М

Строение холинергического синапса. Этапы медиации. Типы холинорецепторов, их структурно-функциональные характеристики. В холинергических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством ацетилхолина.

Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нейронов. Образуется он из холина и ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) при участии цитоплазматического энзима холинацетилазы (холинацетилтрансферазы). Депонируется ацетилхолин в синаптических пузырьках (везикулах). В каждом из них находится несколько тысяч молекул ацетилхолина. Нервные импульсы вызывают высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель, после чего он взаимодействует с холинорецепторами.

Структура холинорецепторов окончательно не установлена. По имеющимся данным, холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъединиц (α, α₁, β, γ, δ), окружающих ионный (натриевый) канал и проходящих через всю толщу липидной мембраны. Ацетилхолин взаимодействует с α-субъединицами , что приводит к открыванию ионного канала и деполяризации постсинаптической мембраны.

Холинорецепторы разной локализации обладают неодинаковой чувствительностью к фармакологическим веществам. На этом основано выделение так называемых мускариночувствительных и никотиночувствительных холинорецепторов  (соответственно м-холинорецепторы и н-холинорецепторы). М-холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон. Кроме того, они имеются на нейронах вегетативных ганглиев и в ЦНС (в коре головного мозга, ретикулярной формации). Установлена гетерогенность м-холинорецепторов разной локализации, что проявляется в их неодинаковой чувствительности к фармакологическим веществам. Выделяют м₁-холинорецепторы (в вегетативных ганглиях и в ЦНС), м₂-холинорецепторы (основной подтип м- холинорецепторов в сердце) и м₃-холинорецепторы (в гладких мышцах, большинстве экзокринных желез). Основные эффекты веществ, влияющих на м-холинорецепторы, связаны с их взаимодействием с постсинаптическими м₂- и м₃-холинорецепторами. Поэтому для упрощения в тексте подтипы холинорецепторов, как правило, не будут обозначаться и речь будет идти о м-холинотропных препаратах.

Н-холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и парасимпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и ЦНС (в нейрогипофизе, клетках Реншоу и др.). Чувствительность к веществам разных н-холинорецепторов неодинакова. Так, н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (н-холинорецепторы нейронального типа) существенно отличаются от н-холинорецепторов скелетных мышц (н-холинорецепторы мышечного типа). Этим объясняется возможность избирательного блока ганглиев (ганглиоблокирующими средствами) или нервномышечной передачи (курареподобными препаратами).

В регуляции высвобождения ацетилхолина в нейроэффекторных синапсах принимают участие пресинаптические холино- и адренорецепторы. Их возбуждение угнетает высвобождение ацетилхолина.

Взаимодействуя с н-холинорецепторами и изменяя их конформацию, ацетилхолин повышает проницаемость постсинаптической мембраны. При возбуждающем эффекте ацетилхолина ионы натрия проникают внутрь клетки, что ведет к деполяризации постсинаптической мембраны. Первоначально это проявляется локальным синаптическим потенциалом, который, достигнув определенной величины, генерирует потенциал действия. Затем местное возбуждение, ограниченное синаптической областью, распространяется по всей мембране клетки. При стимуляции м-холинорецепторов в передаче сигнала важную роль играют G-белки и вторичные передатчики [циклический аденозинмонофосфат - цАМФ; 1,2- диацилглицерол; инозитол(1,4,5)трифосфат].

Действие ацетилхолина очень кратковременно, так как он быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой (например, в нервно-мышечных синапсах) или диффундирует из синаптической щели (в вегетативных ганглиях). Холин, образующийся при гидролизе ацетилхолина, в значительном количестве (50%) захватывается пресинаптическими окончаниями, транспортируется в цитоплазму, где вновь используется для биосинтеза ацетилхолина.

