Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_02_07

Учитывая, что эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний нервной системы, а отсутствие эффекта от лечения может приводить к инвалидизации, назначение адекватной фармакотерапии является первоочередной задачей врача. При этом непрерывное в течение длительного срока лечение больных антиэпилептическими препаратами (АЭП) обусловливает предъявление высоких требований к их эффективности и переносимости, особенно при терапии впервые диагностированной эпилепсии.

В настоящее время в эпилептологии сохраняется наметившаяся еще в 80-е годы тенденция к проведению лечения в режиме монотерапии. Это позволяет снизить риск возникновения побочных эффектов и реакций идиосинкразии, а также уменьшить негативное влияние на плод при лечении беременных женщин. Кроме того, назначение АЭП в режиме монотерапии исключает его возможные взаимодействия с другими АЭП [9].

Одним из перспективных современных противоэпилептических препаратов, отвечающих основным требова-

© И.И. Бондаренко, М.Я. Киссин, 2009

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2009;109:2:35

ниям эффективности и безопасности лечения, является тореал (топирамат).

Топираматотноситсякклассусульфамат-замещенных моносахаридов, применяется в качестве монотерапии или

вкомплексном лечении наиболее распространенных видов эпилепсии у пациентов различного возраста и эффективен при парциальных и генерализованных эпилептических припадках [1].

Топирамат обладает множественными механизмами действия: блокирует потенциал-зависимые натриевые и кальциевые каналы, ингибирует глутаматные рецепторы, потенцирует ГАМК-рецепторы, а также угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. Эти механизмы обеспечивают чрезвычайно широкий спектр противосудорожной активности.

При приеме внутрь топирамат быстро всасывается. Максимальное значение его концентрации в плазме крови наблюдается уже через 1—4 ч после приема.

Фармакокинетика характеризуется линейной зависимостью концентрации от уровня суточной дозы, что освобождает от необходимости мониторинга уровня препарата

вкрови и тем самым упрощает подбор пациенту индивидуальной терапевтической дозы.

Связь с белками плазмы составляет 13—17%. Средний период полувыведения — 19—23 ч. Прием пищи не оказы-

ЛЕЧЕНИЕ НЕРВНЫХ И ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

вает клинически значимого эффекта на биодоступность препарата, которая составляет 80%. После приема внутрь метаболизируется около 20% от принятой дозы. Следует также отметить отсутствие активных метаболитов у топирамата [2, 4, 5].

Препарат показан для применения у взрослых и детей старше 2 лет при наличии начальных парциальных или генерализованных тонико-клонических припадков. Многими зарубежными исследованиями показана его высокая эффективность при рефрактерной к лечению эпилепсии. Установлено, что у 22,5% пациентов топирамат позволяет добиться полной ремиссии приступов [8, 12]. Кроме того, он препятствует генерализации припадков, а также предотвращает или существенно замедляет прогрессирование заболевания [11].

Отечественный препарат тореал является дженериком топирамата. Препарат прошел все необходимые регистрационные испытания и был разрешен к применению в 2006 г.

Целью исследования было определение эффективности и переносимости тореала (ЗАО Фармацевтическая фирма «Лекко») при монотерапии эпилепсии у взрослых.

Материал и методы

В исследование были включены 33 пациента (17 женщин и 16 мужчин) с разными формами эпилепсии. За период проведения исследования выбыли 3 пациента: 2 женщины (из-за развития выраженных побочных эффектов) и 1 мужчина (вследствие нарушения режима терапии). В итоге исследование завершили 30 человек. Средний возраст пациентов — 40,60±13,12 года (от 18 до 62 лет). Средняя продолжительность заболевания составила 11,87± 10,16 года (от 0,5 года до 33 лет).

Таблица 1. Распределение больных по этиологии заболевания

Сведения об этиологии эпилепсии в изученных случаях и преобладающих типах приступов представлены в табл. 1 и 2.

Латерализация судорог наблюдалась у 14 (46,67%) пациентов, в том числе левосторонняя — у 8 (26,67%), правосторонняя — у 6 (20%), у 16 (53,33%) четкая латерализация не выявлялась.

