Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_02_08

Депрессия при шизофрении встречается у 25% больных [14—16, 24]. При этом у амбулаторных пациентов ее частота может достигать 54% [9, 22—25]. С учетом коморбидных соотношений с эндогенным заболеванием терапия таких депрессий носит комбинированный характер [8]. Чаще всего используются антипсихотики в сочетании с антидепрессантами.

Что касается антипсихотиков, то в настоящее время чаще применяются атипичные нейролептики (рисперидон, оланзапин, кветиапин) и некоторые антипсихотические средства со стимулирующим (дезингибирующим) и анксиолитическим действием (сульпирид, амисульпирид, флупентиксол, хлорпротиксен, тиоридазин и др.). В то же время используются и традиционные антипсихотики (хлорпромазин, трифлуоперазин, производные бутирофенона и др.).

Выбор антидепрессантов определяется структурой аффективной патологии с учетом соотношения проявлений позитивной и негативной аффективности. Комбинированная терапия антидепрессантами и антипсихотиками предполагает длительные курсы с учетом этапа развития эндогенного процесса (инициальный, манифестации и

© Коллектив авторов, 2009

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2009;109:2:40

экзацербации, становление ремиссии или резидуального состояния).

Дополнительно к указанным средствам используются

идругие психотропные препараты, действие которых направлено на коррекцию симптомокомплексов неаффективного психопатологического ряда [3, 5].

Несмотря на достаточно большой опыт лечения депресии при шизофрении, в литературе нет систематизированных данных по применению современных антидепрессантов в комбинированной терапии шизофренических депрессий. Среди таких антидепрессантов привлекает к себе внимание препарат нового поколения — иксел, или милнаципран.

Рядом авторов [13, 17, 26] было показано, что эффективность иксела сопоставима с таковой при терапии полициклическими тимоаналептиками. В некоторых работах приводятся данные о большей эффективности и более длительной ремиссии при использовании милнаципрана в сравнении с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина [2, 18]. В одном из последних исследований, проведенных K. Okumura, T. Furukawa [20], было установлено, что милнаципран в дозах 100 и 150 мг/сут не только эффективен, но и хорошо переносится пациентами при длительном амбулаторном лечении депрессии. На лучшую переносимость иксела (за счет меньшего спектра

ичастоты побочных эффектов) указывается и во многих других публикациях [11, 12, 17]. Препарат не вызывает

психомоторной заторможенности, расстройств в сексуальной сфере, не ухудшает когнитивные функции (что особенно важно при одновременной длительной терапии антипсихотиками), не усиливает седативного действия алкоголя [4, 10, 12]. При применении иксела не зарегистрировано ни одного смертельного исхода, коматозного состояния или нарушений сердечного ритма [17].

Обладая сбалансированным действием, милнаципран эффективен при депрессиях различной нозологической природы (в том числе и наблюдающихся при шизофрении [19]) и разной структуры (протекающих с преобладанием астено-адинамических, тревожных расстройств [1, 6]). Он имеет благоприятный фармакологический профиль (отсутствие взаимодействия с другими рецепторными системами, отсутствие активных метаболитов, низкое связывание с белками плазмы, а также внепеченочный метаболизм без взаимодействия с системой цитохрома Р450), что обеспечивает препарату хорошую переносимость [21] и возможность безопасного сочетания с другими лекарственными средствами, в том числе — с антипсихотиками. Милнаципран может применяться у лиц пожилого возраста при депрессиях, коморбидных соматическим заболеваниям, а также при депрессиях в рамках шизофрении.

Целью исследования являлось изучение клинической эффективности, переносимости и безопасности иксела для лечения депрессии в режиме комбинированной терапии с антипсихотиками при хронической шизофрении.

Материал и методы

Выборка была сформирована из числа больных, обратившихся за психиатрической помощью в Отдел по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств (рук. — акад. РАМН проф. А.Б. Смулевич) Научного центра психического здоровья РАМН.

Исследование было открытым неконтролируемым. Наблюдали 30 пациентов, 18 женщин и 12 мужчин, средний

возраст которых был 38,7±9,1 года.

По диагнозам больные распределялись следующим образом: ипохондрическая шизофрения (рубрика по МКБ-10 F20.8) — 8 больных, психопатоподобная (F21) — 8, резидуальная (F20.5) — 7, постшизофреническая депрессия (F20.4) — 4, простая шизофрения (F20.6) — 3.

Критериями включения больных в исследование были диагноз шизофрении и наличие в клинической картине депрессии легкой и умеренной степени тяжести — депрессивный эпизод (F32) и принимающих антипсихотики в рамках базисной терапии не менее 3 последних месяцев в амбулаторных условиях. Из исследования исключались пациенты с манифестным приступом шизофрении или бредового психоза; сопутствующим органическим заболеванием ЦНС; злоупотреблением психоактивными веществами (наркотики, алкоголь); тяжелой соматической патологией с выраженным нарушением функции почек и/или печени; в период беременности и лактации; наличием в анамнезе тяжелых аллергических реакций; риском суицида; гиперчувствительностью к милнаципрану.