В медиации можно выделить следующие основные этапы: синтез и депонирование медиатора в пресинаптическом нейроне и его окончаниях; высвобождение медиатора из депонирующих везикул и его выход в синаптическую щель; взаимодействие медиатора со специфическими хеморецепторами постсинаптической мембраны с последующей генерацией биоэлектрического потенциала; инактивация выделенного медиатора с помощью ферментов или системы обратного поглощения.

Различают М- (мускарино) и Н- (никатино) холинорецепторы.

М-холинорецепторы

- чувствительны к мускарину

- расположены в органах, получающих парасимпатическую иннервацию

- все блокируются атропином

- делятся на три подтипа и находятся:

М1 - в клетках головного мозга и ретикулярной формации,

М2 - в сердце,

М3 - в железах внешней секреции, гладких мышцах: глаза, бронхи, кишечник, мочевой и желчный пузырь, матка

Н-холинорецепторы

- чувствительны к никотину

- делятся на два подтипа и находятся:

Нн - блокируются солями гексония и расположены:

в ганглиях (симпатических и парасимпатических)

в мозговом слое надпочечников

в каротидных клубочках

в ЦНС (кора головного мозга, задняя доля гипофиза)

Нм - блокируются ядом кураре и расположены в скелетных мышцах

1. Классификация средств, влияющих на М-холинорецепторы.  М-холиномиметики (мускариномиметические средства) Пилокарпина гидрохлорид Ацеклидин. М-холиноблокаторы (антихолинергические, атропиноподобные средства)

2. М-холиномиметические средства. Механизм действия, основные фармакологические эффекты. Применение, нежелательное побочное действие, противопоказания. Отравление и меры помощи. М-холиномиметические средства действуют на М-холинорецепторы, подобно ацетилхолину.

Клинические эффекты М-холиномиметиков (мускариноподобные):

Влияние на структуры глаза. Здесь наблюдаются четыре эффекта: Сужение зрачков (миоз) — результат стимуляции М₃-холинорецепторов круговых мышц радужки. Снижение ВГД (внутриглазного давления): в результате миоза улучшается отток жидкости из передней камеры глаза за счет открытия фонтановых пространств, лежащих у основания радужки, и шлеммова канала. Спазм аккомодации (побочный эффект) — результат сокращения цилиарной мышцы вследствие возбуждения М₃-холинорецепторов. Сокращение цилиарной мышцы глаза сопровождается ее утолщением и перемещением брюшка мышцы (к которому крепится циннова связка) ближе к хрусталику. Вследствие расслабления цинновой связки капсула хрусталика перестает растягиваться, и хрусталик в силу своей эластичности приобретает более выпуклую форму. Глаз устанавливается на близкое видение (спазм аккомодации). Слезотечение — результат стимуляции М₃-холинорецепторов слезных желез.

Влияние на сердечно-сосудистую систему. Действуя на М₂-холинорецепторы (постсинаптическая мембрана кардиомиоцитов), М-холиномиметики вызывают уменьшение частоты и силы сердечных сокращений, снижают сократимость и проводимость миокарда, т.е. развивается брадикардия, уменьшается минутный объем, снижается АД. Это приводит к снижению потребления кислорода миокардом, повышению утилизации глюкозы, молочной, пировиноградной и жирных кислот.

Влияние на бронхи. Действуя на М₃-холинорецепторы гладких мышц, М-холиномиметики существенно повышают тонус бронхов, усиливают секрецию бронхиальных желез, что может вызвать приступ удушья, ателектазы.

Влияние на ЖКТ. Возбуждая М₃-холинорецепторы гладких мышц ЖКТ, вызывают повышение моторики (особенно тонкого кишечника) и секреции, в том числе и поджелудочной железы. Сфинктеры пищеварительного тракта расслабляются. Скорость эвакуации пищевых масс возрастает, устраняются атония кишечника, метеоризм, запоры и даже явления паралитической непроходимости кишечника.

Влияние на мочеполовую систему. М-холиномиметики стимулируют детрузор и расслабляют сфинктер мочевого пузыря, способствуя отхождению мочи. Повышает тонус и сократительную активность матки, стимулируя М₃-холинорецепторы гладких мышц миометрия.

