине с различными целями. Она позволяет установить характер и интенсивность изменений, происходящих под действием лекарственных препаратов на организм, а также зависимость их действия от разных условий: физико-химического их строения, дозы, концентрации раствора, способа и места введения в организм, функционального состояния организма и прочее.

Задачи фармакологии: 1. испытания новых фармакологических средств; 2. разработка методов наиболее эффективного и безопасного применения лекарственных препаратов; 3. клинические исследования и переоценка старых препаратов; 4. информационное обеспечение и консультативная помощь медицинским работникам. Кроме того, фармакология решает такие вопросы, как: 1. выбор лекарственного препарата для лечения конкретного больного; 2. определение наиболее рациональных лекарственных форм и режима их применения; 3. определение пути введения лекарственного вещества; 4. наблюдение за действием лекарственного средства; 5. предупреждение и устранение побочных реакций лекарственного вещества. Положение фармакологии среди других медицинских и биологических наук. Современная фармакология находится на стыке многих наук – фармацевтических, химических, биологических, медицинских. Как и все эти дисциплины, она обслуживает ведущий метод профилактики и лечения заболеваний – фармакотерапию, и развивается чрезвычайно динамично. Это связано с тем, что в настоящее время появились принципиально новые фармакологические группы лекарственных препаратов, внедряются новые биотехнологические методы получения лекарственных веществ и новые технологии лекарственных форм. Науки, с которыми связана фармакология: · Химия (от химического строения зависят свойства лекарственных веществ) · фармакогнозия (получение лекарственных препаратов из растений) · физиология (механизм действия лекарственных веществ) · микробиология (многие заболевания вызваны различными микроорганизмами; для их лечения необходимо знать возбудителя и его особенности). · биохимия (знать какие биохимические процессы протекают в организме). · биология. · латинский язык (выписывать рецепты и читать их). · анатомия (знания строения организма необходимы для понимания фармакологии). · математика (производить расчеты дозировки препарата). · физика (дает понимание некоторых процессов, например, всасывания лекарственных веществ (диффузия и т.п.)).

При проведении фармакологических исследований основное значе­ние имеют экспериментальные методы: • Скрининг (англ, to screen - просеивать) - простые методы оценки ак­тивности химических соединений в опытах на интактных животных, а также при экспериментальных моделях заболеваний в сравнении с действием известных лекарств (эффективность скрининга невелика - в среднем на один препарат, доводимый до стадии клинических испытаний, приходится 5-10 тысяч предварительно проверенных со­единений); •Углубленное изучение механизма действия с помощью физиологичес­ких, биохимических, биофизических, морфогистохимических, электронномикроскопических методов, методов молекулярной биологии. •Исследование фармакокинетики. •Определение острой и хронической токсичности. •Выявление специфических видов токсичности (иммунотоксичность, аллергизирующий, мутагенный, канцерогенный, эмбриотоксический, тератогенный, фетотоксический эффекты).

ИСТОЧНИКИ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ Существуют различные источники, из которых современными технологичес­кими методами можно получить лекарственные вещества: · Минеральные соединения (магния сульфат, натрия сульфат). · Ткани и органы животных (инсулин, препараты гормонов щитовидной же­лезы, ферментные препараты, препараты, регулирующие пищеварение). · Растения (сердечные гликозиды, морфин, резерпин). · Микроорганизмы (антибиотики: пенициллины, цефалоспорины, макролиды и др.). · С 80-х годов XX века разработана техноло­гия получения лекарственных средств методом генной инженерии (человеческие инсулины). · Химический синтез (сульфаниламиды, парацетамол, кислота вальпроевая, новокаин, кислота ацетилсалициловая). С середины XIX века лекарственные ве­щества активно стали получать химическим путем. Большинство современных лекарственных веществ являются продуктами химического синтеза.

