Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_10_01

Перинатология — направление медицины, основные задачи которого — изучение особенностей внутриутробного развития плода, диагностика имеющихся нарушений развития и заболеваний, установление причин, определяющих их возникновение, проведение комплекса профилактических и лечебных мероприятий в анте-, интра- и постнатальном периодах. Благодаря успехам отечественной перинатологии показатели младенческой смертности снизились с 15,3‰ в 2000 г. до 9,2‰ в 2007 г. Снижение показателей перинатальной и младенческой смертности обусловлено прежде всего внедрением стандартов оказания лечебно-профилактической помощи беременным и новорожденным.

Использование передовых технологий выхаживания новорожденных, в первую очередь — недоношенных, в отделениях интенсивной терапии и реанимации, применение разнообразных способов респираторной поддержки (высокочастотная, пропорциональная вентиляция) на фоне применения сурфактантов, современных медикаментозныx и хирургических методов коррекции гемодинамических нарушений (клипирование функционирующего артериального протока) и др. позволяют сохранить жизнь новорожденным даже c экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении.

Вместе с тем на фоне позитивных сдвигов снижения младенческой смертности и увеличения процента выживших недоношенных новорожденных, особенно с ЭНМТ, появились новые проблемы, связанные в том числе и с последствиями длительной интенсивной терапии и реанимации. Принятие Россией статьи 23 Устава ВОЗ (резолюции ВОЗ 20.19 и WHО 43.24) привело к изменению статистической отчетности и включению в группу новорожденных плодов, родившихся с массой от 500 до 999 г. Ранее эти дети не входили в группу живорожденных новорожденных, считались поздними выкидышами и не подлежали обязательной первичной реанимации.

Среди последствий перинатальных поражений ЦНС

уданного контингента детей наиболее серьезными с точ-

©Н.Н. Володин, 2009

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2009;109:10:4

ки зрения развития ранней детской инвалидности являются детские церебральные параличи (ДЦП), гидроцефалия, органические формы слабоумия, симптоматическая эпилепсия, расстройства когнитивных функций, речи и поведения. По данным ВОЗ, в настоящее время частота ДЦП составляет 3—5 случаев на 1000 новорожденных, в то время как в 80-е гг. — 2—3 случая на 1000 новорожденных. На сегодняшний день среди всех детей-инвалидов (по данным МЗ РФ — свыше 600 000 человек) более 20% составляют дети с неврологическими нарушениями, причем 56% из них страдают ДЦП.

В связи с этим приоритетными направлениями перинатальной медицины являются профилактика, диагностика и лечение поражений нервной системы плода и новорожденного, возникающих на различных этапах перинатального развития.

Перинатальная неврология — междисциплинарная наука в русле перинатологии, находящаяся на стыке акушерства, неонатологии, детской неврологии и др. научных направлений. Проблемы перинатальной неврологии тесно связаны с фундаментальными естественными науками — молекулярной биологией, биохимией, генетикой, физиологией и др. Успешное развитие перинатальной неврологии невозможно без тесной интеграции с нейрофизиологией, нейробиологией и нейропсихологией. Идея о выделении перинатальной неврологии в отдельную дисциплину принадлежит Питеру Тизарду, сформулировавшему основную концепцию этого направления еще в 1974 г. Значительный вклад в развитие этого направления внесли выдающиеся отечественные ученые — академики РАМН Л.О. Бадалян, В.А. Таболин.

Концепция антенатальной защиты мозга плода, предложенная Л.О. Бадаляном в 70-х гг. ХХ века, сегодня является основополагающей для выбора тактики ведения беременности и родов. В ряде фундаментальных работ, выполненных в рамках эволюционно-динамического подхода, предложенного Л.О. Бадаляном, показана патогенетическая роль хронической внутриутробной гипоксии плода, приводящей к искажению программы нормального нейроонтогенеза и различным нарушениям структурнофункциональной организации мозга новорожденного. Разработанная под его руководством программа ком-

плексного клинического и лабораторно-инструменталь- ного неврологического обследования новорожденных и детей раннего возраста сегодня широко используется в практической работе педиатров, неонатологов, неврологов. Л.О. Бадалян определил ключевые направления развития перинатальной неврологии как «разработку вопросов ранней диагностики, лечения и профилактики неврологических расстройств у истоков их формирования».