Влияние на слюнные и потовые железы. Холинергические агонисты стимулируют секреторную активность потовых, слезных и носоглоточных желез.

Действие на ЦНС. Возбуждая М-холинорецепторы подкорковых и стволовых образований, холинергические агонисты могут вызвать гиперкинезы по типу паркинсонизма, особенно при склонности к судорожным припадкам (эпилепсия).

Показания к назначению: Глаукома. Атония кишечника, атония мочевого пузыря. Гипотония матки.

Противопоказания: Бронхиальная астма. Нарушение проводимости в миокарде. Беременность. Склонность к судорожным припадкам. Кровотечения из ЖКТ.

Побочные эффекты: слюнотечение, повышенное потоотделение, диарея.

Передозировка М-холиномиметиков или отравление мускарином (содержится в мухоморах) проявляется следующими симптомами:

1. Миоз, нарушение аккомодации.

2. Снижение силы и частоты сердечных сокращений (брадикардия).

3. Снижение ударного и минутного объема (снижение АД).

4. Бронхоспазм, усиление секреции слизи в бронхах.

5. Непроизвольное мочеиспускание, дефекация.

6. Гиперсаливация (обильное слюнотечение).

7. Повышение потоотделения.

8. Гиперкинезы, судороги. Смерть может наступить от остановки дыхания и угнетения сердечно-сосудистой деятельности.

Помощь при отравлении мускарином и М-холиномиметиками: Промывание желудка. Назначение рвотных средств (сироп рвотного корня, апоморфин, теплый 510% раствор NaCl). Сорбенты (активированный уголь), слабительные средства. Форсированный диурез (если нет почечной недостаточности) Гемодиализ, гемосорбция. М-холиноблокаторы (атропин) внутривенно. Симптоматическая терапия.

3. М-холиноблокирующие средства. Механизм действия, фармакологические эффекты, сравнительная характеристика препаратов. Показания для применения, отрицательное действие, основные противопоказания. Симптомы острой и хронической интоксикации, меры помощи. М-холиноблокаторы - это вещества, блокирующие м-холинорецепторы. Типичным и наиболее хорошо изученным представителем данной группы является атропин. В связи с этим нередко м-холиноблокаторы называют атропиноподобными средствами. Основные эффекты м-холиноблокаторов связаны с тем, что они блокируют периферические м-холинорецепторы мембран эффекторных клеток (у окончаний постганглионарных холинергических волокон). Кроме того, они блокируют м-холинорецепторы в ЦНС (если проникают через гематоэнцефали- ческий барьер).

Принцип действия м-холиноблокаторов заключается в том, что, блокируя м-холинорецепторы, они препятствуют взаимодействию с ними медиатора ацетилхолина(Блокируя пресинаптические м-холинорецепторы, м-холиноблокаторы несколько повышают высвобождение ацетилхолина. Однако этот эффект не проявляется, так как постсинаптические м-холинорецепторы блокированы.). М-холиноблокаторы уменьшают или устраняют эффекты раздражения холинергических (парасимпатических) нервов и действие веществ, обладающих м-холиномиметической активностью (ацетилхолина и его аналогов, антихолинэстеразных средств, а также мускариномиметических веществ)