Создание нового лекарст­венного средства представляет собой ряд последовательных этапов, каждый из которых должен отвечать определенным положениям и стандартам, утвержден­ным государственными учреждениями - Фармакопейным Комитетом, Фармако­логическим Комитетом, Управлением МЗ РБ по внедрению новых лекарствен­ных средств. Процесс создания новых лекарственных средств выполняется в соответствии с международными стандартами - GLP (Good Laboratory Practice - Качествен­ная лабораторная практика), GMP (Good Manufacturing Practice - Качественная производственная практика) и GCP (Good Clinical Practice - Качественная кли­ническая практика). Знаком соответствия разрабатываемого нового лекарственного средства этим стандартам является официальное разрешение процесса их дальнейшего иссле­дования - IND (Investigation New Drug).  ПЕРВЫЙ ЭТАП - получение новой активной субстанции (действующего вещества или комплек­са веществ) идет по трем основным направлениям: 1. ХИМИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ · Эмпирический путь: скрининг, случайные находки; · Направленный синтез: воспроизведение структуры эндогенных веществ, хи­мическая модификация известных молекул; · Целенаправленный синтез (рациональный дизайн химического соединения), основанный на понимании зависимости «химическая структура - фармакологи­ческое действие». Эмпирический путь (от греч. empeiria — опыт) создания лекарственных веществ основан на методе «проб и ошибок», при котором фармакологи берут ряд хими­ческих соединений и определяют с помощью набора биологических тестов (на молекулярном, клеточном, органном уровнях и на целом животном) наличие или отсутствие у них определенной фармакологической активности. Так, наличие противомикробной активности определяют на микроорганизмах. Затем среди исследуемых химических соедине­ний выбирают наиболее активные и сравнивают степень их фармакологической активности и токсичности с существующими лекарственными средствами, кото­рые используются в качестве стандарта. Такой путь отбора активных веществ получил название лекарственного скрининга (от англ. screen — отсеивать, сорти­ровать). Ряд препаратов был внедрен в медицинскую практику в результате слу­чайных находок. Направленный синтез состоит в получении соедине­ний с определенным видом фармакологической активности. Первый этап такого синтеза заключается в воспроизведении веществ, образующихся в живых организмах. Так были синтезированы адреналин, норадреналин, ряд гормонов, простагландины, витамины. Затем химическая модификация известных молекул позволяет создать лекарствен­ные вещества, обладающие более выраженным фармакологическим эффектом и меньшим побочным действием. Целенаправленный синтез лекарственных веществ подразумевает создание веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами.

2. ВЫДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ТКАНЕЙ И ОРГАНОВ ЖИВОТНЫХ, РАСТЕНИЙ И МИНЕРАЛОВ Таким путем выделены лекарственные вещества или комплексы веществ: гор­моны; галеновы, новогаленовы препараты, органопрепараты и минеральные ве­щества.

3. ВЫДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ, ЯВЛЯЮЩИХСЯ ПРОДУКТАМИ ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬ­НОСТИ ГРИБОВ И МИКРООРГАНИЗМОВ, МЕТОДАМИ БИОТЕХНОЛОГИИ (клеточной и генной инженерии) Выделением лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятель­ности грибов и микроорганизмов, занимается биотехнология. Биотехнология использует в промышленном масштабе биологические систе­мы и биологические процессы. Обычно применяются микроорганизмы, культу­ры клеток, культуры тканей растений и животных. Биотехнологическими методами получают полусинтетические антибиотики. Большой интерес представляет получение в промышленном масштабе инсулина человека методом генной инженерии.