Основная цель перинатальной неврологии — изучение особенностей строения и функционирования нервной системы плода, новорожденного и ребенка 1-го года жизни. Актуальными задачами перинатальной неврологии на современном этапе являются: 1) определение и выявление специфичности потенциально возможных причин развития органической патологии ЦНС и разработка превентивных мер для ее предотвращения; 2) разработка, совместно с акушерами, комплекса лечебно-профилакти- ческих мероприятий для предотвращения патогенных воздействий на нервную систему плода и новорожденного; 3) поиск ранних диагностических критериев поражения нервной системы у новорожденных на основе высокоинформативных клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования; 4) оценка эффективности различных методов комплексной профилактики и терапии перинатальных поражений нервной системы на всех этапах развития ребенка; 5) определение влияния различных патологических факторов перинатального периода на прогноз дальнейшего психомоторного развития детей раннего возраста.

Учитывая особенности психомоторного развития детей различного гестационного возраста, особенно с ЭНМТ при рождении, чрезвычайно важным представляется поиск ранних маркеров повреждения ЦНС, которые позволяют надежно прогнозировать риск развития психоневрологических отклонений в будущем.

Успешному решению проблемы раннего выявления структурных изменений в ЦНС, являющихся наиболее значимыми объективными маркерами церебральной патологии, начиная с ранних этапов антенатального развития плода, способствовало внедрение в клиническую практику перинатальной медицины высокотехнологичных методов прижизненной нейровизуализации — ультразвуковое (УЗИ) сканирование плода, динамическая нейросонография (НСГ), компьютерная томография головного мозга (КТГМ), магнитно-резонансная томография (МРТ). Так, уже у 12-недельного плода с помощью УЗИ стало возможным визуализировать грубые пороки развития ЦНС. Современные методы нейровизуализации позволяют выявить структурные изменения в мозге, как правило, не всегда коррелирующие с клиническими проявлениями на ранних этапах развития ребенка, но являющиеся маркерами высокого риска формирования ДЦП.

Развитие перивентрикулярной лейкомаляции у недоношенных детей, впоследствии определяющей развитие диплегической формы ДЦП, можно по стадиям наблюдать при помощи динамической НСГ — от момента формирования участков гиперэхогенности белого вещества до сливной псевдокистозной лейкомаляции или формирования множественных псевдокист в зоне ишемического инфаркта.

Выявление структурных изменений в различных областях головного мозга на самых ранних этапах развития ребенка позволяет достаточно точно прогнозировать раз-

витие не только самого заболевания, но даже отдельных его форм. Так, например, поражение перивентрикулярного белого вещества приводит к формированию геми- и диплегических форм ДЦП, нарушений зрения, поражение парасагиттальных и субкортикальных отделов головного мозга — к развитию диплегических и тетраплегических форм ДЦП, поражение подкорковых ядер — гиперкинетических форм ДЦП. Указанные возможности диагностики обеспечивают выбор более эффективного лечения с учетом выявленных нарушений, а также разработку комплексов профилактических мер.