Выборку составили пациенты, давшие добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Социодемографическая характеристика изученной выборки представлена в табл. 1.

Антипсихотики традиционные и атипичные, которые назначались пациентам, приведены в табл. 2.

Начальная доза иксела фирмы «Янссен» (Швейцария) варьировала от 50 до 100 мг/сут в зависимости от выраженности депрессивной симптоматики, опыта приема антидепрессантов в анамнезе, а также соматического состояния пациента. При вы-

Таблица 1. Социодемографическая характеристика выборки (n=30)

Таблица 2. Антипсихотики, использовавшиеся в комбинированной терапии

явлении терапевтического эффекта назначаемая доза ограничивалась 100 мг/сут, при недостаточном ответе повышалась до 150—200 мг/сут, разделенных на 2—3 приема. Для коррекции анксиозных проявлений или расстройств сна допускалось симптоматическое применение одного из анксиолитических препаратов: лоразепам (2,5 мг в сутки), феназепам (1 мг), зопиклон (7,5 мг), золпидем (10 мг).

Длительность лечения была 12 нед.

Для оценки эффективности, безопасности и переносимости терапии использовались шкала общего клинического впечатления (CGI); шкала Гамильтона для оценки депрессии (HАМ-D) из 21 пункта, шкала учета нежелательных явлений (полная версия шкалы UKU). Оценка состояния по шкалам CGI и HАМ-D проводилась до лечения (исходная оценка) и затем на 2, 4, 6, 8, 10 и 12-й неделе терапии. Для оценки общего эффекта комбинированной терапии использовалась Шкала позитивных и негативных симптомов шизофрении — РANSS до лечения, на 6-й и 12-й неделе).

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием непараметрических критериев.

Результаты лечения оценивались по стандартным критериям эффективности: по CGI «выраженное улучшение» или «улучшение»; по НАМ-D — 50% снижение баллов. При анализе результатов учитывались также выраженность общего терапевтического эффекта (доля респондеров по CGI; степень редукции симптомов депрессии по HАМ-D), время появления терапевтического эффекта, дозы препарата, на фоне которых наступило улучшение психического состояния больных, частота побочных явлений, наиболее частые из них, показатели шкалы РANSS. Оценка безопасности включала также регистрацию в индивидуальной карте пациента артериального давления, частоты сердечных сокращений, массы тела; данных электрокардиографии и лабораторных анализов.

Клиническая картина большинства изученных депрессий отличалась атипичностью в отношении незначительной выраженности ее витальных проявлений и циркадных колебаний симптоматики, а также доминирования явлений негативной аффективности — апатии (интеллектуальное торможение, обеднение содержания мышления, снижение побуждений), аутохтонной астении (анергия с несостоятельностью, падением выносливости к интеллектуальным и физическим нагрузкам, признаками

отчуждения чувств и собственной активности), ангедонии (утрата прежних чувств и привязанностей, способности испытывать радость, удовольствие, интерес к жизни) [7]. Другие проявления негативной аффективности в изученных случаях были представлены адинамией, психической анестезией, дисфорией наряду с «шизофренической натянутостью, ригидностью, поверхностностью и вычурностью гипотимических проявлений» по E. Bleuler (1922). У нескольких пациентов с диагнозом «вялотекущая шизофрения» (ипохондрический и психопатоподобный варианты) в картине депрессии на первый план выступали симптомы тревоги: выраженное беспокойство, нервозность, напряжение, тревожные опасения, экзистенциальные страхи.

Результаты

Завершили исследование 28 больных. 2 пациента были исключены из исследования на 2-й и 3-й неделе терапии в связи с побочными явлениями. В одном из этих случаев у пациента 42 лет, лечившегося икселом 100 мг/сут в сочетании с оланзапином 7,5 мг/сут, появилась тяжелая тошнота; во втором случае у пациентки 36 лет, принимавшей иксел 150 мг/сут в сочетании с галоперидолом 5 мг/ сут, имело место усиление тревоги с учащенным сердцебиением.

Выраженный терапевтический эффект зарегистрирован у 22 (73,3%) больных (респондеры). Соответственно нонреспондерами были 6 (26,7%) больных.

На момент завершения исследования по шкале CGI отмечались следующие результаты: у 12 (40,0%) пациентов — «очень выраженное улучшение», у 10 (33,3%) — «выраженное улучшение»; у 4 (13,3%) — «незначительное улучшение»; у 2 (6,6%) пациентов состояние оставалось без изменений. Таким образом, доля респондеров (73,3%)

споказателями «очень выраженное улучшение», «выраженное улучшение» значимо (р≤0,05) превышает долю нонреспондеров (26,7%), половину которых составили пациенты с «незначительным улучшением».

