Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_04_10

На протяжении последних десятилетий иммунологи, занимающиеся проблемами биологической психиатрии, основное внимание уделяли аутоиммунным реакциям. На основе полученных результатов в 60-х годах прошлого столетия была сформулирована аутоиммунная теория шизофрении [1]. В дальнейшем факт повышения уровня антител к различным антигенам нервной ткани в крови больных шизофренией неоднократно подтвержден [5, 11, 16] и тем не менее их патогенетическая значимость остается не вполне ясной.

В последние годы роль иммунной системы в патогенезе шизофрении рассматривается в аспекте единства врожденного (неспецифического) и приобретенного (специфического) иммунитета [3, 4, 8, 9]. Синтез антител (в том числе и противомозговых) является функцией приобретенного иммунитета. Функция врожденного иммунитета традиционно связывалась лишь с противоинфекционной защитой: считалось, что клетки, осуществляющие функции врожденного иммунитета, распознают лишь консервативные антигены, присущие микроорганизмам.

Однако в последние годы стало очевидным, что они могут распознавать и ряд эндогенных продуктов. К эндогенным активаторам врожденного иммунитета относятся, в частности, продукты некроза и апоптоза [13, 14]. Реализация иммунного ответа происходит при кооперативном взаимодействии врожденного и приобретенного иммунитета, посредниками в котором выступают цитокины [12]. Иммунный ответ всегда начинается с неспецифических реакций врожденного иммунитета: он подготавливает антиген к развертыванию специфических иммунных реакций. Врожденный иммунитет реализует свои функции посредством воспаления и фагоцитоза.

За последние годы накопилось немало данных, свидетельствующих о повышенном, по сравнению с контролем, содержании в сыворотке крови больных шизофренией воспалительных медиаторов и факторов, увеличивающих сосудистую проницаемость (цитокины, NО, сериновые протеазы, свободные радикалы, комплемент), а также острофазных белков [8, 10, 15], свидетельствующих об активации врожденного иммунитета. В крови больных ши-

зофренией была выявлена также измененная фагоцитарная активность нейтрофилов [6].

Внаших предыдущих исследованиях [4, 8, 9] в сыворотке крови больных шизофренией на этапе экзацербации заболевания были выявлены такие маркеры воспаления, как высокая активность лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) — протеолитического фермента, выбрасываемого в кровь при дегрануляции нейтрофилов, субстратом которого являются эластиновые и коллагеновые волокна сосудистой базальной мембраны, а также увеличенная

функциональная активность α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ) и высокое содержание С-реактивного белка (СРБ). При наиболее тяжелых вариантах протекания заболевания наблюдалось также повышенное содержание в крови антител к нейроантигенам. Показано также, что активность (уровень) воспалительных факторов и антител к нейроантигенам снижались по мере улучшения психического состояния пациентов.

Таким образом, шизофрения, помимо изложенных выше иммунологических особенностей, характеризуется некоторыми чертами воспалительного процесса. Вероятно, повышенная продукция воспалительных медиаторов увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера, что способствует проникновению в мозг не только антител к нейроантигенам, но и клеток иммунной системы, что может вносить определенный вклад в развитие и поддержание тканевого повреждения в мозге при шизофрении. Другие психические заболевания в этом аспекте не изучались.

Целью данной работы было исследование специфичности выявляемых воспалительных маркеров для шизофрении.

Всоответствии с указанной целью в исследование, наряду с больными, страдающими расстройствами шизофренического спектра, были включены пациенты с другими психическими заболеваниями.

Материал и методы

Втечение 2 мес (март и апрель 2008 г.) обследовался каждый пациент, поступивший на стационарное лечение

втак называемые острые подростковые отделения Московской городской клинической психиатрической больницы №15 — одной из клинических баз Научного центра психического здоровья РАМН.

Обследовали 106 пациентов (55 мужчин и 51 женщину), средний возраст которых был 16,7±1,0 года.

Нозологический состав больных был следующим: заболевания шизофренического спектра (шизофрения и шизоаффективный психоз) — 33 (31,2%) человека; умственная отсталость с нарушениями поведения — 33 (31,2%); органические психические расстройства — 10 (9,4%); аффективные расстройства — 10 (9,4%); психогении (расстройства адаптации) — 11 (10,4%); ранний алкоголизм — 9 (8,4%).

Госпитализация обследованных больных была обусловлена выраженностью психических нарушений, которая свидетельствовала об экзацербации болезненного процесса или декомпенсации психического состояния.