Динамическое НСГ-обследование наряду с возможностью мониторирования показателей системной гемодинамики и кислородного гомеостаза позволило разработать комплекс этапных лечебных мероприятий, направленных на предотвращение перивентрикулярных лейкомаляций и обширных внутрижелудочковых кровоизлияний у недоношенных детей. Вместе с тем современный этап развития перинатальной неврологии делает необходимым комплексное использование методов нейровизуализации для дифференциальной диагностики различных форм церебральных повреждений. Впервые в отечественной практике на кафедре неонатологии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета (ФУВ РГМУ) разработаны объективные показания для проведения КТГМ у новорожденных и составлен диагностический алгоритм ее применения для наиболее точного выявления структурных церебральных нарушений. К ним относятся: прогрессирование очаговой неврологической симптоматики вследствие поражения головного мозга или стойкий ее характер; внутричерепная гипертензия; наличие резистентных к лечению генерализованных и парциальных судорог; уточнение причины смещения срединных структур, обнаруженных с помощью НСГ (для исключения наличия объемного образования — оболочечного и внутримозгового кровоизлияния, опухоли, кисты, аневризмы); несоответствие между тяжестью клинического состояния и данными, полученными при НСГ.

С помощью комплексной нейровизуализации, разработанной на кафедре неонатологии ФУВ РГМУ, успешно решаются проблемы диагностики и дифференциальной диагностики гипоксически-ишемических, геморрагических и инфекционных поражений головного мозга, выявления аномалий развития и ранней диагностики опухолей ЦНС.

Активное внедрение в практику неонатологии методов лучевой диагностики позволило диагностировать опухоли головного мозга, требующие неотложного нейрохирургического вмешательства, уже у новорожденных 1-х суток жизни. Если еще 10 лет назад диагностика опухоли головного мозга у новорожденного осуществлялась чрезвычайно редко, то в последние годы опухоли головного мозга у новорожденных стали выявляться значительно чаще. Так, за последние 3 года только в Детской Морозовской больнице были выявлены 14 случаев объемных образований головного мозга у новорожденных. Это определило необходимость решения задач оперативного лечения данной патологии и выделения нового направления в перинатальной медицине — перинатальной нейрохирургии, основателем которой стал академик РАН и РАМН А.Н. Коновалов.

Наряду с методами нейровизуализации чрезвычайно перспективным направлением для изучения патогенети-

ческих механизмов перинатальных церебральных повреждений является иммунохимическое определение нейроспецифических белков (НСБ) в различных биологических жидкостях (кровь, ликвор). НСБ тканеспецифичны для нервной системы и гистогенетически являются продуктами жизнедеятельности нейроэпителиальной ткани, т.е. нейронов и глиальных клеток. Критерием специфичности для нервной системы того или иного белка, определяемой особенностями набора экспрессируемых генов, является его преимущественное содержание в ЦНС (на несколько порядков выше, чем в других органах) или наличие отдельных специфичных для нервной ткани субъединиц в белковой молекуле. Любой патологический процесс в головном мозге неизбежно приводит к структурным повреждениям нервной ткани и нарушению функциональной целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что сопровождается выходом НСБ в интерстициальное пространство с последующим распространением их с током ликвора. В результате процессов резорбции спинномозговой жидкости часть НСБ попадает в венозную кровь, что делает возможным динамическое определение их уровня в сыворотке при использовании высокочувствительных нейроиммунохимических методов.

Высвободившиеся в результате того или иного патологического состояния в крайне малых концентрациях НСБ являются сильными иммуногенами, способными при попадании в кровеносное русло инициировать развитие процессов аутосенсибилизации, продукцию противомозговых аутоантител или иммунных комплексов, усиливающих процессы повреждения мозга. Наиболее существенное преимущество иммунохимического определения НСБ в биологических жидкостях (плазма крови, спинномозговая жидкость) — высокая чувствительность, диагностическая точность и малые количества (0,2—0,5 мкл) требуемого исследуемого материала. Кафедрой неонатологии ФУВ РГМУ в сотрудничестве с лабораторией иммунохимии Центра специальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского проведена серия работ, посвященных изучению возможностей определения различных НСБ и антител к ним как для оценки состояния самой нервной ткани, так и для контроля функций ГЭБ.

Были разработаны высокочувствительные диагностические тест-системы на основе моноклональных антител к ряду НСБ (глиофибриллярный кислый белок — ГФКБ, основной белок миелина — ОБМ, нейронспецифическая енолаза — НСЕ), позволяющие динамически оценивать изменения, возникающие в ткани головного мозга новорожденных и детей первых месяцев жизни под влиянием разнообразных патологических воздействий.