 2 этап доклинических испытаний включает получение активной субстанции и выявление в экспериментах на животных фармакологической активности, определение параметров острой и хронической токсичности, тератогенного действия (ненаследуемых дефектов в потомстве), мутагенного действия (наследуемых дефектов в потомстве) и канцерогенного действия (опухолевой трансформации клеток). 3 этап – клинических испытаний. Включает 3 фазы: Фаза I. В ходе проведения этой фазы клинических исследований должен быть получен ответ на вопрос: является ли предлагаемое вещество безопасным? Исследование проводят на небольшом (20 – 30 человек) контингенте здоровых добровольцев. Фаза II. Призвана дать ответ на вопрос: оказывает ли исследуемое вещество заявляемое действие при испытаниях его на больных? Исследование проводят на ограниченном числе пациентов (100 – 300 больных). Фаза III. Должна дать ответ на вопрос: является ли вещество эффективным? Исследования выполняют на большом количестве больных (1000 – 5000 человек). Оценивают эффективность в сравнении с уже используемыми с аналогичными целями лекарственными средствами. После завершения каждого этапа и фаз исследований материалы передаются на экспертизу в Фармакологический комитет Министерства здравоохранения. После завершения III фазы клинических испытаний Фармакологический комитет принимает окончательное решение, лекарственное вещество регистрируется в Государственном реестре лекарственных средств и изделий медицинского назначения. Только после этого можно начинать промышленный выпуск лекарства и его распространение через аптечную сеть. Выделяют также IV фазу – постмаркетингового надзора. Цель этой фазы выявление редко встречающихся, но потенциально опасных нежелательных эффектов, которые не могли быть выявлены на предыдущих этапах из-за ограниченного числа наблюдений. В случае регистрации таких нежелательных эффектов лекарство может быть отозвано с рынка.