Вгруппе шизофрении (F20.01; F20.02) были представлены различные формы: приступообразно-прогредиентное — 45,5% случаев, малопрогредиентная — 36,3%, ядерная — 3,1%; больные с шизоаффективным психозом в группе заболеваний шизофренического спектра составили 15,1%.

Пациенты с диагнозом «умственная отсталость с нарушениями поведения» (F70.19, F71.19) имели разную степень когнитивной недостаточности, однако среди них преобладали больные с легкой умственной отсталостью (28 из 33 больных, 84,8%). Направление в стационар было связано с выраженностью расстройств поведения и брутальной агрессивностью, которая касалась прежде всего лиц из ближайшего окружения пациента. Реже проявления гетероагрессии сочетались с аутоагрессией, которая всегда носила импульсивный характер, развиваясь по типу «короткого замыкания» — разрешения аффективного напряжения. Эта аутоагрессия всегда ограничивалась нанесением поверхностных порезов, не представлявших реальной угрозы для жизни пациента. Поведенческие расстройства развивались либо как спонтанная декомпенсация (15 больных), либо были спровоцированы внешними факторами (ссора со сверстниками, ограничительные меры со стороны взрослых) — 18 больных. Необходимо подчеркнуть, что в этой диагностической группе выявлялись условия, способствующие развитию этих психопатоподобных состояний с агрессивными формами поведения. Наиболее значимым предиспонирующим фактором являлось проживание пациентов в неблагополучных социально-психологических условиях (неполные семьи, родители с хроническим алкоголизмом (17 человек), раннее направление и проживание в государственных детских учреждениях для умственно отсталых детей (16)).

Группа пациентов с аффективными расстройствами (F32.10) отличалась синдромальной гомогенностью: у всех обследованных были выявлены депрессивные эпизоды средней тяжести.

Группа больных с органическими психическими расстройствами (F02.802-G.40) характеризовалась судорожными пароксизмами, которые развивались у них в раннем возрасте, а в подростковом периоде у них обнаруживали выраженные признаки задержки психического развития, которые позволяли определять состояние деменции. Стационирование таких больных в острые психиатрические отделения всегда было связано с учащением пароксизмов и необходимостью подбора лекарственных средств.

В группе пациентов с психогениями (расстройства адаптации (F43.20)) всегда обнаруживалась временная связь между воздействием стрессорных факторов и возникновением психических расстройств, содержание которых всегда отражало пережитое тягостное событие. Психопатологически изученные психогении соответствовали проявлениям депрессивной реакции, нередко с идеаторными формами суицидального поведения (мысли, упорные высказывания) или попытками самоповреждения. Именно суицидальное поведение служило основанием для стационарного лечения этих больных. Среди стрессоров преобладали нарушения межперсональных отношений (особенно часто — любовные неудачи).

Увсех пациентов с ранним алкоголизмом (F10.25) речь шла

оразвитии I стадии хронического алкоголизма. Среди признаков этой стадии у обследованных на первом месте стояла психическая зависимость от алкоголя. Основанием для стационарного лечения служили частое употребление алкоголя и нарушения поведения с его гетеро- и аутоагрессивными формами.

Контрольную группу составили 15 здоровых, 5 женщин и 10 мужчин, средний возраст которых был 16,4±3,1 года.

В рамки иммунологических исследований входило определение в сыворотке венозной крови активности ЛЭ энзиматическим методом в модификации В.Л. Доценко и соавт. [2], функциональной активности α1-ПИ — по степени ингибирования трипсина исследуемой сывороткой с помощью унифицированного энзиматического метода [7], содержания СРБ — с использованием иммуноферментной тест-системы (ИМТЕК, Россия), уровня аутоантител (АAT) к фактору роста нервов (ФРН) и основному белку миелина (ОБМ) иммуноферментным методом [9].

Статистическую обработку данных проводили с помощью статистической программы Statistica-6 (для Win-

dows, StatSoft., Inc., USA). Вычисляли средние значения исследуемых показателей (М) и стандартные отклонения от среднего (σ). Достоверность различий между средними величинами показателей оценивали по тесту Манна— Уитни. Возможные клинико-биологические корреляции были изучены с помощью корреляционного анализа Спирмена.

