Лекарственные взаимодействия.

Циклические антидепрессанты имеют множество важных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий с другими препаратами, которые могут усиливать их токсичность (табл. 3.7 и 3.8).

Таблица 3.7. Лекарственные взаимодействия с циклическими антидепрессантами

Усиление седативного эффекта

Алкоголь

Антигистаминные препараты

Антипсихотические препараты

Барбитураты, хлоралгидрат и прочие седативные средства

Усиление гипотонии

α-метилдопа (Альдомет)

β-адреноблокаторы (например, пропранолол)

Клонидин

Диуретики

Низкопотентные нейролептики

Усиление кардиотоксичности

Хинидин и прочие антиаритмические средства 1-го типа

Тиоридазин, мезоридазин, пимозид

Усиление холинолитического эффекта

Антигистаминные средства (дифенилгидрамин и прочие)

Антипаркинсонические средства (бензтропин и прочие)

Низкопотентные антипсихотики (особенно, тиоридазин)

Снотворные препараты, отпускаемые без рецепта

Гастроинтестинальные спазмолитики и антидиарейные препараты (Ломотил и прочие)

Другие эффекты

ТЦА могут усиливать действие варфарина

ТЦА могут ослаблять действие гуанетидина

Таблица 3.8. Лекарственные средства, которые могут влиять на уровень циклических антидепрессантов в плазме

Повышают уровень

Ацетазоламид

Антипсихотические препараты

Дисульфирам

Флуоксетин* и прочие СИОЗС

Глюкокортикоиды

Метилфенидат и амфетамины

Оральные контрацептивы

Салицилаты

Тиазиды

Тиреоидные гормоны

Понижают уровень

Алкоголь (при хроническом злоупотреблении)

Барбитураты и действующие подобно им гипнотические и седативные средства

Карбамазепин*

Интенсивное курение

Фенобарбитал*

Фенитоин*

Примидон*

Рифампицин*

* — сильное влияние

Ингибиторы моноаминооксидазы.

Ипрониазид, первый ИМАО, был синтезирован как противотуберкулезный препарат в 1950-х годах. При клиническом использовании обнаружилось, что он обладает выраженным стимулирующим эффектом и антидепрессивными свойствами. В дальнейшем было показано, что он является ингибитором моноаминооксидазы (МАО). Хотя гепатотоксичность этого вещества препятствовала его дальнейшему использованию, были разработаны другие ИМАО. На сегодняшний день в США для лечения психических расстройств применяются два препарата из этой группы: фенелзин и транилципромин.⁴⁸

Первой была открыта моноаминооксидаза на наружной мембране митохондрий; этот фермент отвечает, главным образом, за внутриклеточное разрушение биогенных аминов. В пресинаптических нервных окончаниях МАО осуществляет метаболизм катехоламинов, находящихся вне своих везикул. В печени и кишечнике МАО осуществляет метаболизм биоактивных аминов, поступающих с пищей, обеспечивая таким образом важную защитную функцию. Известно, что активность фермента МАО сильно различается у разных людей и увеличивается с возрастом.

Описаны два подтипа МАО (табл. 3.9). Моноаминооксидаза типа А осуществляет преимущественно метаболизм норадреналина и серотонина. МАО типа В действует в основном на фенилэтиламин и бензиламин. Хотя в настоящее время открыты селективные ингибиторы МАО, оба препарата, рекомендованные в США к применению при депрессии, действуют и на МАО типа А, и на МАО типа В.

Таблица 3.9. Сравнение моноаминооксидаз типа А и В

Тип	Локализация	Преимущественные субстраты	Селективные ингибиторы
А	Центральная нервная система, симпатические окончания, печень, кишечник, кожа	Норадреналин, серотонин, дофамин, тирамин, октопамин, триптамин	Клоргилин
В	Центральная нервная система, печень, тромбоциты	Дофамин, тирамин, триптамин, фенилэтиламин, бензиламин, N-метилгистамин	Селегилин*

* — Селективность утрачивается при высоких дозировках (≥10 мг в сутки).