2. Основные этапы развития фармакологии. История отечественной фармакологии.  Основные этапы развития фармакологии связаны со сменой общественно-экономических формаций. В связи с этим различают несколько основных периодов развития фармакологии: эмпирический, эмпирико-мистический, религиозно-схоластический и научный. 1. Эмпирический. Во времена первобытно-общинного строя в качестве лекарств использовали главным образом растения, подражая животным или случайно наблюдая за эффектами действия тех или иных растений. Этот период принято обозначать эмпирическим (Empeiria (греч.) - опыт). Именно “случайно” человек открыл лечебные свойства рвотного корня, хинной коры и др. 2. Эмпирико-мистический. При рабовладельческом строе врачевание становится привилегией служителей религии, которые стали приписывать лекарствам божественную силу. Врачеванием занимались монахи, шаманы, жрецы. Использование лекарственных трав сопровождалось различными заклинаниями, ритуалами и т.д. 3. Религиозно-схоластический. Феодальный строй, характеризующийся общим упадком науки и культуры, приостановил прогресс и в области лекарствоведения. Медицина перешла в руки монахов, проповедовавших схоластику - религиозно-идеалистическую философию средневековья. Действие лекарств связывали с определенным положением луны, созвездий, планет. Астрология стала неотъемлемой частью медицины. Приобрела популярность и алхимия. Развитие медицины и лекарствоведения обобщается в письменном виде впервые в Греции, Египте, Китае, Индии и т.д. В различные сроки жили и врачевали выдающиеся философы и врачеватели. Греческий период. Самый крупный представитель этого времени - Гиппократ. Он утверждал, что болезнь - это не результат действия злых духов, а следствие нарушения диеты, нездорового климата и других причин вполне земных. Он считал, что человеческое тело образуют четыре стихии, которым соответствуют четыре основные жидкости организма - кровь, желтая желчь, черная желчь и слизь. Отвергая сверхъестественные причины возникновения заболевания, он утверждал, что болезнь - результат нарушения равновесия между соками в человеческом организме. Гиппократ - основоположник гуморальной медицины, которая господствовала 2000 лет. Гуморальная теория Гиппократа развивала идеи естественности и материальности природы болезни и стимулировала поиск естественных способов лечения в природе. Гиппократ описал около 200 лекарственных растений Первым врачом, внесшим достойный вклад в развитие лекарствоведения, был Авл Корнелий Цельс. Заложил основы фармакологии в современном ее понимании. Римский период. Образование римской империи знаменует собой начало римского периода. В это время продолжает главенствовать и развиваться гуморальная теория Гиппократа. Диоскарид Анацебейский описал более 600 лекарственных растений. Выдающийся деятель медицины Древнего Рима  Клавдий Гален одним из первых начал ставить опыты на животных. Рекомендовал путем извлечения при помощи масла, уксуса, вина и т.д. получать из растений различные действующие вещества (Подобные извлечения из растений до сих пор называют галеновыми препаратами). Гален рекомендовал применять лекарства с действием, противоположным состоянию больного: при запоре - слабительные. Во времена Галена было введено прописывание рецептов на лекарства. Восточная медицина и лекарствоведение приобрели всемирную известность в Хl веке, а период получил название арабского. Арабский период. Связан он с именем выдающегося таджикского ученого Ибн Сины. В Европе его знали как Авицену. Сочинение этого ученого “Канон врачебного искусства” пользовалось большой популярностью и служило руководством для врачей много столетий. Он внес большой вклад в развитие медицины и лекарствоведения, но не изменил основных положений древней теории Гиппократа. К арабскому периоду относится жизнь швейцарского медика и химика Парацельса (Филипп Ауреол Теофаст Бомбаст фон Гогенгейм) отрицал схоластические теории в медицине и стремился к познанию истины опытным путем. Утверждал, что не соки, а химические вещества - основа человеческого тела и что лекарства должны черпаться из мира химии. Парацельс рассматривал болезнь как нарушение химического равновесия в организме и для его восстановления предлагал использовать химические вещества. Первым стал применять серу для лечения чесотки, ртуть для лечения сифилиса. 4. Научный период. Фармакология как наука начала развиваться при капиталистическом строе в конце ХVlll - начале ХlХ века. Это проявилось прежде всего в том, что для анализа действия лекарственных средств стали использовать экспериментальные методы. Принципиальное значение имело выделение алкалоидов из ряда растений. Качественно новым этапом в фармакологии явилось получение синтетических препаратов. Прогресс фармакологии, тесно связанный с успешным развитием химии и естествознания в целом, вызвал обострение борьбы материалистических и идеалистических мировоззрений и в области лекарствоведения. И.П.Павлов (1849-1936) возглавлял экспериментальную лабораторию в 1879-1890гг.За это время он изучил фармакодинамику сердечных, жаропонижающих, влияние бромидов и кофеина на ц.н.с., воздействие кислот, щелочей, спирта этилового и горечей на пищеварение и др. препаратов. С 1890-1895г Павлов возглавил кафедру фармакологии Военно-медецинской академии в СПБ. Кравков Н.П. (1865-1924) руководил после Павлова той же кафедрой. Изучал действие лек. Ср-в на орг-м лаб. Жив-х в зависимости от дозы, концентрации вещ-в, их хим. Структуры, при комбенированном введении. Кравков предложил метод изучения действия лек. Вещ-в на сосуды изолированного уха кролика. Написал руководство «Основы фармакологии» (1904), кот. Служило настольным пособием для многих поколений врачей, переиздавалось 14раз. Павлов и Кравков являются основоположниками отечественной фармокологии. Огромный вклад внёс Н.В. Вершинин (1867-1951г.г.)  в исследование и внедрение в практику здравоохранения новых лекарственных растений Сибири. Он внедрил в лечебную практику новые противовоспалительные, кровоостанавливающие, сосудорасширяющие препараты, приготовленные из лекарственных растений. Впервые в России под его руководством был разработан способ получения высококачественной камфары из пихтового масла, благодаря чему был прекращён импорт немецкой и японской камфары. Написал руководство «Фармакология как основа терапии»( 1915) Н.А. Сошественский (1876-1941) основоположник ветеринарной фармакологии. Работал 10 лет патологоанатомом в казанском ветеринарном институте,затем возглавил кафедру фармакологии (1915-1921), в последующие 20 лет (1921-1941) заведовал кафедрой фармакологии в московском ветеринарном институте. Он разработал и внедрил в практику методы дезинфекции хлором, лечение фасциолеза четыреххлористым углеродом, применение сернистого ангидрида как противопаразитарного ср-ва в специально сконструированных для этой цели камерах, что позволило ликвидировать чесотку среди конского поголовья страны.Сошенский уделял внимание изучению действия на организм жив-х боевых отравляющих вещ-в (БОВ),таких, как иприт, фосген, дифосген, люизит, хлорпикрин,а так же лек. Вещ-в для лечения и защиты от их поражающего действия. Написал учебник «Курс фармакологии», вышедший в трёх изданиях (1930,1934 и 1937), «Руководство по химзащите» и «Токсикология БОВ»(1933)