Данные о локализации патологического очага по данным ЭЭГ представлены в табл. 3.

Предшествующую терапию получали 25 пациентов; 5 больных лечения не принимали. Из них на монотерапии находились 16 пациентов и на политерапии — 9. Во всех случаях это лечение отменялось.

Пациентам тореал назначался в суточной дозе 200 мг в течение 12 нед. Начальная доза препарата составила 25 мг на ночь в течение 1 нед. Затем дозу постепенно повышали на 25 мг в неделю с кратностью приема 2 раза в день до 200 мг в сутки.

Оценка клинической эффективности тореала проводилась на 8 и 12-й неделях терапии по следующим показателям: «ремиссия» — отсутствие приступов (100%-эффек- тивность), «значимое клиническое улучшение» — уменьшение частоты приступов на 76—99%, «заметное клиническое улучшение» — уменьшение частоты приступов на 50—75% и «без изменений» — отсутствие эффекта.

Таблица 2. Преобладающие типы припадков в исследуемой группе

Таблица 3. Локализация патологического очага по данным ЭЭГ

Оценка безопасности проводилась на основании учета нежелательных явлений и отклонений соответствующих лабораторных показателей. При этом определение связи нежелательного явления с исследуемым препаратом формулировалась следующим образом: «есть», «возможна», «маловероятна», «нет».

Все пациенты консультировались психиатром, неврологом и терапевтом, проводилось электроэнцефалографическое обследование и магнитно-резонансная томография головного мозга.

Статистической обработке подвергались результаты, полученные при лечении 30 пациентов, завершивших исследование.

Результаты

Оценка эффективности терапии тореалом показала, что ремиссия была достигнута у 15 (50%) пациентов, значимое клиническое улучшение — у 8 (26,7%), заметное клиническое улучшение — у 7 (23,3%) больных.

У всех 3 пациентов с идиопатической эпилепсией было отмечено заметное клиническое улучшение со средней редукцией приступов на 70%. У 1 пациента до терапии тореалом наблюдались частые полиморфные приступы (абсансы, миоклонические и первично генерализованные судорожные) с частотой до 65 приступов в течение месяца. В качестве предшествующей терапии он получал суксилеп и клоназепам. На фоне терапии тореалом по 200 мг в сутки количество приступов снизилось на 80%. У другой пациентки с идиопатической формой эпилепсии с частыми (до 113 приступов в месяц) полиморфными приступами (абсансами и первично генерализованными судорожными), на фоне терапии тореалом число приступов сократилось в 2 раза. Со временем у нее исчезли ранее отмечавшиеся побочные эффекты, связанные с приемом карбамазепина и вальпроатов (кожная сыпь, прибавка в весе и нарушение менструального цикла). И наконец, у третьей пациентки с идиопатической эпилепсией с частыми (до 45 приступов в месяц) полиморфными приступами (миоклоническими и первично генерализованными) на фоне перехода с карбамазепина на тореал отмечалось уменьшение количества приступов на 80%. Эффективность топирамата при первично генерализованных типах приступов подтверждается некоторыми зарубежными исследованиями [7].

Симптоматическая затылочная эпилепсия наблюдалась у 2 пациентов. У одного из них наблюдались частые простые парциальные галлюцинаторные и вторично генерализованные судорожные приступы. На фоне назначения тореала количество приступов уменьшилось на 90%. Другой пациент с затылочной формой эпилепсии с частыми простыми парциальными сенсорными приступами в течение многих лет принимал карбамазепин без достаточного эффекта. Переход на терапию тореалом позволил добиться 100% ремиссии. Во время титрации дозы у пациента отмечались слабовыраженные нежелательные явления (утомляемость, головокружение и головная боль), которые носили транзиторный характер, не требовали коррекции дозы препарата и в дальнейшем самостоятельно редуцировали. Таким образом, при симптоматической затылочной форме эпилепсии степень редукции приступов составила 95%.