Результаты и обсуждение

Основные результаты представлены в табл. 1. Из приведенных в ней данных видно, что в крови пациентов всех обследованных групп наблюдается повышение средней активности ЛЭ, по сравнению с контролем, достигающее, однако, уровня достоверности лишь в группах с заболеваниями шизофренического спектра, аффективными расстройствами и ранним алкоголизмом (р=0,02; 0,013 и 0,017 соответственно). Для всех групп пациентов выявлено достоверное увеличение средней активности α1-ПИ (р<0,05 и р<0,001 соответственно), а также уровня СРБ по сравнению с контролем (р<0,001). Достоверное повышение среднего уровня ААТ к ОБМ по сравнению с контролем наблюдалось практически при всех рассмотренных психических заболеваниях.

Анализ средних значений исследованных иммунологических показателей, таким образом, свидетельствует, что не только при заболеваниях шизофренического спектра, но и при других психических расстройствах в крови пациентов выявляются повышенные активность и уровень факторов, ассоциированных с воспалительными и аутоиммунными реакциями.

Необходимо отметить, что наблюдается значительный разброс иммунологических показателей внутри обследованных групп больных. Несмотря на то что все они обследовались на пике психопатологических проявлений, внутри каждой нозологической формы были пациенты с различным уровнем активации иммунитета (по изученным иммунологическим показателям). Предположительно, эти различия могут определяться как клиническими особенностями психической патологии (различная тяжесть заболевания, острота болезненного процесса и т.д.), так и особенностями индивидуальной иммунологической реактивности в ответ на те или иные патологические процессы, протекающие в мозге пациентов.

Для исследования этого вопроса было проанализировано число случаев с различным уровнем активации им-

мунитета в отдельных нозологических группах. Были выделены различные состояния иммунной системы в зависимости от уровня изученных иммунологических показателей: «нормальный», «умеренная активация» и «значительная активация».

К «нормальному» состоянию иммунной системы относили показатели, полученные на основе их определения в крови контрольных пациентов (М±σ), т.е активность ЛЭ — от 125 до 215 нмоль/мин/мл; активность α1- ПИ — от 25 до 35 ИЕ, уровень антител к ФРН (ОБМ) — от 0,6 до 0,9 ед. оптич. плотн., уровень СРБ — до 2 мг/л.

«Умеренной» активации иммунитета соответствовали показатели ЛЭ и α1-ПИ, и СРБ, несколько превышающие «контрольные» значения и лежащие в диапазоне от М±σ до М±2σ контрольной группы или 216—260 мкг/мл мин, 35—45 ИЕ, и (СРБ) — от 2 до 10 мг/л соответственно. В отношении уровня AT следует отметить следующее: ранее, при клинико-иммунологическом обследовании пациентов с заболеваниями шизофренического спектра нами было показано, что присоединение аутоиммунного компонента (повышение уровня AT к нейроантигенам) имеет место преимущественно при злокачественном и приступообразно-прогредиентном течении заболевания; для более благоприятных вариантов характерно некоторое снижение уровня AT по сравнению с контролем, происходящее, предположительно, за счет связывания этих AT, поступающими из мозга нейроантигенами. Поэтому в настоящем исследовании к рангу «умеренной» активации был отнесен нормальный диапазон уровня AT к ФРН (ОБМ), а также показатели, лежащие за нижней границей нормального диапазона, т.е. значения ниже 0,9 ед. оптич. плотн.

При отнесении исследуемых сывороток к «значительной активации иммунитета» основное внимание обращалось на наличие аутоиммунного компонента к нейроантигенам, т.е. уровень AT к ФРН (ОБМ) должен был соответствовать значениям, выходящим за пределы М±σ контрольной группы, т.е. превышающим 0,9 ед. опт. плотн. Сюда были отнесены также сыворотки со значительно увеличенной активностью ЛЭ и α1-ПИ, выше значения М±2σ контрольной группы, или более 260 мкг/мл/мин — для ЛЭ и более 45 ИЕ — для α1-ПИ.

В табл. 2 приведено число сывороток, отнесенных к различным состояниям иммунитета (по уровню изученных иммунологических параметров), в группах пациентов и контрольной. Приведенные результаты свидетельству-

ют, что значительная активация иммунитета характеризует не только заболевания шизофренического спектра, но и другие диагностические группы. Так, при раннем алкоголизме, органических нарушениях нервной системы, умственной отсталости с нарушением поведения и аффективных расстройствах высок процент случаев, ассоциированных со значительной активацией иммунитета (77,8; 60,0; 48,5 и 40% соответственно). Наиболее низкий процент отмечен при психогениях (расстройствах адаптации). Это дает основание предполагать, что степень активации иммунитета в какой-то мере зависит от глубины и тяжести психической патологии. Ранее эта связь была прослежена лишь у больных шизофренией [4, 9]. По результатам же настоящего исследования, эта особенность может быть отнесена и к другим психическим заболеваниям. Незначительное число случаев с высокой степенью активации иммунитета в группе психогений (расстройства адаптации) подтверждает существующее в психиатрической науке мнение, что эта форма пограничной психической патологии обладает наименьшей патогенностью и всегда расценивается как реакция, а не текущее заболевание.