3. Фармакологический комитет, его функции. Государственная фармакопея, её содержание и значение. Фармакологический комитет – экспертный орган Министерства здравоохранения страны, основной задачей которого является рассмотрение вопросов эффективности и безопасности лекарственных средств, экспертиза исследовательской документации на новые лекарственные средства и средства, исключаемые из Государственного реестра. Функции Фармакологического комитета: 1) разработка требований к проведению доклинических и клинических испытаний новых ЛС; 2) проведение анализа поступающих результатов исследований; 3) подготовка инструкций по применению ЛС; 4) подготовка рекомендаций по разрешению и внедрению новых ЛС в медицинскую практику; 5) подготовка рекомендаций об исключении устаревших препаратов из Государственного реестра и соответственно снятие их с реализации. Кроме того, Фармакологический комитет совместно со специалистами НИИ и кафедр проводит работу по разработке фармакопейных статей, как на лекарственные вещества, так и на их лекарственные формы, а также проводит экспертизу проектов фармакопейных статей. После проведения экспертизы фармакопейных статей Фармакопейный комитет дает рекомендацию на их утверждение и по составлению Государственной фармакопеи. Фармакологический комитет рассматривает вопросы по отнесению этих веществ к списку «А» и «Б» и установлению их высших доз, как разовых, так и суточных Государственная фармокепия-печатное издание,представляющее собой стандартов и норм для унификации изготовления и определения качества лекарственных средств Это основной федеральный закон, определяющий требования к качеству лекарственных препаратов, и ряд других правил, связанных с их применением, условиями хранения и т.д. Она содержит: описания методов химических, физико-химических и биологических анализов лекарственных средств, сведения о необходимых для этого реактивах и индикаторах, описания статей на отдельные лекарственные субстанции и лекарственные препараты, списки ядовитых (список А) и сильнодействующих (список Б) лекарств, таблицы высших разовых и суточных доз для взрослых и детей.

4. Понятие о фармакокинетике и фармакодинамике лекарственных средств. Всасывание веществ с места введения. Основные механизмы всасывания, факторы, влияющие на всасывание лекарственных средств. Понятие о биодоступности, значение.

Фармакокинетика - судьба лекарств в организме: всасывание, рас­пределение, биотрансформация (метаболизм) и экскреция (греч. pharmacon - лекарство, kineo - двигать). Фармакодинамика - биологические эффекты, локализация и ме­ханизм действия лекарств (греч. pharmacon - лекарство, dynamis -сила). Механизмы всасывания лекарственных веществ Всасывание (абсорбция) — это перенос лекарственного вещества из места введения в системный кровоток. Естественно, что при энтеральном способе введения ЛС, высвобождающееся из лекарственной формы, через эпителиальные клетки ЖКТ попадает в кровь, а затем уже распределяется по организму. Однако и при парентеральных путях введения ЛС, чтобы попасть к месту реализации своего фармакологического эффекта, должно, как минимум, пройти через эндотелий сосудов, т. е. при любом способе введения для достижения органа-мишени препарату необходимо проникнуть через разнообразные биологические мембраны эпителиальных и (или) эндотелиальных клеток. Мембрана представлена бислоем липидов (фосфолипидов), пронизанных белками. Каждый фосфолипид имеет 2 гидрофобных «хвостика», обращенных внутрь, и гидрофильную «головку». Существует несколько вариантов прохождения лекарственного вещества через биологические мембраны: Пассивная диффузия. Фильтрация через поры. Активный транспорт. Пиноцитоз. Пассивная диффузия — основной механизм всасывания лекарств. Перенос лекарственных веществ осуществляется через липидную мембрану по градиенту концентрации (из области большей концентрации в область меньшей концентрации). При этом размер молекул не столь существенен как при фильтрации Факторы, влияющие на скорость пассивной диффузии : Поверхность всасывания (основным местом всасывания большей части ЛС является проксимальная часть тонкого кишечника). Кровоток в месте всасывания (в тонком кишечнике он больше, чем в желудке, поэтому и всасывание больше). Время контакта ЛС с всасывательной поверхностью (при усиленной перистальтике кишечника всасывание ЛС уменьшается, при ослабленной — увеличивается). Степень растворимости ЛС в липидах (так как мембрана содержит липиды, то лучше всасываются липофильные (неполярные) вещества). Степень ионизации ЛС. Если ЛС при значениях рН, свойственных средам организма, находится главным образом в неионизированном виде, оно лучше растворимо в липидах и хорошо проникает через биологические мембраны. Если вещество ионизировано, оно плохо проникает через мембраны, но обладает лучшей водорастворимостью. Градиент концентрации. Толщина мембраны. Фильтрация осуществляется через поры, имеющиеся между клетками эпидермиса слизистой оболочки ЖКТ, роговицы, эндотелия капилляров и так далее (большинство капилляров мозга не имеет таких пор ). Эпителиальные клетки разделены очень узкими промежутками, через которые проходят только небольшие водорастворимые молекулы (мочевина, аспирин, некоторые ионы).

