Химическая структура.

Фенотиазины — исторически первый класс антипсихотических средств — по своей химической структуре представляют собой трициклические молекулы. Все фенотиазины подразделяются на три основных подтипа: алифатические, пиперидиновые и пиперазиновые производные. Фенотиазины салифатическими боковыми цепями (например, хлорпромазин) в основном являются низкопотентными соединениями (то есть для достижения терапевтического эффекта необходимо использовать более высокие дозы препарата).Пиперидиновые производные обладают антихолинергическими свойствами и в меньшей степени способны вызывать развитие экстрапирамидных расстройств (например, тиоридазин, мезоридазин).Пиперазиновые фенотиазины (например, перфеназин, трифлюоперазин, флуфеназин) являются наиболее мощными антипсихотическими соединениями.

Тиоксантены по химической структуре сходны с фенотиазинами.Бутирофеноны представляют класс чрезвычайно мощных антипсихотических средств. Из них только галоперидол в настоящее время разрешен для использования в психиатрической практике в Соединенных Штатах. Дроперидол — бутирофенон короткого действия — разрешен для использования только в анестезиологической практике.³

Несколько соединений различной химической структуры разрешены для лечения психотических и других расстройств в Соединенных Штатах. Пимозид (дифенилбутилпиперазин), разрешенный для лечения синдрома Жиль де ля Туретта, является также и мощным антипсихотическим препаратом с длительным периодом полураспада (несколько дней).Дибензодиазепины, по химической структуре сходные с трициклическими антидепрессантами, имеют центральное кольцо из семи звеньев с замещенным пиперазиновым производным. Этот класс антипсихотических средств представлен типичным антипсихотиком локсапином⁴, а также атипичным антипсихотиком клозапином.

Рисперидон является производным бензисоксазола и обладает высоким аффинитетом к D₂-дофаминовым рецепторам и 5-HT₂ серотониновым рецепторам. Оланзапин — производное тиенобензодиазепина имеет большее сродство к серотониновым 5-HT₂рецепторам, чем к дофаминовым рецепторам. По своему профилю связывания с рецепторами мозга оланзапин наиболее сходен с клозапином. Кветиапин является производным дибензоидазепина с низким аффинитетом к серотониновым рецепторам, но еще более низким аффинитетом в отношении дофаминовых рецепторов. Кроме того, у кветиапина отмечается сродство еще к целому ряду других рецепторов.

Фармакология. Мощность препарата и его клиническая эффективность.

Различение понятий мощности (потенции) и эффективности полезно для понимания фармакологии антипсихотических препаратов. Эффективность относится к терапевтическому результату, который может быть достигнут препаратом. В то время какпонятие мощности описывает количество препарата (дозу), необходимое для достижения терапевтического эффекта. Все типичные антипсихотические средства эквивалентны по эффективности при оптимальной дозировке препаратов, которая отличается для каждого из них (табл. 2.2). Препараты низкопотентные (которые, следовательно, нужно принимать в более высоких дозах) чаще вызывают седацию, антихолинергические побочные эффекты и гипотензивный эффект, чем препараты с высокой мощностью. Высокопотентные препараты, которым для достижения антипсихотического эффекта требуется применение в более низких дозах, чаще вызывают экстрапирамидные расстройства.

Таблица 2.2. Классические (типичные) антипсихотические препараты: эквивалентные дозы и профили побочных эффектов

Препараты	Относительные эквивалентные дозы (мг)	Седативный эффект	Гипотензив-ный эффект	Антихоли-нергический эффект	Экстрапира-мидные расстройства
Фенотиазины
- Алифатические
Хлорпромазин (Аминазин)	100	Высокий	Высокий	Средний	Низкий
- Пиперидины
Мезоридазин (Серентил)1	50	Средний	Средний	Средний	Средний
Тиоридазин (Сонапакс, Меллерил)	95	Высокий	Высокий	Высокий	Низкий
- Пиперазины
Флуфеназин (Модитен)	2	Средний	Низкий	Низкий	Высокий
Перфеназин (Этаперазин)	8	Низкий	Низкий	Низкий	Высокий
Трифлюоперазин (Стелазин, Трифтазин)	5	Средний	Низкий	Низкий	Высокий
Тиоксантены
Тиотиксен1 (Наван)	5	Низкий	Низкий	Низкий	Высокий
Дибензодиазепины
Локсапин1 (Локситан)	10	Средний	Средний	Средний	Высокий
Бензисоксазолы
Рисперидон2 (Рисполепт, Риспердал)	1-2	Низкий	Средний	Низкий	Низкий
Бутирофеноны
Дроперидол (Дролептан)	1	Низкий	Низкий	Низкий	Высокий
Галоперидол (Галдол)	2	Низкий	Низкий	Низкий	Высокий
Индолоны
Молиндон1 (Мобан)	10	Средний	Низкий	Средний	Высокий
Дифенилбутилпиперидины
Пимозид (Орап)1	1	Низкий	Низкий	Низкий	Высокий

1 — Препарат не зарегистрирован в России. — Прим. ред.

2 — Рисперидон относится к атипичным антипсихотикам. Непонятно, почему авторы приводят его в этой таблице. — Прим. ред.

Клозапин — единственный препарат, превосходящий классические антипсихотики у терапевтически резистентных больных, хотя в клинических исследованиях показано, что и другие атипичные антипсихотические препараты могут превосходить галоперидол.⁵Исследование клозапина у резистентных к терапии традиционными нейролептиками больных шизофренией установило значительное улучшение у 30% из 126 пациентов в течение 6 недель по сравнению с 5% улучшения из 141 пациентов, принимавших хлорпромазин (Kaneetal., 1988). Клинический опыт и проведенные метаанализы подтвердили результаты этого исследования, доказывающего, что клозапин может быть эффективным у пациентов, резистентных к другим антипсихотикам.