Симптоматическая лобная форма эпилепсии наблюдалась у 5 пациентов. В среднем у пациентов наблюдалось

ЛЕЧЕНИЕ ЭПИЛЕПСИИ

около 30 приступов в месяц. У одного пациента присутствовали частые простые парциальные моторные приступы, которые иногда протекали сериями. На фоне приема тореала за несколько месяцев была достигнута 100% ремиссия. В другом случае у пациента присутствовали как простые парциальные моторные приступы, так и вторично генерализованные судорожные, резистентные к терапии карбамазепином и вальпроатами. Переход на тореал позволил сократить количество приступов в 2 раза. У 2 других пациентов наблюдались частые сложные парциальные (психомоторные) приступы с автоматизмами жестов [13], иногда переходящие во вторично генерализованные судорожные приступы. Перевод пациентов на монотерапию тореалом позволил уменьшить количество наблюдаемых пароксизмов в одном случае на 80%, а в другом — на 50%. Также следует отметить улучшение соматического состояния пациентов после отмены предшествуюшей терапии (оба пациента до перехода на тореал находились на политерапии). И, наконец, у последнего пациента с лобной формой эпилепсии наблюдались частые приступы, исходящие из дополнительной моторной зоны, характеризующиеся хаотическими движениями, криком, гримасой ужаса и двигательным возбуждением, иногда до нескольких раз за ночь. Этот пациент до назначения тореала АЭП не получал. Прием тореала позволил добиться 100% контроля над пароксизмами. В среднем редукция приступов у пациентов с лобной формой эпилепсии составила 76%, что рассматривается нами как значимое клиническое улучшение.

В группе пациентов с симптоматической височной формой эпилепсии (всего 14 человек) распределение по типам наблюдающихся приступов было представлено следующим образом: простые парциальные приступы наблюдались у 2 (14,3%) пациентов, сложные парциальные

—у 1 (7,1%), вторично генерализованные судорожные — у 1 (7,1%), сочетание сложных парциальных и вторично генерализованных судорожных приступов — у 3 (21,4%), комбинация простых парциальных, сложных парциальных и вторично генерализованных судорожных приступов

—у 4 (28,7%), сочетание простых парциальных и вторичных генерализованных приступов — у 3 (21,4%) больных. Среди простых парциальных пароксизмов отмечались моторные, сенсорные, вегетативно-висцеральные, а также приступы с нарушением психических функций. Сложные парциальные пароксизмы были представлены психомоторными приступами с автоматизмами. В среднем за месяц у пациентов с височной формой эпилепсии отмечалось 38 пароксизмов. Степень редукции приступов на фоне терапии тореалом при данной форме эпилепсии составила 85%.

Симптоматическая теменная форма эпилепсии выявлена у 6 пациентов. Средняя частота приступов около 20 в месяц. У 4 пациентов отмечались простые соматосенсорные пароксизмы в виде элементарных парестезий — онемения, покалывания, «ползания мурашек» [14] и не сопровождались потерей сознания. Приступы у 2 других пациентов протекали с развитием болевых ощущений в конечности, сознание при этом не утрачивалось, длительность пароксизма не превышала 2 мин. На фоне терапии тореалом достигнута высокая степень редукции пароксизмов — 85%.

Таким образом, наиболее эффективным тореал был при симптоматических локальных формах эпилепсии

(от 76 до 95%). Наименьшая его эффективность была отмечена при идиопатических формах эпилепсии с частыми полиморфными приступами — 70%. Заметим, что последнее противоречит данным других исследователей [3].

Оценка удовлетворенности больных от лечения тореалом показала следующее: полностью удовлетворены лечением были 8 (26,67%) пациентов; достаточно удовлетворены — 16 (53,33%); затруднились ответить — 4 (13,33%); не удовлетворены терапией тореалом — 2 (6,67%).

Что касается побочных эффектов, то как уже говорилось выше по этой причине из исследования выбыли 2 пациента. У одной больной на фоне терапии тореалом отмечалось снижение частоты приступов на 50%, однако переносимость оказалась неудовлетворительной, по мере стабилизации дозы побочные эффекты не регрессировали. Наблюдались незначительной степени выраженности снижение массы тела, агрессивное поведение, атаксия, тремор, нарушение координации, а также речевые нарушения и возбуждение. Также отмечалась выраженная головная боль и нарушение умственной деятельности. Все перечисленные побочные эффекты были связаны с приемом тореала 200 мг в сутки. В связи с развившимися нежелательными явлениями пациентка была переведена на прием леветирацетама (кеппры). У другой исключенной из исследования пациентки наблюдалось полное отсутствие эффекта на фоне приема тореала 200 мг в сутки и также отмечалась плохая переносимость препарата с появлением повышенной утомляемости, сонливости, головокружения и учащенного мочеиспускания. Кроме того, имелись побочные эффекты и со стороны психической сферы — раздражительность, депрессия, а также связанные с приемом тореала судороги. Пациентка была переведена на лечение вальпроатом-хроно (депакин-хроно).