Влияние на структуры глаза: Мидриаз (расширение зрачков) — результат блока М₃-холинорецепторов круговых мышц радужки. Повышение внутриглазного давления — результат расширения зрачков и уменьшения оттока жидкости из передней камеры глаза в результате уплотнения корня радужки, сужения фонтановых пространств. Паралич аккомодации — результат блока М₃-холинорецепторов циллиарной мышцы глаза. При этом циннова связка натягивается, хрусталик становится менее выпуклым, зрение устанавливается на дальнее видение. Сухость роговицы, что является результатом блока М₃-холинорецепторов слезных желез. Сердечно-сосудистая система: Предупреждают вагусное влияние на сердце, что приводит к учащению ритма сердечных сокращений, увеличению возбудимости, проводимости и автоматизма, сократимости. Действие на бронхи: блокируя М-холинорецепторы гладкой мускулатуры бронхов, препараты снижают тонус и сократительную способность бронхов. Но недостатком является повышение вязкости мокроты дискриния. ЖКТ, желче- и мочевыводящие пути: снижается тонус и перистальтика ЖКТ, снижается тонус желче- и мочевыводящих путей, тонус мочевого пузыря. Влияние не секрецию желез: Торможение бронхиальных желез (предупреждение возникновения послеоперационных ателектазов легких и пневмоний). Угнетают активность слюнных и потовых желез. Т.к. под действием М-холиноблокаторов уменьшается вагусное воздействие, выработка муцина и протеолитических ферментов желудка снижается, а продукция соляной кислоты, секреция желчи, ферментов поджелудочной железы не уменьшается (т.к. не находятся под контролем вагуса). Действие на ЦНС: Проникая в ЦНС, М-холиноблокаторы блокируют М - холинорецепторы и препятствуют передаче импульсов в холинергических синапсах. Угнетение активности подкорковых двигательных центров приводит к ослаблению тремора (например, при паркинсонизме), но объем движений возрастает. Но тут более эффективны центральные холиноблокаторы. Препараты ослабляют вестибулярные расстройства, возникающие после операции на внутреннем ухе, укачивании (морская болезнь, воздушная болезнь).

Сравнительная характеристика: Происхождение Растительного происхождения –атропин, скополамин, платифиллин. Хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер => влияют на ЦНС Синтетические аналоги –метацин, пирензипин, ипратропия бромид. Только блокируют М-хц Продолжительность действия Атропин (до недели) > Скополамин > Гоматропин > Платифиллин > Тропикамид Действие Атропин –возбуждающее: беспокойство, двигательное и речевое возбуждение, психоз. Скополамин, платифиллин –угнетающее, ганглиоблокирующее, успокаивающее, ослабляет вестибулярные расстройства. Спазмолитическое действие (выраженность для органов) Атропин – сердце, бронхи, ЖКТ Скополамин –глаз, секреция экскреторных желёз Гоматропин – глаз Платифиллин – ЖКТ, желчный пузырь, мочеточники Метацин – бронхи, печень Ипратропия бромид, тровентол – бронхи

Показания к назначению: В глазной практике (офтальмоскопия). Иридоциклиты (для создания покоя радужки). Подбор очков. Премедикация (с целью уменьшения секреции слюнных и бронхиальных желез и профилактики рефлекторной остановки сердца). Спастические состояния гладкой мускулатуры полых органов — кишечника, желче- и мочевыводящих путей. Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки. Острые отравления М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами.

Побочные эффекты: Сухость во рту. Паралич аккомодации. Тахикардия. Задержка мочи. Запор. Нарушение функции ЦНС.

Противопоказания: Глаукома. Тяжелые поражения миокарда (опасность истощения сердца вследствие тахикардии).

Отравление атропином чаще бывает у детей в результате поедания ягод красавки, дурмана, белены (1–2 ягоды вызывает опасное отравление). Токсические проявления весьма характерны: Резкая тахикардия («скачущий пульс»). Расширение зрачков (мидриаз). Паралич аккомодации. Сухая гиперемированная кожа. Значительное повышение температуры тела (гипертермия). Сухость во рту, приводящая к нарушению акта глотания. Психическое возбуждение, бред, галлюцинации, повышенная двигательная активность создают картину острого психоза (отсюда народное выражение «белены объелся»). Возможна задержка мочеиспускания.

Помощь при отравлении заключается в: промывании желудка; применении слабительных средств для предотвращения дальнейшего всасывания; катетеризация мочевого пузыря; форсированный диурез; использование средств, снижающих активность ЦНС (барбитураты, транквилизаторы, седативные); антихолинэстеразные препараты; β-адреноблокаторы.