На фоне комбинированной терапии депрессий у больных хронической шизофренией отмечалась более медленная (по сравнению с исследованиями по монотерапии изолированного аффективного расстройства) редукция депрессивной симптоматики, выступающей в рамках сложных коморбидных психопатологических соотношений с другими нарушениями. По шкале депрессии HАМ-D (рис. 1) на 4-й неделе терапии зарегистрировано лишь 30% снижение показателей, что клинически проявлялось улучшением фона настроения, нормализацией сна, некоторой редукцией тревожного и дисфорического аффекта. Выраженный терапевтический эффект (более чем 50% снижение суммы баллов) отмечался на 6-й неделе: появлялись признаки активности, улучшения когнитивных функций, способности выполнять повседневные обязанности, стремления к социальным контактам, нивелировки тревожного самонаблюдения. К моменту завершения лечения отмечено значимое снижение (на 88% от исходного) среднего балла HАМ-D (р≤0,01), что является показателем успешной терапии.

Анализ эффективности терапии икселом в сочетании

сантипсихотиками свидетельствует о существенном воздействии данного антидепрессанта не только на атипичную депрессивную симптоматику, предпочтительную для гипотимических расстройств, ассоциированных с негативными симптомами шизофрении (явления негативной аффективности), но и на собственно негативную симптоматику. Этот вывод подтверждается положительной дина-

По оси абсцисс: 1 — общий балл, 2 — субшкала позитивных симптомов, 3 — субшкала негативных симптомов, 4 — субшкала общих психопатологических симптомов.

микой показателей по шкале PANSS: изменения на уровне статистических тенденций преимущественно за счет редукции показателей общепатологической и негативной подшкал (рис. 2).

Среди нонреспондеров отмечалась коморбидность аффективной симптоматики с патологически инертными негативными расстройствами. В картине депрессии доминировали тесно спаянные с негативными изменениями явления психической анестезии с нарушением восприятия своего психического и телесного Я, ощущением утраты функций интеллекта, энергетических возможностей, эмоциональности, персистирующие на всем протяжении исследования.

Переносимость и безопасность терапии. Наряду с выраженным сбалансированным тимоаналептическим эффектом в средних суточных дозах 100—150 мг иксел обнаруживает и способность сочетаться с традиционными и атипичными антипсихотиками.

Иксел хорошо переносился пациентами, не вызывая седации и явлений поведенческой токсичности. Клинически значимых изменений лабораторных и физикальных показателей не зарегистрировано. В ходе исследования выявлены нежелательные явления (преимущественно на

2—3-й неделе), наиболее вероятно связанные с действием иксела: тошнота (3 наблюдения), тремор (3), усиление тревоги (2), потливость (4), тахикардия (4), дизурия (1), головная боль (2), сухость во рту (2), головокружения (1). Среди лиц, закончивших полный курс терапии, в 3 случаях указанные побочные эффекты редуцировались на фоне снижения суточной дозы иксела на 50 мг, в остальных наблюдениях не требовали изменения терапии. Отмечались также нежелательные явления в виде легких экстрапирамидных нарушений (3 наблюдения) на фоне приема галоперидола 7,5 мг/сут, оланзапина 10 мг/сут, рисперидона 4 мг/сут, наиболее вероятно связанные с действием антипсихотиков (что подтверждается данными анамнеза), купировавшиеся путем назначения антипаркинсонических средств.

Проведенное лечение с учетом перечисленных свойств иксела способствовало достижению комплаенса, необходимого для длительного курса терапии.

Обсуждение

В ходе настоящего исследования получены данные, расширяющие представление о спектре терапевтической активности иксела. Наряду с результатами, подтверждающими приводимую в литературе информацию о том, что препарат является высокоэффективным и безопасным

средством лечения классических депрессий, уточнены показания к применению иксела при депрессиях, развивающихся при хронической шизофрении.

Наиболее важным представляется воздействие иксела на проявления негативной аффективности, в частности на симптомы депрессивного отчуждения психических функций. Эти проявления, коморбидные негативным расстройствам, наиболее часто встречаются у пациентов, страдающих хронической шизофренией и обнаруживающих резистентность к стандартной антидепрессивной терапии. Результаты исследования свидетельствуют о необходимости длительных курсов активной терапии изученной патологии, при которой клинический эффект реализуется медленнее, чем при «классической» депрессии. Соответственно, в этих условиях особое значение приобретает проблема комплаенса, успешно решаемая путем назначения иксела, обладающего благоприятным профилем переносимости и безопасности. Не менее актуальным аспектом терапии депрессий, коморбидных шизофрении, является взаимодействие антидепрессанта с антипсихотиками. Иксел хорошо сочетается как с традиционными, так и с современными атипичными антипсихотиками (оланзапин, кветиапин, рисперидон, палиперидон), что позволяет рекомендовать его в качестве препарата выбора при комбинированной терапии депрессий в рамках хронического течения шизофрении.