Выраженность побочных эффектов у пациентов, завершивших лечение во всех случаях была незначительной, что не потребовало изменения дозы тореала или его отмены. Переносимость тореала в целом оказалась в большинстве случаев хорошей. Тем не менее, остановимся на отдельных нежелательных явлениях более подробно.

Наиболее распространенным нежелательным явлением в периоде тестирования дозы была повышенная утомляемость, наблюдавшаяся у 21 (70%) пациента. У 16 (53,3%) больных была отмечена сонливость в течение дня. Незначительное головокружение зафиксировано у 16 (53,3%). Довольно частым нежелательным явлением оказались также парестезии у 16 (53,3%) больных, жалобы на сухость во рту и горле — у 13 (43,3%). У 13 (43,3%) больных отмечалась диплопия. Головная боль выявлялась у 11 (36,7%) человек. Раздражительность на фоне терапии тореалом развилась у 9 (30%) пациентов. Побочные эффекты в виде диспепсии наблюдались у 7 (23,33%) человек. Атаксия появилась у 6 (20%) пациентов. Жалобы на периферические отеки предъявили 5 (16,7%) человек, на боль в спине 4 (13,3%) пациента. Кашель в качестве побочного эффекта присутствовал у 3 (10%) больных. Нарушение умственной деятельности на фоне терапии тореалом отметили 2 (6,7%) больных. Такое же количество пациентов жаловалось на признаки эректильной дисфункции, возникшей на фоне приема тореала. Сердцебиение беспокоило 2 (6,7%) пациентов. У такого же количества пациентов отмечено снижение памяти. Увеличение количества лейкоцитов выявлено у 1 (3,3%) больного. Такое же количество пациентов (по 1 человеку, 3,3%) жаловались на на-

рушение координации, миалгии, тремор, зуд и дизартрию, развившиеся на фоне терапии тореалом.Выраженность нежелательных явлений во всех случаях была незначительной, что не потребовало изменения дозы тореала или его отмены.

Анализ связи нежелательных явлений с приемом тореала показал, что утомление в 3 (10%) случаях не было связано с терапией тореалом, у 8 (26,7%) пациентов связь этого побочного эффекта с приемом препарата маловероятна, и у 10 (33,33%) больных развитие утомления возможно связано с лечением тореалом. Связь между развитием тремора и приемом тореала маловероятна. Установлена связь между приемом тореала и развитием дизартрии. Развитие зуда также было связано с приемом тореала. Развившееся сердцебиение в 1 (3,3%) случае, возможно зависело от приема тореала, во втором наблюдении (3,33%) такая связь оценивалась как маловероятная. Развитие амнезии у одного пациента (3,33%) однозначно было связано с приемом тореала, у другого (3,33%) — не имело такой связи.