Активный транспорт — это транспорт ЛС против градиента концентрации. Для этого вида транспорта необходимы энергетические затраты и наличие специфической системы переноса. Механизмы активного транспорта высокоспецифичны, они сформировались в процессе эволюции организма и необходимы для реализации его физиологических потребностей. В силу этого ЛС, проникающие через клеточные мембраны посредством активного транспорта, близки по своей химической структуре к естественным для организма веществам (например, некоторые цитостатики — аналоги пуринов и пиримидинов)

Пиноцитоз. Суть его состоит в том, что переносимое вещество контактирует с определенным участком поверхности мембраны и этот участок прогибается внутрь, края углубления смыкаются, образуется пузырек с транспортируемым веществом. Он отшнуровывается от внешней поверхности мембраны и переносится внутрь клетки (напоминает фагоцитоз микробов макрофагами). Лекарственные вещества, молекулярная масса которых превышает 1000, могут войти в клетку только с помощью пиноцитоза. Таким образом переносятся жирные кислоты, фрагменты белков, витамин В₁₂. Пиноцитоз играет незначительную роль во всасывании лекарств  Перечисленные механизмы «работают», как правило, параллельно, но преобладающий вклад вносит обычно один из них. Какой именно — зависит от места введения и физико-химических свойств ЛС. Так, в ротовой полости и желудке, главным образом, реализуются пассивная диффузия, в меньшей степени — фильтрация. Другие механизмы практически не задействованы. В тонком кишечнике нет препятствий к реализации всех вышеуказанных механизмов всасывания. В толстом кишечнике и прямой кишке преобладают процессы пассивной диффузии и фильтрации. Они же являются основными механизмами всасывания ЛС через кожу. Биодоступность (F) – характеризует полноту и скорость всасывания ЛС при внесистемных путях введения - отражает количество неизмененного вещества, которое достигло системного кровотока, относительно исходной дозы препарата. F составляет 100% для ЛС, которые вводят внутривенно. При введении другими путями F обычно меньше из-за неполной абсорбции и частичного метаболизма в периферических тканях. F равна 0, если ЛС не всасывается из просвета ЖКТ. Для оценки F строят кривую зависимости концентрации ЛС в крови от времени после его введения внутривенно, а также после введения исследуемым путем. Это т.н. фармакокинетические кривые зависимости «время-концентрация». Путем интегрирования находят значения площади под фармакокинетической кривой и рассчитывают F как отношение: ≤1, где AUC – площадь под фармакокинетической кривой (Area Under Curve) Биодоступность > 70% считается высокой, ниже 30% - низкой. Детерминанты биодоступности: 1) скорость всасывания 2) полнота всасывания - недостаточная абсорбция ЛС вследствие его очень высокой гидрофильности или липофильности, метаболизма бактериями кишечника при энтеральном введении и т.д. 3) пресистемная элиминация – при высокой биотрансформация в печени F ЛС низкая (нитроглицерин при пероральном введении). 4) лекарственная форма - сублингвальные таблетки и ректальные суппозитории помогают ЛС избежать пресистемной элиминации.

5. Энтеральные и парентеральные пути введения лекарственных средств в организм. Значение путей введения для скорости развития, выраженности продолжительности эффекта. Судьба лекарственных веществ в организме (распределение, депонирование, метаболизм). Микросомальные ферменты печени и их значение. Пути выведения лекарственных веществ из организма.