ЛИТЕРАТУРА

1.Аведисова А.С., Александровский Ю.А., Мосолов С.Н. и др. Иксел (милнаципран): обобщенные результаты клинического изучения селективного ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗН) в России. Психиат и психофармакотер 2000; 2: 4.

2.Александровский Ю.А., Аведисова А.С., Ястребов Д.В. Эффективность терапии икселом расстройств адаптации у лиц с нарушенными социальными связями. Психиат и психофармакотер 2003; 5.

3.Волель Б.А. Навязчивые сомнения по контрасту. Журн неврол и психиат 2002; 102: 9: 14—18.

4.Дубницкая Э.Б., Андрющенко А.В. Опыт применения иксела при терапии непсихотических тревожных депрессий. Психиат и психофармакотер 2006; 4.

5.Ильина Н.А., Волель Б.А. Клинические аспекты «помешательства сомнений». Журн неврол и психиат 2002; 102: 1: 30—36.

6.Козырев В.Н., Зеленина Е.В., Лебедева О.И. Эффективность и переносимость милнаципрана (иксел) при терапии депрессивных расстройств в психиатрической практике. Психиат и психофармакотер 2004; 3.

7.Смулевич А.Б., Дубницкая Э.Б., Тхостов А.Ш. и др. Психопатология депрессий (к построению типологической модели). Депрессии и коморбидные расстройства. М 1997; 28—53.

8.Смулевич А.Б. Депрессии при психических и соматических заболеваниях. М: МИА 2007; 425.

9.Хохлов П.Н., Гаврилов В.В. Депрессии в структуре различных психических заболеваний по данным эпидемиологического обследования. Всесоюзный съезд невропатологов, психиатров и наркологов, 8-й: Тезисы докладов. М 1988; 3: 554—555.

10.Шамрей В.К., Колчев А.И., Костюк Г.П., Зун С.А. Применение препарата иксел для лечения депрессивных расстройств различного генеза. Психиат и психофармакотер 2007; 9.

11.Delini-Stula A. Милнаципран — антидепрессант с двойным избирательным действием на захват норадреналина и серотонина. Психиат и психофармакотер 2002; 4: 247—250.

12.Hindmarch I., Rigney U., Stanley N., Briley M. Pharmacodynamics of milnacipran in young and elderly volunteers. Br J Clin Pharmacol 2000; 49: 118—125.

13.Kasper S. et al. Comparative studies with milnacipran and tricyclic antidepressants in the treatment of patients with major depression: a summary of clinical trial results. Int Clin Psychopharmacol 1996; 11: Suppl 4: S35—S39.

14.Koreen R.C. et al. Depression in first episode schizophrenia. Am J Psychiat 1993; 150: 1643—1648.

15.Mandel M.R. et al. Development and prediction of post psychotic depression in neuroleptic-treated schizophrenics. Arch Gen Psychiat 1982; 39: 197— 203.

16.McGlashan T., Carpenter W. Postpsychotic depression in schizophrenia. Arch Gen Psychiat 1976; 33: 231—239.

17.Montgomery S.A. The place of milnacipran in clinical practice. Int Clin Psychopharmacol 2003; 18: Suppl 1: S1—S9.

18.Morishita S., Arita S. Differential period of onset of action of fluvoxamine, paroxetine and milnacipran for depression. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2003; 18: 479—482.

19.Nakanishi S. et al. Efficacy of milnacipran for depressive symptoms in schizophrenia spectrum disorders. Psychiat Clin Neurosci 2004; 58: 2: 226—227.

20.Okumura K., Furukawa T.A. Достижение ремиссии при длительной терапии депрессии милнаципраном в дозах 100 и 150 мг/сут (расширенный реферат). Психиат и психофармакотер 2007; 3.

21.Robert Ph. Comparison of dual action antidepressants with SSRIs. In Focus 2001; 3: 1: 17—21.

22.Sands J.R., Harrow M. Depression During the Longitudinal course of Schizophrenia. Schiz Bul 1999; 25: 1: 157—171.

23.Siris S.G. Depression and schizophrenia. Cambridge 1995; 128—145.

24.Siris S.G. Depression in the Course of Schizophrenia. Schizophrenia and Comorbid Condittions. Diagnosis and Treatment. Washington—London 2001; 31—56.

25.Tapp A. et al. Depression in severe chronic schizophrenia. Biol Psychiat 1994; 35: 667.

26.Van Amerongen A.P. et al. A randomised, double-blind comparison of milnacipran and imipramine in the treatment of depression. J Affect Dis 2002; 72: 1: 21—31.