Механизм действия. Механизм действия лития и других нормотимиков.
Литий обладает множеством эффектов на нервную систему при концентрации, близкой к терапевтической, которая составляет 1 мМ. Литий оказывает как быстрые, так и долговременные эффекты на высвобождение серотонина и норадреналина нервными окончаниями. При более высоких концентрациях он действует на трансмембранные ионные насосы. При длительном применении лития нарушается сопряжение между рецепторами ряда нейромедиаторов и передающими сигнал G-белками. Несмотря на столь интересные эффекты, ведущий механизм действия лития в настоящее время пытаются объяснить гипотезой истощения запасов инозитола и действием лития наwnt-опосредованный сигнальный механизм.51Однако ни для одной из этих гипотез не установлено прямой связи с лечением маниакально-депрессивных расстройств.
Гипотеза истощения запасов инозитола
Рецепторы многих нейромедиаторов (например, α1-адренергические, 5-HT2-серотонинергические и мускариновые холинергические рецепторы) связаны с помощьюG-белкаGq с ферментом фосфолипазой С, который гидролизует мембранный фосфолипид фосфатидилинозитолбисфосфат (ФИФ2), с образованием двух вторичных посредников, диацилглицерола и трифосфата инозитола (ИФ3) (рис. 4.1).
Рис 4.1. Действие лития (Li+) на цикл фосфатидилинозитола. Литий блокирует ресинтез фосфатов инозитола и синтез инозитола из глюкозы и, таким образом, ингибирует синтез вторичных посредников диацилглицерола и инозитол-1,4,5-трифосфата (ИФ3) в нейронах.Gq-передающий сигналG-белок, который активирует эту систему. ФИФ2-фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат. (Воспроизведено изHymanSE,NestlerEJ.The molecular foundations of psychiatry. Washington, DC: American Psychiatric Association, 1993: 141.)
Диацилглицерол активирует протеинкиназу С. ИФ3связывается с рецептором на мембране эндоплазматического ретикулума и высвобождает внутриклеточныйCa2+, также являющийся важным вторичным посредником. Фосфатидилинозитол синтезируется из свободного инозитола и липидного компонента. В большинство клеток свободный инозитол поступает прямо из плазмы. Однако нейроны не могут использовать свободный инозитол, поскольку он не проходит через гематоэнцефалический барьер. В результате нейроны могут использовать инозитол, либо получаемый в результате дефосфорилирования инозитолфосфатов — продуктов гидролиза фосфатидилинозитолов, либо инозитол, синтезированныйde novo из глюкозо-6-фосфата, продукта гликолиза. Литий в терапевтических концентрациях ингибирует инозитолмонофосфатазу (ИМФазу). В результате блокируется образование инозитола из инозитолфосфатов и глюкозо-6-фосфата. Таким образом, литий снижает способность нейронов к ресинтезу ФИФ2после его гидролиза в ответ на активацию рецепторов нейромедиаторов. Предполагается, что в нейронах с патологически высокой скоростью передачи импульса под воздействием лития происходит истощение запасов ФИФ2и нарушаются нейромедиаторные процессы, использующие этот вторичный посредник.
Однако, даже если эта гипотеза верна, она остается недоказанной. Клетки-мишени для лития по-прежнему не выявлены. Неясно также, какой именно из множества связанных с фосфатидилинозитолом нейромедиаторов опосредует терапевтические эффекты лития.
Регуляция wnt-механизма передачи сигнала и 3β-киназа гликогенсинтазы
Помимо антиманиакальных эффектов литий обладает тератогенным действием, что показано на эмбрионах африканской когтистой жабы Xenopus laevis. Ранее предполагалось, что ингибирование ИМФазы обуславливает не только нормотимические эффекты, но и негативное воздействие лития на раннее развитие некоторых моделей организмов. В настоящее время установлено, что тератогенные эффекты лития связаны не с ингибированием ИМФазы, а с его способностью ингибировать 3β-киназу гликогенсинтазы (КГС-3β). КГС-3βингибирует сигнальный механизм, в котором ключевой передающей молекулой является пептид под названиемwnt. При ингибированииwnt-пептида молекулярными средствами удалось воспроизвести тератогенные эффекты лития у нескольких видов животных. Существует вероятность, что механизм, участвующий в процессе развития мозга, может также участвовать в трансформации тканей мозга в ответ на фармакологическое воздействие. Поскольку до сих пор, несмотря на более чем десятилетнее исследование, не установлен точный механизм, по которому ингибирование ИМФазы может вызывать антиманиакальные эффекты, гипотеза об ингибировании КГС-3βдает новую возможность для исследований в этой области. Для проверки этой гипотезы у людей необходимо синтезировать селективные ингибиторы КГС-3β.
Регуляция аденилатциклазы
Как отмечалось выше, литий обладает выраженным ингибирующим действием на аденилатциклазу в большинстве тканей, включая головной мозг. Хотя необходимая для данного эффекта концентрация выше терапевтической, данный механизм может объяснять некоторые побочные эффекты лития. Литий ингибирует активацию аденилатциклазы тиреоид-стимулирующим гормоном (ТСГ) и антидиуретическим гормоном (вазопрессином). Этим частично объясняются антитиреоидные эффекты лития, а также его способность вызывать нарушение концентрационной функции почек.