4. Средства, влияющие на М- и Н-холинорецепторы. Классификация. Антихолинэстеразные препараты. Механизм действия, основные эффекты. Сфера применения, побочное действие, противопоказания.

Средства, влияющие на м- и н-холинорецепторы 1) М-, н-холиномиметики Ацетилхолин Карбахолин Ацетилхолин оказывает прямое стимулирующее влияние на м- и н-холинорецепторы. При системном действии ацетилхолина преобладают его м-холиномиметические эффекты: брадикардия, расширение сосудов, повышение тонуса и сократительной активности мышц бронхов, желудочно-кишечного тракта, увеличение секреции желез бронхов, пищеварительного тракта и др. Все эти эффекты в основном аналогичны наблюдаемым при раздражении соответствующих холинергических (парасимпатических) нервов (табл. 3.2). Стимулирующее влияние ацетилхолина на н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (симпатических и парасимпатических) маскируется его м-холиномиметическим действием. Н-холиномиметический эффект легко выявляется при блоке м-холинорецепторов (например, м-холиноблокатором атропином). На таком фоне ацетилхолин в больших дозах вместо снижения артериального давления вызывает прессорный эффект за счет возбуждения н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового вещества надпочечников. 2) М-, н-холиноблокаторы Циклодол 3) Антихолинэстеразные средства Физостигмина салицилат Прозерин Галантамина гидробромид Армин

Антихолинэстеразные средства ингибируют ацетилхолинэстеразу, фермент, который гидролизует ацетилхолин в синаптической щели, и холинэстеразу плазмы крови (бутирилхолинэстераза, псевдохолинэс- тераза, ложная холинэстераза). Ингибирование ацетилхолинэстеразы в холинергических синапсах приводит к повышению концентрации ацетилхолина в синаптической щели, вследствие чего значительно усиливается и удлиняется действие ацетилхолина. Таким образом, все эффекты антихолинэстеразных средств вызваны эндогенным ацетилхолином. При введении антихолинэстеразных средств стимулирующее действие ацетилхолина на М-холинорецепторы приводит к сужению зрачков, спазму аккомодации, брадикардии (и снижению сердечного выброса), повышению тонуса гладких мышц бронхов, тонуса и моторики ЖКТ, мочевого пузыря, увеличению секреции экзокринных желез. Антихолинэстеразные средства практически не влияют на тонус сосудов. Связано это с тем, что в сосудах находятся в основном неиннервируемые (внесинаптические) М-холинорецепторы. Артериальное давление снижается гораздо в меньшей степени, чем при введении М-холиномиметиков (в основном за счет снижения сердечного выброса). При введении антихолинэстеразных средств из Н-холиномиметических эффектов ацетилхолина наиболее отчетливо проявляется его стимулирующее влияние на нервно-мышечную передачу, в результате чего повышается тонус скелетных мышц. Стимулирующее влияние ацетилхолина на вегетативные ганглии проявляется в меньшей степени. Однако при введении больших доз антихолинэстеразных средств стимуляция Н-холинорецепторов симпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков может привести к возникновению тахикардии и повышению АД. Антихолинэстеразные средства, проникающие через ГЭБ, оказывают возбуждающее действие на ЦНС. По характеру взаимодействия с ацетилхолинэстеразой различают антихолинэстеразные вещества обратимого и необратимого действия.

Антихолинэстеразные средства обратимого действия Физостигмин (эзерин), неостигмина метилсульфат (прозерин), пиридостигмина бромид (калимин), ривастигмина гидротартрат (экселон), галантамина гидробромид (реминил, нивалин), донепезил (арисепт), эдрофоний (тензилон). Ацетилхолинэстераза имеет два активных центра: анионный и эстеразный. Положительно заряженный четвертичный атом азота в молекуле ацетилхолина связывается с анионным центром, а углерод карбонильной группы - с эстеразным центром. В результате происходит гидролиз ацетилхолина с образованием холина и ацетилированного фермента (ковалентно связанного с ацетильной группой). Отщепление ацетильной группы и, как следствие, восстановление активности ацетилхолинэстеразы происходит очень быстро. Весь процесс гидролиза ацетилхолина занимает порядка 100-150 мксек.