Анализ и обобщение результатов исследований позволили разработать нормативные показатели содержания ГФКБ, ОБМ, НСЕ в различных биологических жидкостях как для детей в периоде новорожденности, так и для грудных младенцев. Проведенные исследования позволили установить ряд фактов:

1)определение НСБ в биологических жидкостях приобретает диагностическую ценность только при динамическом сопоставлении исходных уровней НСБ с последующими изменениями их концентраций;

2)наиболее рано и быстро концентрация практически всех НСБ увеличивается в спинномозговой жидкости,

апоступление их в системный кровоток носит отсроченный характер;

3)для объективной оценки степени повреждения нервной ткани целесообразно использовать стандартные наборы моноклональных антител сразу к нескольким НСБ, специфичным для различных клеточных пулов (глиальные НСБ, нейрональные НСБ, белки, специфичные для глиальных миелинобразующих клеток);

4)применение инструментального и клинического обследования в комплексной диагностике перинатальных повреждений ЦНС остается определяющим, так как использование НСБ в качестве маркеров деструкции клеток нервной ткани не дает исчерпывающей информации относительно топической локализации очага поражения;

5)наиболее обоснованным является мониторинг уровня различных НСБ в биологических жидкостях у новорожденных с перинатальной патологией ЦНС в условиях отделения интенсивной терапии и реанимации, осуществляемый с целью оценки эффективности проводимого лечения и прогнозирования исхода и фармакологической активности применения конкретных нейропротекторных и мембранстабилизирующих лекарственных препаратов.

Несмотря на значительный объем накопленных сведений, остаются недостаточно изученными некоторые закономерности образования противомозговых аутоантител (ААТ к НСБ) и их патогенетическое значение у новорожденных и детей первых месяцев жизни. В то же время нами было установлено, что быстрое нарастание их концентрации в сыворотке крови у детей с перинатальными поражениями ЦНС является прогностически неблагоприятным признаком и свидетельствует о высокой вероятности наступления летального исхода или развития в дальнейшем тяжелых форм неврологической инвалидности.

Полученные данные определяют перспективные пути решения и направления дальнейших высокоинформативных исследований в области нейроиммунохимии. Необходимо широкое внедрение в практическую деятельность отделений интенсивной терапии и реанимации методов иммунохимической диагностики состояния головного мозга на основе отечественных стандартизированных моноклональных тест-систем. Требуется разработка новых способов профилактики и ранней терапии перинатальных поражений ЦНС у новорожденных и детей первого года жизни, для оценки эффективности которых будут использоваться НСБ. Дальнейшие исследования патогенетической роли ААТ к НСБ (с учетом механизмов инициации апоптоза) в процессах репарации и роста развивающегося мозга детей, перенесших гипоксически-ишемические, инфекционно-токсические, метаболические и другие поражения ЦНС, позволят разработать обоснованные подходы к восстановительной терапии последствий перинатальных повреждений нервной системы и предотвращению тяжелых форм инвалидности. Перспективным направлением для разработки патогенетической терапии перинатальных поражений ЦНС и их последствий с помощью достижений иммунохимии и нанотехнологий является создание микролипосомальных контейнеров, содержащих микродозы лекарственных препаратов, объединенных с нейроспецифическими антителами для направленного транспорта через ГЭБ. Использование такого типа транспорта позволит обеспечить строго лимитированную доставку нейротрофических и ростовых факторов, стимулирующих репаративные процессы в нервной ткани при помощи конъюгации их с ААТ к НСБ.