Отметим, что в рамках каждой из нозологических групп, включая заболевания шизофренического спектра, имелись отдельные пациенты, иммунологические показа-

тели сыворотки крови которых практически не выходили за пределы контрольных значений (за исключением группы с аффективными расстройствами). Наличие в каждой нозологической группе пациентов с различным уровнем воспалительных медиаторов в сыворотке крови может свидетельствовать как о нарушении регуляции иммунной системы у этих пациентов, обусловленном патологическим процессом, так и об индивидуальных (генетически обусловленных) особенностях иммунологической реактивности.

В целом полученные в работе результаты свидетельствуют о неспецифичности выявляемых иммунологических отклонений для заболеваний шизофренического спектра и невозможности их использования с целью дифференциальной диагностики. Не только заболевания шизофренического спектра, но и ряд других психических заболеваний характеризуются чертами воспалительного процесса (повышением содержания/активности маркеров воспаления в сыворотке крови), выраженность которого зависит от глубины психических расстройств и индивидуальных особенностей иммунологической реактивности в ответ на тот или иной патологический мозговой процесс.

1.Вартанян М.Е. Иммунологические компоненты патогенеза психических заболеваний. В кн.: Руководство по психиатрии. Том 1. Под ред. А.В. Снежневского. М 1983; 149—158.

2.Доценко В.Л., Нешкова Е.А., Яровая Г.А. Выявление лейкоцитарной эластазы из комплекса с плазменным ингибитором по ее энзиматической активности с синтетическим субстратом. Вопр мед хим 1994; 40: 3: 20—25.

3.Клюшник Т.П. Аутоантитела к фактору роста нервов при нервнопсихических заболеваниях и нарушениях развития нервной системы: Дис. ... д-ра мед. наук. М 1997; 186.

4.Клюшник Т.П., Сиряченко Т.М., Брусов О.С. и др. Поиск предикторов эффективности антипсихотической терапии шизофрении по иммунологическим показателям сыворотки крови. Журн невропатол и психиат 2008; 108: 1: 31—35.

5.Коляскина Г.П., Бурбаева Г.Ш. Современные подходы к изучению иммунитета при шизофрении. Вестн Академии медицинских наук

СССР 1977; 7: 76—84.

8.Щербакова И.В., Каледа В.Г., Бархатова А.Н., Клюшник Т.П. Маркеры эндотелиальной дисфункции при приступообразно-прогредиентной шизофрении. Журн невропатол и психиат 2005; 105: 3: 43—46.

9.Щербакова И.В. Особенности врожденного и приобретенного иммунитета при высоком риске возникновения шизофрении и в процессе ее развития: Дис. ... д-ра мед. наук. М 2006.

10.Hanson D.R., Gottesman I.I. Theories of schizophrenia: a genetic inflammatory vascular synthesis. 2005; 6: 7.

11.Kirch D.R. Infection and autoimmunity as etiologic factors in schizophrenia: a review and reappraisal. Schizophr Bull 1993; 19: 2: 355—370.

12.Luster A.D. The role of chemokines in linking innate and adaptive immunity. Curr Opin Immunol 2002; 14: 1: 129—135.

13.Medzhitov R., Preston-Hurburt P., Janeway C.A. A human homologue of the drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature 1997; 388: 394—397.

14.Sallfusto F., Lanzavecchia A. The instructive role of dendritic cells on T-cell responses. Arthritis Res 2002; 4: Suppl 3: 127—132.

зофренией и шизоаффективным психозом. Журн невропатол и психиат 2000; 100: 4: 64—65.

7.Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С. Унифицированный метод определения

активности α1-антитрипсина и α2-макроглобулина в сыворотке (плазме) крови человека. Вопр мед хим 1979; 25: 4: 494—499.

kallikrein-kinin system and leukocyte elastase in pathogenesis of schizophrenia. Immunopharmacology 1999; 43: 2—3: 273—279.

16.Strous R.D., Shoenfeld Y. Schizophrenia, autoimmunity and immune system dysregulation: A comprehensive model updated and revisited. J Autoimmunity 2006; 27: 2: 71—80.