Антихолинэстеразные средства необратимого действия. К этой группе относятся фосфорорганические соединения (ФОС), которые ингибируют ацетилхолинэстеразу за счет образования ковалентных связей с эстеразным центром фермента. Эти связи очень прочные и гидролизуются очень медленно (в течение сотен часов). Поэтому ФОС ингибируют ацетилхолинэстеразу практически необратимо. В медицинской практике ФОС применяют только местно, что связано с их высокой токсичностью. Препараты армин и экотиопат могут быть использованы в качестве миотических средств для снижения внутриглазного давления при глаукоме. Экотиопат - гидрофильное полярное соединение, плохо проникает через конъюнктиву и поэтому при его применении меньше опасность возникновения системных побочных эффектов. Продолжительность действия - около 4 сут. В отличие от других ФОС - устойчив в водном растворе. В основном ФОС используют с немедицинскими целями: для уничтожения насекомых в качестве инсектицидов (карбофос, тиофос) и в сельском хозяйстве в качестве фунгицидов, гербицидов, дефолиантов. Некоторые ФОС используются как боевые отравляющие вещества (зоман). Поскольку ФОС обладают высокой липофильностью, они легко всасываются через неповрежденную кожу и слизистые оболочки, с поверхности легких и поэтому нередко бывают причиной отравлений.

5. Клиника отравления фосфорорганическими соединениями (ФОС). Меры помощи. Фармакодинамика реактиваторов холинэстеразы. При острых отравлениях ФОС наблюдают миоз (сужение зрачков), потливость, повышенную саливацию, спазм бронхов и повышение секреции бронхиальных желез, что проявляется ощущением удушья, брадикардию, сменяющуюся тахикардией, снижение АД (затем может быть повышение), рвоту, спастические боли в животе, диарею, психомоторное возбуждение. В более тяжелых случаях - подергивания мышц и судороги, резкое падение АД, коматозное состояние. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. При попадании ФОС на кожу и слизистые оболочки следует быстро вытереть кожу сухим ватным тампоном, и затем промыть 5-6% раствором натрия гидрокарбоната и теплой водой с мылом, а при введении внутрь - промыть желудок и дать адсорбирующие и слабительные средства. Если вещество всосалось в кровь, для ускорения его выведения применяют форсированный диурез. Используют также гемодиализ, гемосорбцию, перитонеальный диализ. Поскольку основные симптомы острого отравления ФОС вызваны стимуляцией М-холинорецепторов, для их устранения применяют М-холиноблокаторы, чаще всего атропин, который вводят внутривенно в больших дозах (2-4 мл 0,1% раствора). Применяют также реактиваторы холинэстеразы - вещества, восстанавливающие активность фермента. Реактиваторы холинэстеразы содержат в молекуле группу (-NOH), которая обладает высоким сродством к атому фосфора. Они взаимодействуют с остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, дефосфорилируют фермент и таким образом восстанавливают его активность. Реактиваторы холинэстеразы эффективны только в течение нескольких часов после отравления. Это связано с изменением химических связей между ацетилхолинэстеразой и остатками ФОС («старением» комплекса), в результате чего этот комплекс становится более устойчивым к действию реактиваторов. В качестве реактиваторов холинэстеразы применяют тримедоксим бромид (дипироксим), аллоксим и изонитрозин. Тримедоксим и аллоксим относятся к четвертичным аммониевым соединениям, которые плохо проникают через ГЭБ. Изонитрозин- третичный амин, хорошо проникает в ЦНС и устраняет не только периферические, но и центральные эффекты ФОС. Препараты используют в неотложной помощи в условиях стационара, вводят парентерально. Реактиваторы холинэстеразы не применяют при отравлениях антихолинэстеразными средствами обратимого действия.