Важнейшей современной проблемой перинатальной неврологии и неонатологии в целом является своевременная диагностика и лечение судорожных состояний. Судороги у новорожденных — наиболее надежный маркер церебральной патологии. Частота судорог в популяции новорожденных составляет 0,5—6%, у недоношенных — 8—12%, у новорожденных с ЭНМТ — до 20%. Многочисленные проспективные наблюдения за психомоторным развитием новорожденных с судорогами, в том числе проведенные на кафедре неонатологии ФУВ РГМУ, выявили наличие у данного контингента детей очень высокого риска развития психоневрологических нарушений. Так, риск развития ДЦП у детей с неонатальными судорогами

в70 раз выше, чем у новорожденных без таковых, риск формирования эпилепсии в 20 раз выше, риск развития умственной отсталости, психоречевых отклонений выше

в10—15 раз. У новорожденных с ЭНМТ любые пароксизмальные состояния в 60% случаев требуют дифференциальной диагностики с судорогами. Это определяется клиническим полиморфизмом судорог в периоде новорожденности, особенно у недоношенных детей, когда судороги носят атипичный характер и проявляются двигательными рефлекторными автоматизмами, вегетативновисцеральных пароксизмов, апноэ и др. Все это определило поиск эффективных путей решения проблемы диагностики и лечения судорожных состояний у новорожденных.

Важнейшим методом оценки функционального состояния ЦНС у новорожденных является электроэнцефалография (ЭЭГ). Активное применение в клинике неонатологии метода ЭЭГ, особенно ЭЭГ-картирования, видео- ЭЭГ-мониторирования, позволило с новых позиций диагностировать судорожные и эпилептические состояния у новорожденных и соответственно не только своевременно назначать адекватную противоэпилептическую терапию, но и контролировать эффективность лечения. Особую значимость в последние годы приобрел метод видео-ЭЭГ- мониторирования, активно применяемый на клинических базах кафедры, когда синхронно с проведением ЭЭГ регистрируется видеоизображение пациента, при этом любой двигательный и вегетативный пароксизмальный феномен может быть сопоставлен с возникающими изменениями биоэлектрической активности головного мозга.

На основе использования современных диагностических технологий на кафедре неонатологии разработана комплексная программа исследования этиологических факторов неонатальных судорог, изучения биоэлектрической активности головного мозга с помощью компьютеризированного анализа ЭЭГ. Это позволило с новых позиций подойти к систематизации неонатальных судорожных состояний с подразделением их на симптоматические неонатальные, наследственно-детерминированные и эпилептические судороги новорожденных, являющиеся дебютом детской эпилепсии. При отдельных формах неонатальной эпилепсии с помощью ДНК-зондирования уже картированы гены, локализующиеся на соответствующих хромосомах. Так, установлено, что ген семейной доброкачественной неонатальной эпилепсии локализуется на длинном плече 20-й хромосомы. Разработан алгоритм диагностики каждой формы судорожных состояний новорожденных с учетом клинических особенностей, гестационного возраста, результатов нейровизуализации и ЭЭГмониторинга.

Это особенно важно для выявления атипичных судорог у новорожденных с ЭНМТ. Проведение видео-ЭЭГ- мониторирования в условиях отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных позволило за период 2003—2006 гг. выявить так называемые ЭЭГ-позитив- ные судорожные феномены у новорожденных с глубоким угнетением сознания. Основной особенностью данных случаев является регистрация патологической эпилептиформной активности на ЭЭГ без каких-либо клинических проявлений. Эти так называемые «клинически немые судороги» без проведения адекватной противоэпилептической терапии в дальнейшем в значительном числе случаев трансформируются в раннюю форму симптоматической эпилепсии. Изучение паттернов сна при ЭЭГ-монитори- ровании новорожденных и младенцев различного гестационного возраста позволило выявить также ЭЭГ-крите- рии, определяющие отдаленный прогноз психомоторного развития детей, в том числе биоэлектрические церебральные маркеры формирования ДЦП. Путем решения проблемы ранней диагностики, эффективной противоэпилептической терапии судорожных состояний в неонатальном периоде с целью предотвращения трансформации в симптоматическую эпилепсию в дальнейшем, снижения риска развития ДЦП и других нервно-психических отклонений является активное оснащение отделений для новорожденных, особенно отделений реанимации и интенсивной терапии, системами видео-ЭЭГ-мониторинга. Обобщение результатов использования метода ЭЭГ в неонатологии нашло отражение в изданном руководстве.