Нарушение умственной деятельности у одного больного было связано с приемом тореала, а у другого — нет. Миалгия, наблюдавшаяся у одного пациента, была вызвана приемом тореала. Эректильная дисфункция в 1 случае она не была связана с приемом тореала, а в другом связь с терапией тореалом была маловероятна. Нарушение координации движений было расценено как следствие терапии тореалом. В 1 (3,33%) случае мы усмотрели связь между приемом тореала и развитием кашля, во втором случае (3,33%) эта связь была маловероятна и в третьем отсутствовала (3,33%). Увеличение количества лейкоцитов было связано с приемом тореала. Головная боль у 1 (3,33%) больного была не связана с приемом тореала, у 4 (13,33%) человек такая связь оказалась маловероятной и у 6 (20%) пациентов возможно существование такой зависимости. У 1 (3,33%) больного связь между развитием нервозности и приемом тореала была маловероятна, у 2 (6,67%) пациентов возникновение нервозности было вызвано терапией тореалом, у 5 (16,67%) больных было возможно существование такой зависимости. Атаксия наблюдалась довольно часто и во всех случаях была связана с приемом тореала. Развитие боли в спине на фоне приема тореала у 1 (3,33%) пациента оценивалось как маловероятное, у 3 (10%) — как возможное следствие лечения. Периферический отек только в 1 (3,33%) случае имел четкую связь с приемом тореала, у других 4 (13,33%) пациентов такая взаимосвязь оценивалась как возможная. Возникновение диспепсии у 3 (10%) пациентов было связано с приемом тореала, у 2 (6,67%) эта связь была возможна и еще у 2 (6,67%) маловероятна. Диплопия у 9 (30%) пациентов была связана с приемом тореала, хотя в некоторых случаях ее связь с приемом препарата была расценена как «возможная» (4 пациента, 13,33%). Парестезии во всех случаях были следствием терапии тореалом. Головокружение у большинства пациентов (11 человек, 36,67%) было вызвано приемом тореала, еще у 5 (16,67%) больных такая связь оценивалась как возможная. Возникновение сухости во рту и горле у 1 (3,33%) пациента не было связано с приемом тореала, у 7 (23,33%) пациентов такая связь была однозначной, а у 5 (16,67%) — являлась возможной. Сонливость часто была прямым следствием терапии тореалом (10 пациентов, 33,33%), как маловероятное последствие лечения тореалом сонливость появилась у 2 (6,67%) паци-

ентов, у 4 (13,33%) пациентов развитие сонливости, возможно, имело связь с приемом тореала.

К концу 12-й недели лечения структура возникших на фоне приема тореала побочных явлений несколько изменилась. Утомляемость наблюдалось у 21 (70%) пациента. У 3 (10%) пациентов взаимосвязь утомления с лечением не подтверждена, у 7 (23,33%) — маловероятна, у 11 (36,67%) — возможна. Сонливость наблюдалась у 7 (23,33%) больных. Развитие сонливости в 5 (16,67%) случаях было связано с приемом тореала. У 1 (3,33%) пациента связь с приемом тореала расценивалась как возможная, у 1 (3,33%) больного — как маловероятная. Диспепсия была выявлена у 3 (10%) больных. У 1 (3,33%) пациента она была вызвана приемом тореала, еще в 1 (3,33%) — возможна, у 1 (3,33%) больного — маловероятна. Парестезии отмечались у 4 (13,33%) больных и являлись следствием приема тореала. Ощущение сухости во рту и горле было представлено у 7 (23,33%) пациентов, у 4 (13,33%) из них была выявлена взаимосвязь этого нежелательного явления с приемом тореала. Взаимосвязь была возможной у 3 (10%) пациентов. Боль в спине беспокоила 1 (3,33%) пациента и не была связана с приемом тореала. Головокружение присутствовало у 4 (13,33%) пациентов. У 3 (10%) из них причиной этому был прием тореала, у 1 (3,33%) больного такая связь рассматривалась как возможная. Периферические отеки наблюдались у 1 (3,33%) пациента и были связаны с приемом тореала. Диплопия, возникшая на фоне лечения тореалом, отмечалась у 1 (3,33%) пациента. Нервозность выявлялась у 6 (20%) больных, в том числе у 1 (3,33%) вследствие терапии тореалом, а у 5 (16,67%)

— как возможное последствие такого лечения. Жалобы на боль в горле предъявил 1 (3,33%) пациент, связь с терапией тореалом выявлена не была. У 1 (3,33%) больного обнаружено увеличение шейных лимфатических узлов возможно связанное с приемом тореала. 1 (3,33%) больного беспокоила жажда, связанная с лечением тореалом. Отек и воспаление слизистых оболочек рта в связи с приемом тореала наблюдались у 3 (10%) пациентов. Амнезия имела

место у 2 (6,67%) пациентов и не была связана с терапией тореалом. Нарушение умственной деятельности наблюдалось у 1 (3,33%) пациента и маловероятно, что это было вызвано приемом тореала. В 2 (6,67%) наблюдениях на фоне приема тореала развилась депрессия. В 1 (3,33%) случае выявлено сердцебиение, возможно связанное с приемом тореала. Плаксивость как побочный эффект, возникший в результате терапии тореалом, развилась у 1 (3,33%) пациента. У 1 (3,33%) пациента выявлено снижение зрения в связи с приемом тореала. Возможно также развитие раздражительности (1 пациент, 3,33%), колебание артериального давления (1 пациент, 3,33%). Признаки эректильной дисфункции наблюдались у 2 (6,67%) больных: в 1 (3,33%) случае она не была связана с приемом тореала, а в другом такая связь представлялась маловероятной.

Заключение

Приведенные данные показывают, что монотерапия тореалом позволяет добиться значительного снижения частоты эпилептических припадков любого типа и в некоторых случаях — полной ремиссии. При этом положительная динамика выявляется уже с 1-го месяца терапии. Следует также отметить хорошую переносимость препарата, незначительные побочные эффекты, которые при адекватно подобранной дозировке и стабильности применения постепенно исчезают.

Препарат может рассматриваться и как базовый, и как средство выбора для лечения криптогенных и симптоматических эпилепсий. Проведенное исследование подтверждает данные об эффективности топирамата при рефрактерной к лечению эпилепсии [2, 4, 5, 8, 11, 12].

Важно также подчеркнуть, что тореал эффективен и при впервые диагностированной эпилепсии, что соответствует данным литературы [6, 10].

Тореал может быть рекомендован в качестве монотерапии вышеуказанных форм эпилепсии.

ЛИТЕРАТУРА

1.Калинин В.В. Новый антиэпилептический препарат Топамакс. Рус мед журн 2002; 10: 19.

2.Калинин В.В., Железнова Е.В., Соколова Л.В. и др. Применение топамакса при лечении резистентной парциальной эпилепсии. Журн неврол и психиат 2003; 103: 9: 48—53.

3.Мухин К.Ю., Глухова Л.Ю., Петрухин А.С. и др. Топамакс при монотерапии эпилепсии. Журн неврол и психиат 2004; 104: 8: 35—40.

4.Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Миронов М.Б. Клиническая эффективность и переносимость топамакса при комбинированной терапии эпилепсии. Журн неврол и психиат 2003; 103: 3: 28—33.

5.Abou-Khalil B. and the topiramate YOL study group. Topiramat in the longterm management of refractory epilepsy. Epilepsia 2000; 41: Suppl 1: S72—S76.

6.Arroyo S. et. al. Topiramate (TPM): Effective as monotherapy in dose-re- sponse study in newly diagnosed epilepsy. Poster Presented at 5th European congress on epileptology. Madrid 2002.

7.Biton V. Preliminary open label experience with topiramate in primary generalized seizures. Epilepsia 1997; 38: 1: S42—S44.

8.Brodie M. Do we need any more antiepileptic drugs? Epilepsy Res 2001; 45: 3—6.

9.Brodie M.J. Natural history and rational treatment of epilepsy. Международная конференция: эпилепсия — медико-социальные спекты, диагностика и лечение. Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 11-й: Материалы. М 2004; 62—88.

10.Gilliam F., Reife R., Wu S.C. Topiramate monotherapy: randomized controlled trial in patients with newly diagnosed epilepsy. Epilepsia 1999; 52: 2: A248.

11.Perucca E. Pharmacologic advantages of antiepileptic drug monotherapy. Epilepsia 1997; 38: Suppl 4: 41—47.

12.Privitera M., Brodie M., Neto W. et al. Topiramate vs. investigator choice of carbamazepine or valproate as monotherapy in newly diagnosed epilepsy. Epilepsia 2000; 41: Suppl 4: 93.

13.Quesney L.F., Cendes F., Oliver A. et al. Intracranial electroencephalographic investigation in frontal lobe epilepsy. Adv Neurol 1995; 66: 243—258.

14.Williamson P.D. Seizures with origin in the occipital and parietal lobes. In: P. Wolf (ed.). Epileptic seizures and syndromes. London: John Libbey 1994; 383—390.