В конце 90-х гг. ХХ века в перинатальной медицине возникло несоответствие старой классификации, разработанной в 1975 г., новым фактическим данным, полученным в связи с активным внедрением новых диагностических технологий, в первую очередь инструментальных методов — НСГ, КТГМ, МРТ, ЭЭГ, а также таких лабораторных исследований, как динамическое исследование сывороточных концентраций НСБ.

Сотрудники кафедры неонатологии в тесном взаимодействии с ведущими детскими неврологами под эгидой Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (РАСПМ), основываясь на передовых методах исследования нервной системы, руководствуясь положениями и терминологией МКБ-10, разработали и внедрили в практику Классификацию перинатальных повреждений нервной системы у новорожденных (2000 г.). Данная классификация охватывает практически весь спектр неврологических нарушений у новорожденных, развивающихся вследствие перинатальной патологии. Активное использование Классификации в регионах РФ способствовало переходу лечебных учреждений на качественно новые уровни диагностики, построения диагнозов и лечения. Однако отдаленные последствия перинатальных повреждений нервной системы и многообразие неврологических нарушений не ограничиваются только периодом новорожденности. Это дало стимул для разработки коллективом РАСПМ Классификации последствий перинатальных повреждений нервной системы у детей первого года, которая была разработана и утверждена 9-м съездом педиатров в 2005 г. Данная классификация явилась логическим продолжением Классификации перинатальных повреждений нервной системы у новорожденных, так как была построена на ее основе и в соответствии с терминологией МКБ-10. Применение единой Классификации перина-

тальных поражений нервной системы у новорожденных и их последствий, разработанной с учетом международных стандартов, позволит перейти к созданию единой эффективной системы динамического контроля психоречевого, моторного развития новорожденных и детей первых лет жизни, рожденных на разных сроках гестации, особенно с ЭНМТ.

Наряду с внедрением в клиническую практику высокотехнологичных инструментальных и лабораторных методов диагностики церебральных нарушений, принципиально новых позиций требует оценка неврологического статуса новорожденных различного гестационного возраста. Прежде всего, это активное использование в отечественной неонатологии общепризнанных международных формализованных шкал для оценки уровня психомоторного развития как новорожденных, так и младенцев различного гестационного возраста (Инфаниб, Бейли). Такие стандартизированные подходы позволяют объективно оценивать уровень развития как статико-моторных, так и нервно-психических функций у младенцев различного гестационного возраста при динамическом наблюдении на первом году жизни. Комплексное применение количественных шкал психомоторного развития и современных диагностических технологий позволило разработать программу объективной оценки психоречевого и моторного развития ребенка в определенные возрастные периоды и

прогнозировать риск отклонений в дальнейшем. В свою очередь данный подход открывает возможности в перспективе контролировать формирование высших корковых функций у детей с перинатальной патологией нервной системы — речи, мышления, памяти, тонкой моторики, начиная с 7-летнего возраста вплоть до пубертатного периода, когда обычно реализуются клинические проявления минимальных церебральных дисфункций (дислексии, диспраксии, когнитивные и поведенческие нарушения). В основе стратегии профилактики и реабилитации нарушений высших психических функций у детей раннего возраста должны лежать повсеместное повышение грамотности родителей, бережное ведение беременности, программированное ведение родов. Обязательным является раннее комплексное обследование ребенка различными специалистами — от педиатра и невролога до психиатра, психолога и логопеда в раннем возрасте.

Очевидно, что решение всех многочисленных проблем перинатального периода возможно только в условиях оптимальной организации проспективного наблюдения за детьми раннего возраста, включающего прогнозирование риска отклонений в развитии ребенка, раннюю качественную и количественную диагностику отклонений в развитии и своевременное начало лечебно-коррекцион- ных мероприятий.